本發(fā)明涉及化合物叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法，即(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。

背景技術(shù)：

化合物(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（cas:1310381-21-5）及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯合成方法鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。因此，需要開(kāi)發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。主要解決目前沒(méi)有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，本發(fā)明分三步，第一步，首先由化合物1和2,3-二氯-5,6-二氰對(duì)苯醌在溶劑二氧六環(huán)中室溫反應(yīng)得到化合物2，第二步，低溫下，n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅甲基)芐胺加入化合物2與三氟乙酸的四氫呋喃溶液中，室溫反應(yīng)過(guò)夜得到化合物3，第三步，化合物3在鹽酸中回流過(guò)夜得到最終化合物4。反應(yīng)式如下：

第一步反應(yīng)溫度為室溫；第二步所述低溫為0-10攝氏度；第三步反應(yīng)是用20%質(zhì)量百分濃度鹽酸做溶劑，化合物3在鹽酸中先20攝氏度反應(yīng)2小時(shí)，再回流過(guò)夜。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計(jì)合理，通過(guò)三步合成(4as,7as)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亞基八氫-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯，該方法路線短，收率可達(dá)12%，反應(yīng)易于放大，操作方便。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明反應(yīng)式如下：

實(shí)施例1：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在16攝氏度下將2,3-二氯-5,6-二氰對(duì)苯醌（(461g,2.03mol）的二氧六環(huán)（2.0l）溶液緩慢滴加到攪拌中的化合物1(500g,1.85mol)的二氧六環(huán)溶液中。混合物在16攝氏度攪拌過(guò)夜。tlc（dcm/meoh體積比=20/1,rf=0.5）顯示原料消耗完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用二氧六環(huán)（500mlx2）洗滌。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（600mlx3）洗滌，得到白色固體化合物2(160g,收率35%)。

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0-10攝氏度將n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅甲基)芐胺(321g,1.48mol)緩慢滴加到化合物2(200g,0.74mol)和tfa(25.0ml)的四氫呋喃溶液中。反應(yīng)液回復(fù)到17攝氏度，攪拌過(guò)夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯體積比=1/1，rf=0.6）顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液旋干，所得粗品用硅膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=100/1到60/1）得到黃色油化合物3(210g,收率70%)。

將化合物3(60g,0.15mol)與鹽酸（600ml，20%）混合并加熱回流過(guò)夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯,rf=0.4）顯示原料消耗完全。反應(yīng)液冷卻并減壓蒸餾除去鹽酸氣，并用碳酸氫鈉固體調(diào)ph=5~6。將boc酸酐(65g,0.3mol)的二氯甲烷（500ml）溶液加入該混合物，18攝氏度攪拌1.5小時(shí)。tlc（石油醚/乙酸乙酯，rf=0.6）顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液分液，水相用二氯甲烷（200ml*3）萃取。有機(jī)相合并用飽和食鹽水（150ml*2）洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并旋干。所得粗品用硅膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=20/1~5/1），得到黃色油化合物4(25g,收率50%)。

1cdcl3δ7.39-7.22(m,1h),4.97(br.s.,1h),4.24(d,j=7.1hz,1h),3.70-3.61(m,1h),3.55-3.49(m,1h),3.37(t,j=10.6hz,1h),3.09(br.s.,1h),2.93-2.78(m,2h),2.72-2.40(m,4h),1.54-1.42(m,9h)。

實(shí)施例2：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在25攝氏度度下將2,3-二氯-5,6-二氰對(duì)苯醌（(400g,1.77mol）的二氧六環(huán)（1.0l）溶液緩慢滴加到攪拌中的化合物1(430g,1.61mol)的二氧六環(huán)（3.0l）溶液中?；旌衔镌?5攝氏度攪拌過(guò)夜。tlc（dcm/meoh體積比=20/1,rf=0.5）顯示原料消耗完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用二氧六環(huán)（500mlx2）洗滌。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（500mlx3）洗滌，得到白色固體化合物2(145g,36%)。

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0-10攝氏度將n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅甲基)芐胺(232g,1.06mol)緩慢滴加到化合物2(145g,0.53mol)和tfa(18.0ml)的四氫呋喃溶液中。反應(yīng)液回復(fù)到20攝氏度，攪拌過(guò)夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯體積比=1/1，rf=0.6）顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液旋干，所得粗品用硅膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=100/1到60/1）得到黃色油化合物3(150g,67%)。

將化合物3(50g,0.13mol)與鹽酸（500ml，20%）混合，先20攝氏度反應(yīng)2小時(shí)，再加熱回流過(guò)夜。tlc（石油醚/乙酸乙酯,rf=0.4）顯示原料消耗完全。反應(yīng)液冷卻并減壓蒸餾除去鹽酸氣，并用碳酸氫鈉固體調(diào)ph=5~6。將boc酸酐(65g,0.3mol)的二氯甲烷（400ml）溶液加入該混合物，18攝氏度攪拌1.5小時(shí)。tlc（石油醚/乙酸乙酯，rf=0.6）顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)液分液，水相用二氯甲烷（200ml*3）萃取。有機(jī)相合并用飽和食鹽水（150ml*2）洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并旋干。所得粗品用硅膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯體積比=20/1~5/1），得到黃色油化合物4(23g,55%)。

1cdcl3δ7.39-7.22(m,1h),4.97(br.s.,1h),4.24(d,j=7.1hz,1h),3.70-3.61(m,1h),3.55-3.49(m,1h),3.37(t,j=10.6hz,1h),3.09(br.s.,1h),2.93-2.78(m,2h),2.72-2.40(m,4h),1.54-1.42(m,9h)。