本發(fā)明涉及一種化學(xué)制備方法，具體地說，是一種交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料的制備方法。

背景技術(shù)：

日常生活中的突發(fā)性事故的急救治療、在醫(yī)院對病人的手術(shù)過程中的創(chuàng)傷止血、特別是戰(zhàn)爭中受傷戰(zhàn)士的救護(hù),病患者局部有效的快速止血非常重要,因?yàn)槲词芸刂频某鲅菍?dǎo)致突發(fā)事故,醫(yī)療手術(shù)中大出血或戰(zhàn)場死亡的主要原因。盡早的控制出血成為降低患者死亡的最佳策略。在伊拉克戰(zhàn)役中,戰(zhàn)場上有50％陣亡人員是由于出血過多所致。即使當(dāng)傷員能夠支撐到有醫(yī)療設(shè)備處進(jìn)行治療,但未受控出血仍然是威脅傷員生命的主導(dǎo)因素。臨床常用的止血材料如止血紗布、止血纖維、止血繃帶在使用中都有局限性:止血時(shí)間較長,易與傷口粘連而不易換藥,對傷口的感染和化膿無能為力?？焖僦寡凸δ苄灾寡獙⑹俏磥碇寡幬锇l(fā)展的方向。

淀粉是自然界中最為豐富的多糖之一，是自古以來人類食品中的主要成分。在能源緊缺、環(huán)境日益惡化的今天，淀粉對于節(jié)約能源、保護(hù)環(huán)境等具有不可忽視的戰(zhàn)略地位和巨大的開發(fā)潛力。從20世紀(jì)七八十年代國外學(xué)者就展開了對淀粉微球的研究，我國對淀粉微球的研究起步較晚，上世紀(jì)90年代開始有報(bào)道。從帶電性來分，淀粉微球可分為陰離子、陽離子及非離子型淀粉微球；從磁性來分，可分為磁性淀粉微球和非磁性淀粉微球。普通的淀粉微球具有被動靶向性，磁性淀粉微球具有物理化學(xué)靶向性。淀粉微球作為一種新型的可生物降解材料，具有降解速度可控性、生物相容性、無毒、無免疫原性及貯存穩(wěn)定性、與藥物之間相互無影響等特點(diǎn)，微球的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)等可在合成階段人工控制，因此近十幾年來，淀粉微球成為優(yōu)良的藥物載體、吸附劑、包埋劑研發(fā)的新熱點(diǎn)。

arista是全球第一款純植物源性的止血材料，專利屬于美國軍方。產(chǎn)品是將植物淀粉提純?nèi)コ参锏鞍字涣粝轮参锒嗵?，再?jīng)28天的乳化膠聯(lián)方法生成直徑為100微米，表面均布2—3萬個(gè)孔的多聚糖球形顆粒，是淀粉研究應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)精彩例子。生產(chǎn)廠商為美國medafor公司。阿里斯泰系軍工產(chǎn)品，2000年應(yīng)用于美軍，2002年獲歐盟ce認(rèn)證，2006年獲美國fda認(rèn)證，目前該產(chǎn)品主要出口于歐美及東南亞等30多個(gè)國家，中國國內(nèi)目前有20多個(gè)省市自治區(qū)約200多家醫(yī)院正在使用。速強(qiáng)效止血(1-3分鐘)，吸收完全迅速(24-48小時(shí)之內(nèi)完全降解)，無組織反應(yīng)，無抗原性，確保手術(shù)視野清晰，操作簡便易行，減少術(shù)后引流，防止術(shù)后粘連，防止術(shù)后感染，促進(jìn)組織修復(fù)愈合，促骨生長。

2000年，阿里斯泰止血粉成為美軍野戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)配置。2010年阿里斯泰止血粉進(jìn)入中國市場。國內(nèi)可吸收止血微球市場一直被阿里斯泰止血粉所壟斷。2013年4月，由杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司研發(fā)的“欣速聆”mph止血微球通過了國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)。該產(chǎn)品成為國內(nèi)唯一一家通過cfda批準(zhǔn)的國產(chǎn)動脈可吸收止血材料。

淀粉微球的制備方法主要有物理法、化學(xué)法和反相微乳液法。物理法采用球磨技術(shù)，以乙醇或水為介質(zhì)，淀粉顆粒在機(jī)械力的作用下發(fā)生破碎。這種方法制備的淀粉微球粒徑較大，不均勻，動力消耗大，成本高，少部分淀粉顆粒外表面破裂、粗糙，水解、酶解速度大大加快，個(gè)別顆粒表面雖沒有變化，但內(nèi)部已經(jīng)破裂。化學(xué)法一般用來制備磁性淀粉微球，一般把含有fe2+和fe3+的溶液在堿性條件下混合生成沉淀，用淀粉將其包埋或吸附，得到磁性淀粉微球。反相微乳法是近十幾年發(fā)展起來的制備淀粉微球的新方法，它是將可溶性淀粉溶于水中，作為水相分散于含有適量表面活性劑的有機(jī)溶液中，形成均勻、穩(wěn)定、透明的微乳液，在快速攪拌狀態(tài)下，加入適量的交聯(lián)劑，使處于溶解狀態(tài)的淀粉分子交聯(lián)成細(xì)小的微球從液相析出。其顯著特征是：體系中的液滴是油包水的，與正相懸浮聚合相比，反相懸浮聚合相當(dāng)于將內(nèi)相與外相進(jìn)行了交換，體系中主要包括水溶性單體、水、油溶性分散劑、非極性有機(jī)溶劑、引發(fā)劑等。常用的交聯(lián)劑有表氯醇、環(huán)氧氯丙烷、雙丙烯酰胺、對苯二甲酰氯、偏磷酸鹽等，其用量與淀粉的種類、分子量分布及溶解量有關(guān)。

現(xiàn)有的各種方法還存在所制備的淀粉微球粒徑控制不佳，能耗較高，產(chǎn)品性能較差的缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明正是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的各種不足之處，提供了一種交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料的制備方法。

本發(fā)明為達(dá)到上述目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明公開了一種交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料的制備方法，它包括以下制備步驟：

1)、以氧化淀粉為原料，配制濃度為5％～30％g/ml的氧化淀粉溶液作為水相；

2)、將步驟1)制備的氧化淀粉溶液加到含乳化劑的油相中，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為500rpm～2000rpm，時(shí)間為10～20分鐘；

3)、待步驟2)乳化完成后加入一定量的交聯(lián)劑，其中交聯(lián)劑在油相中質(zhì)量百分比為0.2～2％，室溫下攪拌1～5h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；

4、)去除油相層，使用有機(jī)溶劑洗滌以除去微球表面殘留的油相，再用乙醇洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得一種交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟1)中氧化淀粉的數(shù)均分子量為3-30萬道爾頓。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟2)中油相中乳化劑質(zhì)量百分比為0.5～10％，所述的淀粉溶液與油相的重量比為1:1～1:20，油相為液體石蠟、植物油、正己烷、環(huán)己烷、甲苯中一種或者多種，乳化劑為非離子型乳化劑。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟2)中油相中乳化劑質(zhì)量百分比為1-5％，所述的淀粉溶液與油相的重量比為1:1-1:10。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述非離子型乳化劑為失水山梨醇脂肪酸酯span、吐溫、op乳化劑或乳化劑平平加的一種或者幾種。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟3)中交聯(lián)劑為1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者二乙烯基砜(dvs)。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟4)中所制得的交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料通過控制水相中淀粉濃度、水相/油相重量比、乳化速度及交聯(lián)劑用量來制備不同粒徑和不同性能的微球顆粒，微球顆粒的粒徑范圍在50～1000μm之間。

作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所制得的交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料，經(jīng)滅菌后用于醫(yī)用止血材料。

本發(fā)明的有益效果如下：

1、本發(fā)明采用了獨(dú)特的原料。普通植物淀粉分子量高，糊化溶解困難，結(jié)晶區(qū)不易發(fā)生交聯(lián)改性反應(yīng)。我們在植物淀粉溶解糊化過程發(fā)現(xiàn)，淀粉分子含有大量的羥基分子結(jié)構(gòu)，通過氧化可以制得氧化淀粉，在氧化淀粉中，分子上羥基可以被氧化成羧基，這使得氧化淀粉糊化容易，糊化溫度降低，粘度也大降低，穩(wěn)定性高，凝沉性弱，流動性高，透明度高，膠粘力強(qiáng)，成膜性好。更為重要的是，羧基結(jié)構(gòu)的存在對于血小板的凝結(jié)具有極大的促進(jìn)作用，這使得氧化淀粉止血微球的止血性能大大提高。

2、本發(fā)明采用了剪切機(jī)高速乳化方法。由于淀粉溶液粘度高，不易分散，嚴(yán)重影響了交聯(lián)反應(yīng)的速度和均勻性，進(jìn)而影響了產(chǎn)品的應(yīng)用性能。本發(fā)明中采用了剪切機(jī)高速乳化方法，配合適合的乳化劑，實(shí)現(xiàn)了淀粉溶液的快速均勻分散，有利于縮短交聯(lián)反應(yīng)時(shí)間，提高最終產(chǎn)品性能。

3、本發(fā)明采用了獨(dú)特的交聯(lián)劑，交聯(lián)劑為1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者二乙烯基砜(dvs)。傳統(tǒng)交聯(lián)淀粉方法常用的交聯(lián)劑有表氯醇、環(huán)氧氯丙烷、雙丙烯酰胺、對苯二甲酰氯、偏磷酸鹽等，這些交聯(lián)劑都存在反應(yīng)速率慢，交聯(lián)效率低的問題，本專利采用交聯(lián)劑為獨(dú)特的1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者二乙烯基砜(dvs)，大大改善了上述交聯(lián)問題，從而獲得了更快的交聯(lián)反應(yīng)速度和更好的產(chǎn)品性能。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開了一種交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料的制備方法，本發(fā)明下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步地的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的范圍并不局限于實(shí)施例。

實(shí)施例1

(1)以氧化淀粉(其數(shù)均分子量為3萬道爾頓)為原料，稱取20g，配制濃度為30％g/ml的淀粉溶液，作為水相；

(2)液體石蠟中加入0.5％的span80乳化劑，將步驟(1)制備的氧化淀粉溶液加到液體石蠟中，淀粉溶液與油相的重量比為1:20，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為500rpm，時(shí)間為20分鐘；

(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為0.2％的交聯(lián)劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌5h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；

(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料；

(5)所得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料，經(jīng)過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在50～200μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為380％，吸水率為20倍。

實(shí)施例2

(1)以氧化淀粉(其數(shù)均分子量為30萬道爾頓)為原料，稱取20g，配制濃度為5％g/ml的淀粉溶液，作為水相；

(2)植物油大豆油中加入10％的乳化劑平平加o25，將步驟(1)制備的淀粉溶液加到大豆油中，淀粉溶液與油相的重量比為1:1，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為2000rpm，時(shí)間為10分鐘；

(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為2％的交聯(lián)劑二乙烯基砜(dvs)，室溫下攪拌1h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；

(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料；

(5)所得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料，經(jīng)過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在100～1000μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為510％，吸水率為22倍。

實(shí)施例3

(1)以氧化淀粉(其數(shù)均分子量為8萬道爾頓)為原料，稱取20g，配制濃度為10％g/ml的淀粉溶液，作為水相；

(2)正己烷中加入1％的吐溫80乳化劑，將步驟(1)制備的淀粉溶液加到正己烷中，淀粉溶液與油相的重量比為1:2，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為1000rpm，時(shí)間為15分鐘；

(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為1％的交聯(lián)劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌2h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；

(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料；

(5)所得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料，經(jīng)過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在80～500μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為480％，吸水率為24倍。

實(shí)施例4

(1)以氧化淀粉(其數(shù)均分子量為12萬道爾頓)為原料，稱取20g，配制濃度為15％g/ml的淀粉溶液，作為水相；

(2)環(huán)己烷中加入5％的乳化劑op-10，將步驟(1)制備的淀粉溶液加到環(huán)己烷中，淀粉溶液與油相的重量比為1:10，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為1000rpm，時(shí)間為10分鐘；

(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為0.5％的交聯(lián)劑二乙烯基砜(dvs)，室溫下攪拌2h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；

(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料；

(5)所得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料，經(jīng)過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在80～300μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為520％，吸水率為25倍。

實(shí)施例5

(1)以氧化淀粉(其數(shù)均分子量為20萬道爾頓)為原料，稱取20g，配制濃度為12％g/ml的淀粉溶液，作為水相；

(2)甲苯中加入4％的乳化劑平平加o-25，將步驟(1)制備的淀粉溶液加到甲苯中，淀粉溶液與油相的重量比為1:5，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為1000rpm，時(shí)間為10分鐘；

(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為0.5％的交聯(lián)劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌2h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；

(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料；

(5)所得交聯(lián)氧化淀粉止血微球材料，經(jīng)過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在80～500μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為550％，吸水率為26倍。

最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的具體實(shí)施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。