本發(fā)明涉及一種重酒石酸間羥胺的合成方法，屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

重酒石酸間羥胺主要作用于α受體，對(duì)β1受體作用較弱；部分作用是通過促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素。適用于休克早期的治療，防治椎管內(nèi)阻滯麻醉時(shí)發(fā)生的急性低血壓。用于因出血、藥物過敏、手術(shù)并發(fā)癥及腦外傷或腦腫瘤合并休克而發(fā)生的低血壓的輔助性對(duì)癥治療，也可用于治療心原性休克或敗血癥所致的低血壓。

目前工業(yè)上生產(chǎn)重酒石酸間羥胺的方法是生物發(fā)酵法，其缺點(diǎn)是產(chǎn)量小，成本比較高。也有一些科研人員嘗試用手性催化體系還原方法，但其缺點(diǎn)是手性催化劑及配體非常昂貴，生產(chǎn)成本很高，目前僅用于實(shí)驗(yàn)室小試階段。

專利cn201310753383.5報(bào)道了一種利用手性催化的辦法合成重酒石酸間羥胺的方法。以金雞納生物堿、水合醋酸銅和少量咪唑組成的手性催化劑體系催化間羥基苯甲醛和硝基乙烷的手性加成反應(yīng)，得到占優(yōu)勢(shì)的所需立體構(gòu)型的加成產(chǎn)物后，再用氫氣在pd-c存在下，還原硝基得到間羥胺，間羥胺再與l(+)-酒石酸成鹽得到終產(chǎn)品重酒石酸間羥胺。其反應(yīng)式如下所示：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種重酒石酸間羥胺的合成方法。

本發(fā)明的目的，將通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：

重酒石酸間羥胺的合成方法，所述反應(yīng)式如下：

包括如下步驟：

s1、以芐氧羰基-l-丙氨酸為原料，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)生成(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷；

s2、將制得的(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷與格式試劑反應(yīng)，制得(4s)-n-芐氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羥基-4-甲基惡唑烷；

s3、(4s)-n-芐氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羥基-4-甲基惡唑烷進(jìn)行水解開環(huán)反應(yīng)，生成(2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-芐氧基苯基）-1-丙酮；

s4、將(2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-芐氧基苯基）-1-丙酮進(jìn)行還原反應(yīng)，高選擇性得到(1r,2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇；

s5、將(1r,2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇進(jìn)行脫保護(hù)，得到間羥胺；

s6、將間羥胺與l-酒石酸成鹽，得到重酒石酸間羥胺。

優(yōu)選地，所述s1包括如下步驟，

s11、以芐氧羰基-l-丙氨酸為原料，添加多聚甲醛，對(duì)甲苯磺酸、甲苯進(jìn)行反應(yīng)至無(wú)水分出時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)2-3小時(shí)；

s12、將反應(yīng)降至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，并進(jìn)行無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮；

s13、濃縮后的產(chǎn)品通過pe打漿過濾、干燥，得到(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷。

優(yōu)選地，所述s2包括如下步驟，

s21、在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將四氫呋喃、(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷混合溶解，在-25~-20℃下，滴加格式試劑，恒溫下反應(yīng)；

s22、反應(yīng)完后，向體系滴加飽和氯化銨溶液，調(diào)ph至3-4，靜置分出有機(jī)相，水相進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相制得(4s)-n-芐氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羥基-4-甲基惡唑烷。

優(yōu)選地，所述s3包括如下步驟，

s31、在容器中加入(4s)-n-芐氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羥基-4-甲基惡唑烷、稀鹽酸，45-50℃下攪拌過夜；

s32、反應(yīng)完后，加入乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，加入異丙醇，室溫下攪拌析晶，過濾，濾餅用pe洗滌，干燥，得(2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-芐氧基苯基）-1-丙酮。

優(yōu)選地，所述s4包括如下步驟，

s41、室溫下，三口瓶中，加入甲醇，冰水浴冷卻，分批加入硼氫化鈉，并降溫至0-5℃；

s42、再分批加入s3制得的(2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-芐氧基苯基）-1-丙酮，在0-5℃攪拌，升溫至室溫，反應(yīng)1小時(shí)制得(1r,2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇。

優(yōu)選地，所述s5包括如下步驟，

s51、在三口瓶中，加入s4制得的(1r,2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇、甲醇和dcm，溶解后再加入pd/c，常壓下加氫反應(yīng)過夜；

s52、反應(yīng)完后過濾除去pd/c，濃縮，干燥得到間羥胺。

優(yōu)選地，所述s6包括如下步驟，

s61、分別將間羥胺、l-酒石酸用甲醇溶解；

s62、在用甲醇溶解的l-酒石酸中滴加經(jīng)甲醇溶解的間羥胺溶液，有固體析出；

s63、室溫下攪拌、降溫至10℃過濾，

s64、濾餅干燥，得重酒石酸間羥胺。

優(yōu)選地，所述格氏試劑為，3-芐氧苯基溴化鎂。

優(yōu)選地，所述s11中繼續(xù)反應(yīng)時(shí)間為2.5小時(shí)。

優(yōu)選地，所述方法制備的重酒石酸間羥胺收率大于90%。

本發(fā)明突出效果為：合成原料價(jià)格低廉，合成效率高。本方法避免了使用昂貴的催化劑和手性拆分，大大的降低了成本；使利用化學(xué)合成，工業(yè)生產(chǎn)光學(xué)純重酒石酸間羥胺成為可能。

以下便結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步的詳述，以使本發(fā)明技術(shù)方案更易于理解、掌握。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了一種重酒石酸間羥胺的合成方法，以芐氧羰基-l-丙氨酸（化合物1）為起始原料，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷（化合物2）；將(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷（化合物2）與格式試劑反應(yīng)，制得(4s)-n-芐氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羥基-4-甲基惡唑烷（化合物3）；將(4s)-n-芐氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羥基-4-甲基惡唑烷（化合物3）進(jìn)行水解開環(huán)反應(yīng)，生成(2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-芐氧基苯基）-1-丙酮（化合物4）；將(2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-芐氧基苯基）-1-丙酮（化合物4）進(jìn)行還原反應(yīng)，由于位阻效應(yīng)，可以高選擇性得到(1r,2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇（化合物5）；將(1r,2s)-2-(芐氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇（化合物5）進(jìn)行脫保護(hù)，得到間羥胺（化合物6）；將間羥胺（化合物6）與l-酒石酸成鹽，得到重酒石酸間羥胺（化合物7）。

本工藝的合成反應(yīng)式如下：

實(shí)施例

步驟一、制備化合物2：

將150g化合物1，50.4g多聚甲醛，1.3g對(duì)甲苯磺酸加入到2l三口瓶中，再加入1.3l甲苯，接回流分水裝置；當(dāng)反應(yīng)至基本無(wú)水分出時(shí)，繼續(xù)反應(yīng)2.5小時(shí)。降至室溫，加入600ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液。有機(jī)相用500ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至約一半體積，加入150mlpe打漿過夜。過濾，濾餅用50mlpe淋洗，抽干，干燥，得到化合物2，即(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷（白色固體）153g，收率94%。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48–7.32(m,5h),5.49(s,1h),5.31(dd,j=4.4,0.9hz,1h),5.22(q,j=12.2hz,2h),4.32(q,j=6.8hz,1h),1.56(d,j=6.9hz,3h).

步驟二、制備化合物3

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2l三口瓶中加入160ml四氫呋喃、64.8g化合物2。

溶解后，-25~-20℃下，滴加格式試劑3-芐氧苯基溴化鎂，滴完后繼續(xù)在此溫度下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完后，向體系滴加40ml飽和氯化銨溶液，再用1m的稀鹽酸調(diào)ph至3-4，靜置分出有機(jī)相450ml，水相用350ml的四氫呋喃萃取，合并有機(jī)相，直接進(jìn)行下一步投料。

步驟三、制備化合物4

2l三口瓶中，加入上一步用四氫呋喃萃取并合并后的有機(jī)相的溶液約800ml，再加入3m的稀鹽酸450ml，45-50℃下攪拌過夜。反應(yīng)完后，加入450ml乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)相，用500ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，加入130ml異丙醇，室溫下攪拌析晶，過濾。濾餅用30mlpe洗滌，干燥，得74g化合物4的產(chǎn)品，兩步收率69%。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j=8.0hz,2h),7.51–7.30(m,11h),7.28–7.17(m,1h),5.88(d,j=7.0hz,1h),5.35(p,j=6.7hz,1h),5.17(s,2h),5.15(s,2h),1.45(d,j=7.1hz,3h).

步驟四、制備化合物5

室溫下，1l三口瓶中，加入甲醇350ml，冰水浴冷卻，分批加入5.25g硼氫化鈉；加完后，降溫至0-5℃，再分批加入32g化合物4，加完后0-5℃攪拌20min，升溫至室溫，反應(yīng)1小時(shí)，有固體析出。過濾，①濾餅用30ml甲醇重結(jié)晶，干燥得9.5g的化合物5，收率29%；②母液加入到500ml冰水中，調(diào)ph至7，有固體析出，過濾，濾餅用dcm溶解，干燥濃縮，加入50ml甲醇結(jié)晶，過濾得到8g的化合物5，回收收率24%。③合計(jì)得到17.5g的化合物5，總收率53%。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53–7.19(m,11h),7.02(s,1h),6.98–6.86(m,2h),5.16(s,2h),5.08(s,2h),4.97(s,1h),4.90(s,1h),4.08(s,1h),2.69(s,1h),1.02(d,j=6.9hz,3h).

步驟五、制備化合物6

250ml三口瓶中，加入9.5g的化合物5、75ml甲醇和15mldcm，溶解后再加入0.48gpd/c，常壓下加氫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完后過濾除去pd/c，濃縮，干燥得到4g類白色化合物6，收率98%。¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.09(t,j=7.8hz,1h),6.73(dd,j=14.0,4.7hz,2h),6.62(dd,j=8.0,1.7hz,1h),4.79(s,2h),4.22(d,j=5.1hz,1h),3.26(d,j=59.3hz,1h),2.93–2.76(m,1h),0.86(d,j=6.5hz,3h).

步驟六、化合物7的制備

室溫下，250ml三口瓶中，加入4g化合物6，用30ml甲醇溶解。將3.6gl-酒石酸溶于30ml甲醇中，室溫下滴入上述化合物6的甲醇溶液，有固體析出，室溫下攪拌1小時(shí)，降溫至10℃過濾。濾餅干燥，得6.9g化合物7，收率91%。¹hnmr(400mhz,d2o)δ7.31(t,j=8.2hz,1h),6.92(d,j=7.6hz,1h),6.86(d,j=6.6hz,2h),4.86(d,j=4.4hz,1h),4.47(s,2h),3.61(dd,j=12.2,5.7hz,1h),1.14(d,j=6.8hz,3h).

本發(fā)明的合成工藝?yán)枚嗑奂兹┖推S氧羰基-l-丙氨酸進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，保護(hù)羧基，使其只與一分子格式試劑發(fā)生反應(yīng)。同時(shí)，利用了格式反應(yīng)生成碳碳鍵，形成間羥胺的母核結(jié)構(gòu)。利用位阻效應(yīng)獲得高立體選擇性，還原羰基時(shí)，生成高光學(xué)純度的中間體化合物5，避免使用昂貴的手性催化劑，避免手性拆分，提高了原子經(jīng)濟(jì)性，減少了反應(yīng)廢棄物的產(chǎn)生。

本發(fā)明尚有多種實(shí)施方式，凡采用等同變換或者等效變換而形成的所有技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。