本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

2,2’-聯(lián)吡啶和3,3’-聯(lián)吡啶是有機合成的重要中間體，廣泛應(yīng)用于合成染料，農(nóng)藥以及香料等方面。聯(lián)吡啶的合成反應(yīng)與形成c-c鍵的偶聯(lián)反應(yīng)相同，這些偶聯(lián)反應(yīng)主要包括：suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、stille偶聯(lián)反應(yīng)、nigishi偶聯(lián)反應(yīng)等。

（1）suzuki偶聯(lián)反應(yīng)

suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是指在零價鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與芳基或烯基鹵代物反應(yīng)生成聯(lián)芳[miyaura,n.;suzuki,a.palladium-catalyzedcross-couplingreactionsoforganoboroncompounds.chem.rev.1995,95,2457-2483.]。2,2’-聯(lián)吡啶[yamamoto,y.;takizawa,m.;miyauran.palladium-catalyzedcross-couplingreactionofheteroaryltriolborateswitharylhalidesforsynthesisofbiaryls.heterocycles,2010,80,359-368;ma,n.;zhu,z.w.;wu,y.j.cyclopalladatedferrocenylimine:ahighlyeffectivecatalystfortheborylation/suzukicouplingreaction.tetrahedron2007,63,4625-4629.]和3,3’-聯(lián)吡啶[gamsey,s.;miller,a.;olmstead,m.m.;beavers,c.m.;hirayama,l.c.;pradhan,s.;wessling,r.a.;singaram,b.boronicacid-basedbipyridiniumsaltsastunablereceptorsformonosaccharidesandα-hydroxycarboxylates.j.am.chem.soc.2007,129,1278-1286;ma,n.;duan,z.;wu,y.j.dab-cyasaninexpensiveandeffectiveligandforpalladium-catalyzedhomocouplingreactionofarylhalides.j.organomet.chem.2006,691,1301-1306.]都可以用這種方法合成，即吡啶基硼酸或硼酸酯與鹵代吡啶在配合物催化偶聯(lián)，鹵代吡啶一般是用溴代吡啶或氯代吡啶，其中3,3’-聯(lián)吡啶的合成多數(shù)都是用溴代吡啶。

（2）stille偶聯(lián)反應(yīng)

該反應(yīng)是由johnkennethstille和davidmilstein于20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的，指有機錫化合物與不含β氫的鹵代烴在鈀配合物催化下偶聯(lián)[milstein,d.;stille,j.k.ageneral,selective,andfacilemethodforketonesynthesisfromacidchloridesandorganotincompoundscatalyzedbypalladium.j.am.chem.soc.1978,100,3636-3638.]。用該類方法合成2,2’-聯(lián)吡啶[verniest,g.;wang,xp.;dekimpe,n.;padwa,a.heteroarylcross-couplingasanentrytowardthesynthesisoflavendamycinanalogues:amodelstudy.j.org.chem.2010,75,424-433.]和3,3’-聯(lián)吡啶[bernechea,m.;dejesús,e.;lópez-mardomingo,c.;terreros,p.dendrimer-encapsulatedpdnanoparticlesversuspalladiumacetateascatalyticprecursorsinthestillereactioninwater.inorg.chem.2009,48,4491-4496.]，可通過在鈀催化下鹵代吡啶和有機錫化合物反應(yīng)。如：在乙醇和水中，2-溴吡啶和三丁基苯基錫經(jīng)鈀催化偶聯(lián)得2,2’-聯(lián)吡啶[coelho,a.v.;desouza,a.l.f.;delima,p.g.;wardell,j.l.;antunes,o.a.c.ligand-freestillecross-couplingreactionusingpd/caco3ascatalystreservoir.tetrahedronlett.2007,48,7671-7674.]。

（3）nigishi偶聯(lián)反應(yīng)

在鎳或鈀催化下，有機鋅化合物與有機鹵代烴的偶聯(lián)反應(yīng)稱之為nigishi偶聯(lián)反應(yīng)[king,a.o.;okukado,n.;negishi,e.highlygeneralstereo-,regio-,andchemo-selectivesynthesisofterminalandinternalconjugatedenynesbythepd-catalysedreactionofalkynylzincreagentswithalkenylhalides.j.chem.soc.chem.commun.1977,683-684.]。用這種方法合成聯(lián)吡啶，具有反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高等優(yōu)點。如：在四氫呋喃中，有機鋅化合物與溴代或氯代吡啶在四三苯基膦鈀催化下，偶聯(lián)得2,2’-聯(lián)吡啶[fang,y.q.;hanan,g.s.rapidandefficientsynthesisoffunctionalizedbipyridines.syn.lett.2003,6,852-854.]。

上述三種偶聯(lián)反應(yīng)均需用到貴金屬催化劑pd，需要嚴(yán)格的無水無氧操作，合成成本高，當(dāng)芳環(huán)上連有吸電子基團時，偶聯(lián)產(chǎn)率會有明顯降低。

而ullmann偶聯(lián)反應(yīng)是指鹵代芳烴在cu催化下發(fā)生自身偶聯(lián)。該偶聯(lián)反應(yīng)和以上所提到的幾種偶聯(lián)反應(yīng)所不同的是以銅為催化劑。但該反應(yīng)對反應(yīng)底物有一定的要求，芳環(huán)上有吸電子基時促進反應(yīng)發(fā)生，一般反應(yīng)活性i﹥br﹥cl。用該方法合成3,3’-聯(lián)吡啶的產(chǎn)率較低，合成2,2’-聯(lián)吡啶的產(chǎn)率相對較高，尤其當(dāng)吡啶3-位被硝基取代，即使是氯代吡啶，產(chǎn)率也有很大提高[goshaev,m.;otroshchenko,o.s.;sadykov,a.s.theullmannreaction.russianchem.rev.1972.41,1046-1059;flatt,a.l.;dirk,s.m.;henderson,j.c.;shen,d.e.;su,j.;reed,m.a.;tour,j.m.synthesisandtestingofnewend-functionalizedoligomersformolecularelectronics.tetrahedron2003,59,8555-8570.]。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物的制備方法，該方法利用銅催化的缺電芳香化合物的偶聯(lián)反應(yīng)（ullmann偶聯(lián)反應(yīng)），可以高效合成多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物，合成方法簡單，合成步驟簡便易行，是現(xiàn)有吡啶偶聯(lián)反應(yīng)的重要補充。由此得到的具有吸電子基團硝基取代的聯(lián)吡啶衍生物，可以方便地通過還原反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榻o電子基團氨基取代的聯(lián)吡啶衍生物，以便進行后續(xù)的修飾工作。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物，它具有式i或式ii的分子結(jié)構(gòu)：

式i式ii

其中，r¹為ch3或（n=4,5）；r²為ch3或（n=4,5）。

制備如上所述的多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物（式i）的方法包括以下步驟：

（1）將鹵代吡啶衍生物和活化的銅粉混合，溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，氮氣保護下回流數(shù)小時；

（2）將步驟（1）所得的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入氨水，產(chǎn)生大量沉淀，過濾，沉淀轉(zhuǎn)入索氏提取器，用適當(dāng)溶劑提取12-24小時，得到黃色提取液，濾液用適當(dāng)溶劑多次萃取，合并有機相，干燥，減壓除去溶劑，得粗產(chǎn)品；

（3）粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，得多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物（式i）。

步驟（1）中鹵代吡啶衍生物和活化銅粉的投料質(zhì)量比為1:10，溶劑為n,n-二甲基甲酰胺，氮氣氣氛保護，回流時間為3-5小時。

步驟（2）中索氏提取和萃取所用的溶劑均為二氯甲烷。

步驟（3）中硅膠層析分離所用的洗脫劑成分為乙酸乙酯和石油醚混合溶劑，體積比為1:4到2:1，梯度洗脫。

所述的氯代吡啶衍生物的合成方法包括如下步驟：

（1）將硝基吡啶衍生物和三氯氧磷混合（料液比0.08-0.10g/ml），在氮氣的保護下攪拌加熱至110℃，反應(yīng)5小時，反應(yīng)完畢冷卻至室溫；

（2）將反應(yīng)液緩慢倒入碎冰中，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph至3~4，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，旋蒸除去溶劑得粗產(chǎn)物；

（3）將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，得氯代吡啶衍生物。

所述的溴代吡啶衍生物的合成方法包括如下步驟：

（1）將3-硝基-2,4-二溴吡啶溶于二氯甲烷（料液比0.025-0.11g/ml），依次加入2.0當(dāng)量三乙胺和1.05當(dāng)量相應(yīng)的仲胺，室溫下攪拌0.5小時；

（2）待反應(yīng)完全后，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，得溴代吡啶衍生物。

所述的多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物（式ii）的方法包括以下步驟：

（1）將多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物（式i）溶于甲醇，依次加入0.5當(dāng)量的三氯化鐵和活性炭（活性炭與三氯化鐵的質(zhì)量比為2:1），加熱回流10分鐘；

（2）慢慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%水合肼，回流反應(yīng)3小時，停止反應(yīng)，趁熱過濾，用二氯甲烷洗滌三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得粗產(chǎn)品；

（3）粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，得多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物（式ii）。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比優(yōu)勢在于：

2,2’-聯(lián)吡啶和3,3’-聯(lián)吡啶是有機合成的重要中間體，廣泛應(yīng)用于合成染料，農(nóng)藥以及香料等方面。目前用于聯(lián)吡啶合成的主要反應(yīng)包括：suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、stille偶聯(lián)反應(yīng)、nigishi偶聯(lián)反應(yīng)等。這些偶聯(lián)反應(yīng)均需用到貴金屬催化劑pd，需要嚴(yán)格的無水無氧操作，合成成本高，當(dāng)芳環(huán)上連有吸電子基團時，偶聯(lián)產(chǎn)率會有明顯降低。本發(fā)明利用銅催化的缺電芳香化合物的偶聯(lián)反應(yīng)（ullmann偶聯(lián)反應(yīng)），可以高效合成多官能團取代的聯(lián)吡啶衍生物，合成方法簡單，合成步驟簡便易行，是現(xiàn)有吡啶偶聯(lián)反應(yīng)的重要補充。由此得到的具有吸電子基團硝基取代的聯(lián)吡啶衍生物，可以方便地通過還原反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榻o電子基團氨基取代的聯(lián)吡啶衍生物，以便進行后續(xù)的修飾工作。

附圖說明

圖1是4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶的紅外光譜圖；

圖2是4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶的核磁共振氫譜圖（400mhz，cdcl3）；

圖3是4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶的核磁共振碳譜圖（100mhz，cdcl3）；

圖4是4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶的質(zhì)譜圖（esi-ms）；

圖5是3,3’-二氨基-4,4’-二哌啶基-2,2’-聯(lián)吡啶的紅外光譜圖；

圖6是3,3’-二氨基-4,4’-二哌啶基-2,2’-聯(lián)吡啶的核磁共振氫譜圖（500mhz，cdcl3）；

圖7是3,3’-二氨基-4,4’-二哌啶基-2,2’-聯(lián)吡啶的核磁共振碳譜圖（125mhz，cdcl3）；

圖8是3,3’-二氨基-4,4’-二哌啶基-2,2’-聯(lián)吡啶的質(zhì)譜圖（esi-ms）。

具體實施方式

實施例1

4-氨基-3-硝基-2-氯吡啶的合成

（1）4-哌啶基-3-硝基-2-氯吡啶

在50ml三口瓶中，加入4-哌啶基-3-硝基-2-羥基吡啶（1.30g,5.8mmol），三氯氧磷（15ml），氮氣保護下，加熱至110℃，保持5小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，緩慢倒入碎冰（50ml）中，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph至3~4，用二氯甲烷（50ml×3）萃取，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕4）分離得到黃色固體（0.98g,70%）。熔點：78-80℃。

ir(kbr):νmax2944,2926,2885(s,c-h),1523,1352(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.67(m,6h),3.21(m,4h),6.80(d,j=6.0hz,1h),8.07(d,j=6.0hz,1h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ23.66,25.47,50.37,112.82,136.68,144.13,149.26,150.75;esi-ms:m/z242.1([m+h]⁺);hrms(esi):calcdforc10h13n3o2cl([m+h]⁺):242.0696,found:242.0688.

（2）4-二甲氨基-3-硝基-2-氯吡啶

在50ml三口瓶中，加入4-二甲氨基-3-硝基-2-羥基吡啶（1.00g,5.5mmol），三氯氧磷（10ml），氮氣保護下，加熱至110℃，保持5小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，緩慢倒入碎冰（50ml）中，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph至3~4，二氯甲烷（50ml×3）萃取，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕3）分離得到黃色固體（0.66g,60%）。熔點：128-129℃。

ir(kbr):νmax2885(s,c-h),1523,1356(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.03(m,6h),6.66(d,j=6.0hz,1h),8.01(d,j=6.4hz,1h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ40.76,110.21,142.40,144.32,148.40,148.96;esi-ms:m/z202.0([m+h]⁺);hrms(esi):calcdforc7h9n3o2cl([m+h]⁺):202.0383,found:202.0371.

（3）4-吡咯基-3-硝基-2-氯吡啶

在50ml三口瓶中，加入4-吡咯基-3-硝基-2-羥基吡啶（1.60g,7.6mmol），三氯氧磷（20ml），氮氣保護下，加熱至110℃，保持5小時，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，緩慢倒入碎冰（50ml）中，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph至3~4，二氯甲烷（50ml×4）萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕3）分離得到黃色固體（1.10g,64%）。熔點：130-131℃。

ir(kbr):νmax2982,2879(s,c-h),1522,1344(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.99-2.02(m,4h),3.34-3.38(m,4h),6.65(d,j=6.0hz,1h),7.96(d,j=6.4hz,1h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ25.32,48.47,109.81,132.77,143.87,145.44,148.14;esi-ms:m/z228.1([m+h]⁺);hrms(esi):calcdforc9h11n3o2cl([m+h]⁺):228.0540,found:228.0532.

實施例2

4-氨基-3-硝基-2-溴吡啶的合成

（1）4-哌啶基-3-硝基-2-溴吡啶

在100ml三口瓶中，加入3-硝基-2,4-二溴吡啶（2.20g,7.8mmol），二氯甲烷（20ml），再依次加入三乙胺（1.58g,15.6mmol），哌啶（0.70g,8.2mmol），常溫攪拌0.5小時。待反應(yīng)完全后，濃縮，柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕3）分離得到黃色固體（1.80g,81%）。熔點：95-96℃。

ir(kbr):νmax2945,2856(s,c-h),1529,1349(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.66(m,6h),3.21-3.22(m,4h),6.82(d,j=6.0hz,1h),8.06(d,j=6.0hz,1h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ23.65,25.48,50.46,113.24,135.20,139.19149.67,150.58;esi-ms:m/z286.1([m+h]⁺).

（2）4-二甲氨基-3-硝基-2-溴吡啶

在100ml三口瓶中，加入3-硝基-2,4-二溴吡啶（1.60g,5.7mmol），二氯甲烷（20ml)，再依次加入三乙胺（1.15g,11.4mmol），質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33%二甲胺水溶液（0.82g,6.0mmol），常溫攪拌0.5小時。待反應(yīng)完全后，濃縮，柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕3）分離得到黃色固體（1.20g,86%）。熔點：152℃。

ir(kbr):νmax2888(s,c-h),1520,1349(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ3.03(m,6h),6.67(d,j=6.0hz,1h),7.99(d,j=6.0hz,1h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ40.81,110.57,135.58,135.96,148.75,148.82;esi-ms:m/z246.0([m+h]⁺);

（3）4-吡咯基-3-硝基-2-溴吡啶

在100ml三口瓶中，加入3-硝基-2,4-二溴吡啶（500mg,1.77mmol），二氯甲烷（20ml），再依次加入三乙胺（358mg,3.54mmol），吡咯烷（133mg,1.87mmol），常溫攪拌0.5小時。待反應(yīng)完全后，濃縮，柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕3）分離得到黃色固體（350mg,73%）。熔點：103-104℃。

ir(kbr):νmax2974,2878(s,c-h),1526,1346(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.00-2.02(m,4h),3.35-3.37(m,4h),6.56(d,j=6.0hz,1h),7.93(d,j=6.0hz,1h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ25.34,48.50,110.15,113.99,135.07,145.19,148.46.

實施例3

4,4’-二氨基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶的合成

（1）4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶

方法a：在50ml三口瓶中，加入4-哌啶基-3-硝基-2-氯吡啶（0.50g,2.1mmol），活化銅粉（1.34g,21mmol）和n,n-二甲基甲酰胺（5ml），加熱至160℃，氮氣保護，回流約5小時，tlc顯示原料已全部反應(yīng)。冷卻至室溫，加入2mmol/l氨水（10ml），產(chǎn)生大量沉淀。過濾，沉淀轉(zhuǎn)入索氏提取器，用二氯甲烷提取24h，得到黃色提取液。濾液用二氯甲烷（15ml×3）萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕4-1﹕1）分離得到兩個化合物。

先淋洗出來的是黃色固體為4-哌啶基-3-硝基吡啶（0.19g,44%）。熔點：42-44℃。

ir(kbr):νmax2940,2856(s,c-h),1515,1345(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.70-1.75(m,6h),3.20-3.21(m,4h),6.86(d,j=6.0hz,1h),8.31(d,j=5.6hz,1h),8.80(s,1h).

后淋洗出來的是黃色晶體為目標(biāo)物4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（0.11g,26%）。熔點：241-243℃。

ir(kbr):νmax2933,2853(s,c-h),1531,1354(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.67(m,12h),3.21(m,8h),6.91(d,j=6.0hz,2h),8.24(d,j=6.0hz,2h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ23.70,25.43,50.56,113.49,136.64,149.86,150.30,151.05;esi-ms:m/z413.2([m+h]⁺);hrms(esi):calcdforc20h25n6o4([m+h]⁺):413.1937,found:413.1938.

方法b：在25ml兩口瓶中，加入4-哌啶基-3-硝基-2-溴吡啶（0.60g,2.1mmol），活化cu（1.34g,21mmol），n,n-二甲基甲酰胺（6ml），氮氣保護下，150℃回流反應(yīng)3小時。待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入2mol/l的氨水（10ml）中，過濾，固體殘渣，用二氯甲烷進行索氏提取12小時，濾液用二氯甲烷（15ml×2）萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕4-1﹕1）分離得到兩個化合物。

先淋洗出來的是黃色固體為4-哌啶基-3-硝基吡啶（0.050g,11%）。熔點：42-44℃。

后淋洗出來的是黃色晶體目標(biāo)物4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（0.30g,69%）。熔點：241-243℃。

（2）4,4’-二(二甲氨基)-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶

方法a：在50ml三口瓶中，加入化合物4-二甲氨基-3-硝基-2-氯吡啶（0.15g,0.74mmol），活化銅粉（0.48g,7.5mmol）和n,n-二甲基甲酰胺（3ml），加熱至160℃，氮氣保護下，回流約5小時，tlc顯示原料已全部反應(yīng)。冷卻至室溫，加入2mmol/l氨水（10ml），產(chǎn)生大量沉淀。過濾，沉淀轉(zhuǎn)入索氏提取器，用二氯甲烷提取24小時，得到黃色提取液。濾液用二氯甲烷（15ml×3）萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕4-2﹕1）分離得到兩個化合物。

先淋洗出來的是黃色固體為4-二甲氨基-3-硝基吡啶（0.050g,40%）。熔點：103-104℃。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.95(s,6h),6.76(d,j=6.0hz,1h),8.22(d,j=6.0hz,1h),8.72(s,1h).

后淋洗出來的是黃色晶體為目標(biāo)物4,4’-二(二甲氨基)-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（0.010g,8%）。熔點：275-276℃。

ir(kbr):νmax2940(s,c-h),1514,1352(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.02(s,12h),6.78(d,j=6.4hz,2h),8.21(d,j=6.4hz,2h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ41.13,110.84,139.17,149.26,150.23,151.69;esi-ms:m/z333.1([m+h]⁺);hrms(esi):calcdforc14h17n6o4([m+h]⁺):333.1311,found:333.1322.

方法b：在25ml兩口瓶中，加入4-二甲氨基-3-硝基-2-溴吡啶（0.60g,2.4mmol），活化銅粉（1.53g,24mmol），n,n-二甲基甲酰胺（6ml），氮氣保護，150℃回流反應(yīng)3小時。待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入2mol/l的氨水（10ml）中，過濾，固體殘渣，用二氯甲烷進行索氏提取12小時，濾液用二氯甲烷（15ml×2）萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕4-2﹕1）分離得到兩個化合物。

先淋洗出來的是黃色固體為4-二甲氨基-3-硝基吡啶（0.050g,12%）。熔點：103-104℃。

后淋洗出來的是黃色晶體為目標(biāo)物4,4’-二(二甲氨基)-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（0.295g,74%）。熔點：275-276℃。

（3）4,4’-二吡咯基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶

方法a：在50ml三口瓶中，加入化合物4-吡咯基-3-硝基-2-氯吡啶（0.18g,0.79mmol），活化銅粉（0.51g,8.0mmol）和n,n-二甲基甲酰胺（5ml），加熱至160℃，氮氣保護，回流約5小時，tlc顯示原料已全部反應(yīng)。冷卻至室溫，加入2mmol/l氨水（10ml），產(chǎn)生大量沉淀。過濾，沉淀轉(zhuǎn)入索氏提取器，用二氯甲烷提取24小時，得到黃色提取液。濾液用二氯甲烷（15ml×3）萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕4-2﹕1）得到兩個化合物。

先淋洗出來的是黃色固體為4-吡咯基-3-硝基吡啶（0.067g,44%）。熔點：103-104℃。

ir(kbr):νmax2925,2873(s,c-h),1535,1362(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.02-2.04(m,4h),3.29(m,4h),6.70(d,j=6.0hz,1h),8.24(d,j=5.5hz,1h),8.74(s,1h).

后淋洗出來的是黃色晶體為目標(biāo)物4,4’-二吡咯基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（0.011g,7%）。熔點：266℃。

ir(kbr):νmax2963,2879(s,c-h),1522,1363(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.99-2.02(m,8h),3.31-3.35(m,8h),6.67(d,j=7.5hz,2h),8.15(d,j=7.5hz,2h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ25.46,49.31,110.20,133.65,145.54,148.86,150.84.

方法b：在25ml兩口瓶中，加入4-吡咯基-3-硝基-2-溴吡啶（0.42g,1.5mmol），活化銅粉（1.0g,15mmol），n,n-二甲基甲酰胺（5ml），氮氣保護，150℃回流反應(yīng)3小時。待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入2mol/l的氨水（10ml）中，過濾，固體殘渣，用二氯甲烷進行索氏提取12小時，濾液用二氯甲烷（15ml×2）萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕4-2﹕1）得到兩個化合物。

先淋洗出來的是黃色固體為4-吡咯基-3-硝基吡啶（0.101g,35%）。熔點：103-104℃。

后淋洗出來的是黃色晶體為目標(biāo)物4,4’-二吡咯基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（0.098g,34%）。熔點：266℃。

實施例4

氨基取代的2,2’-聯(lián)吡啶衍生物的合成

（1）3,3’-二氨基-4,4’-二哌啶基-2,2’-聯(lián)吡啶

方法a：在50ml的三口瓶中，依次加入甲醇（10ml），4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（250mg,0.61mmol）,三氯化鐵（50mg,0.31mmol），活性碳（100mg），加熱回流10分鐘。然后慢慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%水合肼（5ml），有大量氣泡冒出。反應(yīng)3小時，tlc顯示原料消失。停止反應(yīng)，趁熱過濾，用二氯甲烷洗滌三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕6）分離得到三個化合物。

先淋洗下來的為黃色固體3-氨基-4,4’-二哌啶基-3’-硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（80mg,34%），熔點：231-232℃。

ir(kbr):νmax3418,3185(s,n-h),2933,2849(s,c-h),1520,1331(s,n-o)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.63-1.64(m,4h),1.75-1.80(m,8h),2.95(m,4h),3.21-3.23(m,4h),6.76(d,j=5.0hz,1h),6.86(d,j=5.5hz,1h),7.78(d,j=5.0hz,1h),7.98(d,j=5.0hz,1h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ24.35,24.56,26.06,26.47,50.68,51.31,111.86,113.29,132.49,137.29,138.83,139.51,148.26,150.24.

后淋洗下來的為黃色固體3,3’-二氨基-4,4’-二哌啶基-2,2’-聯(lián)吡啶（70mg,33%），熔點：242-244℃。

ir(kbr):νmax3413,3203(s,n-h),2932,2852(s,c-h)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.61(m,4h),1.71-1.75(m,8h),2.92(m,8h),6.22(s,br,4h),6.82(d,j=5.0hz,2h),7.95(d,j=5.5hz,2h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ24.39,26.55,51.55,113.21,136.52,138.40,140.81,148.10.esi-ms:m/z353.2([m+h]⁺);hrms(esi):calcdforc20h29n6([m+h]⁺):353.2454,found:353.2457.

最后淋洗下來的為黃色固體3-氨基-4,4’-二哌啶基-2,2’-聯(lián)吡啶（40mg,19%），熔點：157-158℃。

ir(kbr):νmax3416,3212(s,n-h),2935,2848(s,c-h)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.62-1.66(m,8h),1.72-1.76(m,4h),2.93(m,4h),3.42-3.43(m,4h),6.56(s,br,2h),6.62(t,j=3.0hz,1h),6.83(d,j=5.0hz,1h),7.87(d,j=2.5hz,1h),8.00(s,1h),8.25(d,j=6.0hz,1h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ24.40,24.46,25.33,26.52,47.43,51.52,103.54,107.17,113.89,137.69,137.95,138.80,147.67,148.24,155.73,160.18.

方法b：在50ml的三口瓶中，依次加入4,4’-二哌啶基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（250mg,0.61mmol），乙醇（5ml），6mmol/l的hcl（1滴），加熱至50℃，然后往這種溶液中加入sncl2?2h2o（960mg,4.25mmol），6mmol/l的hcl（1ml）所配溶液。加熱至85℃，保持2小時。tlc顯示原料消失，停止反應(yīng)，加入水（5ml），氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph至3~4，用二氯甲烷（15ml×3）提取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕6）分離得到化合物3,3’-二氨基-4,4’-二哌啶基-2,2’-聯(lián)吡啶（135mg,63%）。熔點：242-244℃。

（2）3,3’-二氨基-4,4’-二(二甲氨基)-2,2’-聯(lián)吡啶

在50ml的三口瓶中，依次加入甲醇（10ml），4,4’-二(二甲氨基)-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（160mg,0.48mmol）,三氯化鐵（26mg,0.16mmol），活性碳（58mg），加熱回流10分鐘。然后慢慢滴加85%質(zhì)量分?jǐn)?shù)水合肼（5ml），有大量氣泡冒出。反應(yīng)3小時，tlc顯示原料消失。停止反應(yīng)，趁熱過濾，用二氯甲烷洗滌三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕6）分離得到二個化合物。

先淋洗出來的為黃色固體3,3’-二氨基-4,4’-二(二甲氨基)-2,2’-聯(lián)吡啶（40mg,31%）。熔點：146-147℃。

ir(kbr):νmax3404,3197(s,n-h),2937,2867(s,c-h)cm^-1;¹hnmr(500mhz,dccl3):δ2.74(s,12h),6.18(s,br,4h),6.84(d,j=6.0hz,2h),7.96(d,j=6.5hz,2h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ42.43,112.79,136.56,138.17,140.83,148.38.

后淋洗出來的為黃色固體3-氨基-4,4’-二(二甲氨基)-2,2’-聯(lián)吡啶（30mg,24%），熔點：96-97℃。

ir(kbr):νmax3357,3219(s,n-h),2948,2867(s,c-h)cm^-1;¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ2.76(m,6h),3.09(m,6h),6.48(dd,j1=2.5hz,j2=6.0hz1h),6.57(s,br,2h),6.85(d,j=5.0hz,1h),7.71(d,j=3.0hz,1h),8.02(d,j=5.0hz,1h),8.26(d,j=6.0hz,1h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ39.33,42.38,104.93,105.52,113.37,137.90,137.92,138.56,147.30,148.41,155.03,159.72.

（3）3,3’-二氨基-4,4’-二吡咯基-2,2’-聯(lián)吡啶

方法a：在50ml三口瓶中，依次加入甲醇（10ml），4,4’-二吡咯基-3,3’-二硝基-2,2’-聯(lián)吡啶（110mg,0.29mmol）和三氯化鐵（16mg,0.10mmol），活性碳（35mg），加熱回流10分鐘。然后慢慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%水合肼（5ml），有大量冒泡冒出。反應(yīng)3小時，tlc顯示原料消失。停止反應(yīng)，趁熱過濾，用二氯甲烷洗滌三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。柱層析（硅膠h，乙酸乙酯﹕石油醚(v/v)=1﹕6）分離得到黃色固體3,3’-二氨基-4,4’-二吡咯基-2,2’-聯(lián)吡啶（40mg,43%）。熔點：146-147℃。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ1.96(m,8h),3.23(m,8h),6.76(d,j=5.0hz,2h),7.94(d,j=5.0hz,2h);¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ24.53,50.04,110.92,136.68,137.20,140.86,146.32.

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。