本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型的氘代苯丙酸衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物作為制備治療糖尿病和代謝綜合癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中涉及的氘代苯丙酸衍生物結(jié)構(gòu)在本類化合物結(jié)構(gòu)改造上具有獨特性和新穎性，并巧妙地運用氘代技術(shù)阻斷了現(xiàn)有藥物的代謝位點，從而改善藥代動力學(xué)性質(zhì)。

背景技術(shù)：

糖尿病是一種以持續(xù)高血糖為特征的代謝性疾病，分為1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰島素依賴性糖尿病)。目前全球約有4.15億人患有糖尿病，另有3.18億人潛藏有很高的糖尿病患病風(fēng)險。而到2040年，預(yù)計全球?qū)⒂?.42億人罹患糖尿病。中國糖尿病患者為1.096億，居于全球首位，其中2型糖尿病患者約占糖尿病患者總數(shù)的90～95％。

糖尿病可以通過飲食調(diào)節(jié)和鍛煉治療。當(dāng)這些不能緩解癥狀時，需要進行藥物治療。目前糖尿病的治療藥物包括：雙胍類如二甲雙胍，能夠減少肝臟中葡萄糖的形成；磺酰脲類如格列本脲以及苯甲酸衍生物如瑞格列奈，能夠刺激胰腺β細(xì)胞分泌更多的胰島素；噻唑烷二酮類如匹格列酮，通過激活氧化物酶體增殖物激活受體γ(ppar-γ)增強胰島素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖，能夠抑制腸道內(nèi)葡萄糖的生成；胰高血糖素樣肽-1(glp-1)類似物如利拉魯肽，能夠促進胰腺的β細(xì)胞分泌胰島素；二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制劑如西格列汀，能夠抑制體內(nèi)glp-1的降解。但是，目前現(xiàn)有的治療糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰島素注射劑和磺酰脲類，可能引起低血糖和體重增加副作用；二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和glp-1類似物可能引起胃腸道副作用；ppar-γ激動劑可能引起體重增加和水腫副作用；dpp-iv抑制劑可能引起咽上部炎、頭疼和感染副作用。針對多個領(lǐng)域的研究正在進行，以期為糖尿病患者帶來更安全有效的新型降血糖藥物。

游離脂肪酸受體(ffar)是近幾年去孤兒化的g蛋白偶聯(lián)受體(gpcrs)。目前已確定的自由脂肪酸受體有g(shù)蛋白偶聯(lián)受體40(gpr40)家族，包括gpr40(也稱游離脂肪酸受體1，ffa1)、gpr41(也稱也稱游離脂肪酸受體3，ffa3)、gpr43(也稱也稱游離脂肪酸受體2，ffa2)以及其它家族的gpr84、gpr120。gpr40是在尋找新的促生長激素神經(jīng)肽-甘丙肽受體(galr)亞型時發(fā)現(xiàn)的孤兒型gpcr，在胰腺β細(xì)胞和分泌胰島素的細(xì)胞系中高度表達(dá)。gpr40能結(jié)合如軟脂酸，硬脂酸，油酸，亞油酸和亞麻酸等血漿中的脂肪酸實現(xiàn)多種生理機能。例如長鏈游離脂肪酸與gpr40結(jié)合后激活，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，增強葡萄糖刺激的胰島素的分泌(gsis)。gpr40調(diào)節(jié)劑發(fā)揮腸促胰島素作用來促進gisi，此外也可與多種治療糖尿病藥物聯(lián)合使用?；谝陨?，gpr40激動劑可治療糖尿病以及相關(guān)適應(yīng)癥，尤其是2型糖尿病，肥胖胰島素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代謝綜合征病癥。以gpr40為潛在的治療靶點，發(fā)現(xiàn)和改造具有g(shù)pr40激動活性的化合物具有重要的研究價值和應(yīng)用前景。

目前已經(jīng)公開了一系列g(shù)pr40激動劑的專利申請，其中包括wo2004041266，wo2005087710，wo2005051890，wo2006083781，wo2007013689，w02008066097，wo2009054390，wo2010085525，wo2015024448，wo2015088868等。武田公司報道的化合物1(結(jié)構(gòu)如下所示)具有良好的降糖活性，但是其苯丙酸結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在體內(nèi)容易發(fā)生β氧化代謝生成苯丙烯酸，進而生成苯甲酸，其代謝物并無降糖活性。在化合物1的苯丙酸的α位引入氘原子，可以阻斷化合物的代謝位點，提高其代謝穩(wěn)定性，從而提高降糖活性。

氘是氫的一種穩(wěn)定非放射性同位素，重量為2.0144。向化合物中引入氘主要有兩種途徑，一是通過與氫進行質(zhì)子交換；二是通過使用氘代原料合成。目前以第二種方法比較常用。由于生成的氘代化合物中的氘的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于自然界中0.015％的含量，所以可以將其看做是一種新型的化合物。氘代作用已被廣泛應(yīng)用于人類臨床研究以及藥物開發(fā)過程中的藥代動力學(xué)研究。

本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)新穎的氘代苯丙酸衍生物，其具有優(yōu)異的gpr40激動活性和體內(nèi)降糖活性。因此所述氘代苯丙酸衍生物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用鹽可以潛在的用于治療或者預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病，具有廣闊的開發(fā)前景。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：

其中：

環(huán)a選自芳基或雜芳基；

環(huán)b選自芳基或雜芳基；

r1，r2和r3各自獨立選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、砜酸甲酯的基團所取代；

r4選自氫、烷基；

r5選自氫、鹵素；

本發(fā)明的優(yōu)選方案，優(yōu)選自通式(i)所示的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：

其中：

環(huán)a優(yōu)選自苯環(huán)、異惡唑環(huán)；

環(huán)b優(yōu)選自苯環(huán)、噻唑環(huán)；

r1，r2和r3各自獨立選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、砜酸甲酯的基團所取代；

r4選自氫、烷基；

r5選自氫、鹵素；

優(yōu)選自通式(i)所示的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：

其中：

環(huán)a優(yōu)選自苯環(huán)、異惡唑環(huán)；

環(huán)b優(yōu)選自苯環(huán)、噻唑環(huán)；

r1，r2和r3各自獨立選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任選進一步被一個或多個選自砜酸甲酯的基團所取代；

r4選自氫、甲基；

r5選自氫、氟、氯、溴；

更優(yōu)選的通式(i)化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽：

其中：

環(huán)a優(yōu)選自苯環(huán)或：

環(huán)b優(yōu)選自苯環(huán)或：

r1，r2和r3各自獨立選自氫、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、丙氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、砜酸甲酯丙氧基；

r4選自氫、甲基；

r5選自氫、氟；

更優(yōu)選的本發(fā)明具有通式(i)的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自：

3-(4-((2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-1)；

3-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-2)；

3-(4-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-3)；

3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲基磺?；?丙氧基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-4)；

3-(4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-5)；

3-(4-((2-(3-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-6)；

3-(4-((2′-氯-4′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-7)；

3-(4-((4′-(環(huán)丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-8)；

3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-丙氧基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-9)；

3-(4-((2′-甲基-4′-丙氧基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-10)；

3-(4-((4′-異丁氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-11)；

3-(4-((2′-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-12)；

3-(4-((4′-乙氧基-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-13)；

3-(4-((3-(3，5-二甲基異惡唑-4-基)芐基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-14)；

3-(4-((3-苯氧基芐基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-15)；

3-(4-((5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-16)；

3-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)-2，2-二氘丙酸(i-17)；

3-(2-氟-4-((2′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-18)；

3-(4-((2′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-19)；

3-(4-((3-(2-(甲氧基亞氨基)-2-苯基乙氧基)芐基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-20)；

3-(4-((3-(3，5-二甲基異惡唑-4-基)芐基)氧基)-2-氟苯基)-2，2-二氘丙酸(i-21)；

3-(4-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸-2，2-二酯酸-2，2-二氘丙酸(i-22)；

本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的通式(i)所述化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽及適當(dāng)?shù)妮d體、稀釋劑或賦形劑。

本發(fā)明同時涉及所述的化合物及藥學(xué)上可接受的酯或其可藥用的鹽或其藥物組合物在制備治療糖尿病和代謝綜合癥藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明的詳細(xì)說明

除非另有說明，否則下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。

“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的烷基，較優(yōu)選含有1至6個碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至3個碳原子的烷基，最優(yōu)選為甲基。非限制性實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，及其各種支鏈異構(gòu)體等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基的基團所取代。

“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，優(yōu)選包括3至12個碳原子，更優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至10個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等

“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)。

芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基的基團所取代。

“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。優(yōu)選為5至10元。雜芳基優(yōu)選為是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)。

雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基的基團所取代。

“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(未取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基的基團所取代。

“任選”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時可能是不穩(wěn)定的。

“藥物組合物”表示含有一種或多種本發(fā)明所述化合物或其可藥用的鹽，或其前藥與其他化學(xué)組分的混合物，其他化學(xué)組分例如可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進生物體對活性成分的吸收，利于活性成分在生物體內(nèi)發(fā)揮生物活性。

本發(fā)明所述通式(i)化合物可通過以下步驟合成：

將通式(ii)表示的化合物和通式(iii)表示的化合物在堿的反應(yīng)下得到通式(iv)，通式(iv)表示的化合物經(jīng)過水解反應(yīng)制備得到通式化合物(i)。

其中w為離去基團，r1～r5的定義如通式(i)所述。

w表示離去基團，可以提及例如cl、br、i、任選鹵代的c1-c6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺?；趸?、乙磺?；趸?、三氯甲磺?；?、任選具有取代基的的c6-c10芳基磺?；趸?例如，苯基磺?；趸?、對甲苯磺?；趸?，間-硝基苯磺酰基氧基等)等。

作為所述的堿包括無機堿和有機堿，所述的無機堿可以提及例如，堿金屬碳酸鹽類例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；堿金屬碳酸氫鹽類如碳酸氫鉀等；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；所述的有機堿可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基鋰、叔丁醇鉀等。

本發(fā)明中化合物的gpr40激動活性及體內(nèi)降糖活性可以通過使用如下所述的測定系統(tǒng)測定。

以下生物學(xué)測試實施例描述解釋本發(fā)明。

本發(fā)明測試?yán)芯唧w條件的實驗方法通常按常規(guī)條件或按照商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常用試劑。

測試?yán)?本發(fā)明化合物對hgpr40-cho穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞的激動活性

本發(fā)明使用以下方法測定本發(fā)明化合物的hgpr40激動活性：

hgpr40-cho穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞以3×10⁴/孔的密度接種至96孔板，置于37℃、5％co2的細(xì)胞培養(yǎng)箱過夜培養(yǎng)；棄去培養(yǎng)基，每孔加入100ulhbss清洗后，加入100ul含probenecid的fluo-4染料溶液37℃孵育90min；孵育結(jié)束后，吸出fluo-4染料溶液，加100ulhbss緩沖液，洗去染料；每孔加入100μl含probenecid的hbss，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同濃度的藥物，按照參數(shù)設(shè)置表用flipr(moleculardevices)讀數(shù)。分析實驗結(jié)果。激動活性＝(化合物孔熒光值-空白對照孔熒光值)/(亞油酸孔熒光值-空白對照孔熒光值)×100％，結(jié)果見表1。

表1：hgpr40受體激動活性

結(jié)論：本發(fā)明所有化合物對gpr40具有明顯的激動活性，其中i-1、i-4、i-5、i-14、i-15和i-19具有較強的gpr40激動活性。

測試?yán)?本發(fā)明中化合物的體內(nèi)降糖活性可以通過使用如下所述的測定系統(tǒng)測定：

正常小鼠口服糖耐量試驗(ogtt)：10周齡昆明種清潔級小鼠，體重18～22g，雄性，隨機分為7組，空白對照組(空白溶媒：0.5％的羧甲基纖維素鈉溶液)，陽性藥對照組(tak-875：20mg/kg)，受試化合物組(20mg/kg)，每組8只，實驗前小鼠禁食不禁水12小時，各組均口服灌胃給藥，斷尾取血，測定血糖值(記為-30min)。然后分別灌胃給予空白溶媒、tak-875和受試化合物，30min后測定血糖值記為0min，之后立即按10ml/kg灌胃給予濃度為2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min測定血糖值。結(jié)果見表2。

表2：優(yōu)選化合物對正常小鼠口服糖耐量的影響(n＝8)

注：*p≤0.05為相對于空白對照組的student’st檢驗結(jié)果。

正常小鼠口服糖耐量試驗表明：本發(fā)明中所有化合物都具有降糖活性，其中化合物i-4、i-14和i-15在體內(nèi)也能夠明顯改善正常小鼠的口服糖耐量，并且化合物i-4，i-15優(yōu)于陽性對照tak-875，化合物1-14與陽性對照活性相當(dāng)，表現(xiàn)出較好的降血糖作用。

測試?yán)?本發(fā)明中化合物對改善化合物i中苯丙酸結(jié)構(gòu)β位氧化的藥代動力學(xué)性質(zhì)可以通過使用如下所述的測定系統(tǒng)測定：

雄性sd大鼠，體重180～220g，每組6只，禁食12h，灌胃給藥化合物i(10mg/kg)、i-1和i-4(10mg/kg)，于0，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24h眼底靜脈取血。100μl血液置于含有肝素的離心管內(nèi)，10000rpm·min^-1離心5min，取血漿50μl，加入1％甲酸/水50μl，渦旋2min，后加入200μl乙腈沉淀。渦旋3min，14000rpm·min^-1離心15min，取上清液8μl進lc-ms檢測化合物的質(zhì)譜峰面積，利用標(biāo)準(zhǔn)曲線算出化合物的濃度，使用dasv2.1計算相關(guān)藥代參數(shù)。

表3：優(yōu)選化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)

結(jié)果表明，在苯丙酸的α位引入兩個氘之后化合物的藥代動性質(zhì)明顯改善。其中，與化合物i相比，i-1的血漿清除率降低9倍，化合物達(dá)峰濃度提高6倍，藥時曲線下面積提高10倍，半衰期提高3倍，i-4的血漿清除率降低16倍，化合物達(dá)峰濃度提高15倍，藥時曲線曲線下面積提高23倍，半衰期提高4倍，說明采用氘代技術(shù)能夠阻斷代謝位點的β氧化，從而改善藥代動力學(xué)性質(zhì)。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。

實施例1

3-(4-羥基苯基)-2，2-二氘丙酸

第一步：將對羥基苯甲醛(1g，8.26mmol)溶解于30ml水中，加入丙二酸環(huán)(亞)異丙酯(1.2g，8.32mmol)，75℃加熱反應(yīng)兩小時得到黃色渾濁液體，抽濾得到2.3g黃色固體，粗品產(chǎn)率113％，粗品置于紅外燈下干燥過夜。

第二步：取上述粗品(1g，4.04mmol)溶于30ml(四氫呋喃/甲醇，1∶1，v/v)的混合溶劑中，冰浴下緩慢加入nabh4(0.45g，6.06mmol)，室溫反應(yīng)1小時，tlc檢測反應(yīng)完全后，加50ml水稀釋，乙酸乙酯(40ml×4)萃取，合并有機相以飽和nacl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得白色固體0.8g，粗品收率72％。

第三步：取上一步得到的固體(0.5g，2mmol)溶于12.6mldmf中，加入1.4ml重水，所得混合物于室溫下反應(yīng)1小時，100℃加熱反應(yīng)3小時。tlc檢測反應(yīng)完全后，加1nhcl80ml稀釋，乙酸乙酯(80ml×3)萃取，合并有機相以飽和nacl溶液(80ml×2)洗滌，所得有機相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體0.3g，收率89％。

實施例2

2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲醛

原料2-溴甲苯(0.5g，2.6mmol)溶于42ml混合溶劑中(甲苯/乙醇/水，3∶1∶3，v/v/v)，加入原料3-甲?；脚鹚?0.3g，2.6mmol)，三苯基磷鈀(0.15g，0.13mmol)，無水碳酸鈉(0.69g，6.5mmol)，氮氣保護下，60℃加熱反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加水20ml稀釋，以硅藻土做鋪墊抽濾，乙酸乙酯(15ml×3)洗滌濾餅，濾液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有機相以飽和nacl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，70∶30，v/v)純化得到灰白色固體0.35g，收率63％。

實施例3

3-(4-((2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-1)

第一步：原料ii-1(0.2g，1.18mmol)溶于20ml混合溶劑中(四氫呋喃/甲醇，1∶1，v/v)的溶液中，冰浴下緩慢加入硼氫化鈉(0.1g，2.4mmol)，冰浴下反應(yīng)結(jié)束后，加20ml水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有機相以飽和nacl溶液(20ml×2)洗滌，所得有機相以無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

第二步：上步得到的化合物溶于20ml二氯甲烷中，緩慢滴入0.5ml氯化亞砜，加入1滴dmf，25℃加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除溶劑得到淡黃色油狀物ii-2。ii-2(0.2g，0.92mmol)溶于20ml乙腈中，加入原料3-(4-羥基苯基)-2，2-二氘丙酸(0.25g，1.37mmol)，無水碳酸鉀(0.5g，3.62mmol)，催化量ki，加熱至60℃反應(yīng)8h，過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)純化得0.26g白色固體ii-3。

第三步：將上步得到的產(chǎn)物ii-3溶于14ml混合溶劑中(thf/meoh/h2o，3∶3∶1，v/v/v)，加入lioh(0.07g，2.79mmol)，室溫反應(yīng)8h，減壓蒸除四氫呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1n稀鹽酸調(diào)節(jié)ph2-3，析出白色固體，抽濾，干燥得白色粉末狀固體i-30.25g，熔點123-125℃，產(chǎn)率66％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.15(s，1h)，7.48-7.43(m，2h)，7.38(s，1h)，7.29-7.25(m，4h)，7.22-7.18(m，1h)，7.14(d，j＝8.4hz，2h)，6.93(d，j＝8.4hz，2h)，5.13(s，2h)，2.74(s，2h)，2.20(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.22，157.94，157.04，140.83，137.87，136.96，134.04，133.47，129.58，129.10，126.21，115.23，113.69，69.57，29.85，21.15，19.53；esi-msm/z：347.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc23h20d2o3：c，79.28；h，6.94；實測值：c，79.24；h，6.95.

實施例4

3-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-2)

合成方法同i-1，得白色固體0.28g，熔點118-120℃，產(chǎn)率70％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.13(s，1h)，7.45-7.41(m，2h)，7.16-7.11(m，4h)，6.91(d，j＝7.8hz，2h)，6.67(s，2h)，5.15(s，2h)，4.00(q，j＝5.1hz，2h)，2.73(s，2h)，1.90(s，6h)，1.31(t，j＝5.1hz，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.31，157.65，157.01，140.80，137.86，136.96，134.01，133.45，129.60，129.12，126.25，115.20，113.61，69.51，63.19，29.82，21.20，15.21；esi-msm/z：405.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc26h26d2o4：c，76.82；h，7.44；實測值：c，76.85；h，7.43.

實施例5

3-(4-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-3)

合成方法同i-1，得白色固體0.21g，熔點113-115℃，產(chǎn)率68％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.13(s，1h)，7.82-7.57(m，4h)，7.47-7.40(m，5h)，7.15(d，j＝7.8hz，2h)，6.91(d，j＝7.8hz，2h)，5.14(s，2h)，2.74(s，2h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：176.47，156.25，141.23，140.80，131.26，129.42，129.12，128.43，127.65，127.26，126.75，126.25，114.21，71.47，29.82，21.35；esi-msm/z：333.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc22h18d2o3：c，79.02；h，6.63；實測值：c，79.06；h，6.62.

實施例6

3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲基磺?；?丙氧基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-4)

合成方法同i-1，得白色固體0.23g，熔點150-152℃，產(chǎn)率70％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.15(s，1h)，7.45-7.41(m，2h)，7.14-7.06(m，4h)，6.91(d，j＝8.1hz，2h)，6.71(s，2h)，5.11(s，2h)，4.13-4.09(m，2h)，3.28(t，j＝6.9hz，2h)，3.03(s，3h)，2.73(s，2h)，2.16-2.12(m，2h)，1.91(s，6h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.53，157.85，157.39，140.69，137.78，137.07，134.56，129.60，129.04，128.63，126.84，126.61，115.21，113.74，69.50，63.15，51.02，43.85，29.82，22.53，21.19，15.21；esi-msm/z：497.2[m-h]^-；元素分析計算值：forc28h30d2o6s：c，67.45；h，6.87；實測值：c，67.41；h，6.86.

實施例7

4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯

對氟硫代苯甲酰胺(1.0g，7.3mmol)，2-氯乙酰乙酸乙酯(1.4g，8.6mmol)溶于20ml乙醇中，加入催化量碳酸鈉，加熱回流6h，反應(yīng)完，冷至室溫，濾除不溶物，濾液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液至弱堿性，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)純化得1.2g白色固體，熔點74-76℃，收率72.8％。

實施例8

3-(4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-5)

原料iii-1(0.80g，3.23mmol)溶于15mlthf中，分批加入nabh4(0.31g，8.0mmol)，加畢，加熱回流下滴加0.5ml甲醇，滴畢繼續(xù)回流約30min，停止攪拌，冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾入20ml冰水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得米白色固體0.54g，未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)，于冰浴下分批加入至預(yù)先冷卻的氯化亞砜5ml中，攪拌均勻后加熱至60℃反應(yīng)1h，反應(yīng)液減壓蒸除多余的氯化亞砜，所得褐色油狀物iii-2溶于20mlthf中，加入原料3-(4-羥基苯基)-2，2-二氘丙酸(0.50g，2.74mmol)，無水碳酸鉀(1.15g，8.34mmol)，催化量ki，加熱至60℃反應(yīng)8h，過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)純化得0.76g白色固體iii-3，溶于14ml混合溶劑(thf/meoh/h2o，3∶3∶1，v/v/v)，加入lioh(0.1g，3.99mmol)，室溫反應(yīng)8h，減壓蒸除四氫呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1n稀鹽酸調(diào)節(jié)ph2-3，析出白色固體，抽濾，干燥得白色粉末狀固體i-50.61g，熔點124-126℃，收率80.3％。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.11(s，1h)，7.94(d，j＝8.8hz，2h)，7.31(d，j＝8.8hz，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，2h)，6.97(d，j＝8.4hz，2h)，5.26(s，2h)，2.73(s，2h)，2.42(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.25，156.50，151.73，134.02，129.62，128.65，128.00，116.82，116.53，115.41，62.01，29.82，21.20，15.51；esi-msm/z：372.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc20h16d2fno3s：c，64.33；h，5.40；n，3.75；實測值：c，64.36；h，5.41；n，3.74.

實施例9

3-(4-((2-(3-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-6)

合成方法同i-5，得白色固體0.15g，熔點132-134℃，產(chǎn)率70％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：7.73-7.68(m，2h)，7.55，7.50(dd，j＝7.5，13.7hz，1h)，7.33-7.28(m，1h)，7.16(d，j＝8.1hz，2h)，6.97(d，j＝8.1hz，2h)，5.28(s，2h)，2.94(s，2h)，2.43(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.31，157.65，157.01，140.80，137.86，136.96，134.01，129.60，129.12，126.25，115.20，113.61，63.19，29.82，21.20，15.21；esi-msm/z：372.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc20h16d2fno3s：c，64.33；h，5.40；n，3.75；實測值：c，64.31；h，5.41；n，3.76.

實施例10

3-(4-((2′-氯-4′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-7)

合成方法同i-1，得白色固體0.16g，熔點113-115℃，產(chǎn)率71％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.23(s，1h)，7.48-7.44(m，3h)，7.41-7.32(m，2h)，7.26-7.20(m，2h)，7.13(d，j＝8.5hz，2h)，6.93(d，j＝8.5hz，2h)，5.11(s，2h)，2.75(s，2h)，2.34(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：173.81，156.59，141.65，138.72，137.21，136.56，133.02，131.15，130.88，130.06，129.17，128.61，128.04，126.72，114.62，68.95，29.34，20.22，13.52；esi-msm/z：381.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc23h19d2clo3：c，72.15；h，6.05；實測值：c，72.12；h，6.04.

實施例11

3-(4-((4′-(環(huán)丙基甲氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-8)

合成方法同i-1，得白色固體0.18g，熔點124-126℃，產(chǎn)率65％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：7.45-7.41(m，2h)，7.13-7.03(m，4h)，6.91(d，j＝8.1hz，2h)，6.67(s，2h)，5.10(s，2h)，3.79(d，j＝6.3hz，2h)，2.73(s，2h)，1.89(s，6h)，1.32-1.21(m，1h)，0.56(d，j＝6.3hz，2h)，0.31(d，j＝3.4hz，2h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.57，157.76，156.99，140.81，137.85，136.94，133.98，133.53，129.60，129.11，126.24，115.18，113.64，72.23，69.50，29.90，21.20，10.70，3.55；esi-msm/z：431.2[m-h]^-；元素分析計算值：forc28h28d2o4：c，77.75；h，7.46；實測值：c，77.71；h，7.45.

實施例12

3-(4-((2′，6′-二甲基-4′-丙氧基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-9)

合成方法同i-1，得白色固體0.22g，熔點103-105℃，產(chǎn)率61％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.16(s，1h)，7.48-7.34(m，2h)，7.15-7.10(m，3h)，7.03(d，j＝6.8hz，1h)，6.90(d，j＝8.4hz，2h)，6.67(s，2h)，5.09(s，2h)，3.89(t，j＝6.4hz，2h)，2.73(s，2h)，1.90(s，6h)，1.75-1.65(m，2h)，0.97(t，j＝7.3hz，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.30，157.83，157.02，140.84，137.83，136.95，133.99，133.44，129.58，129.08，126.20，115.15，113.60，69.51，69.13，29.85，22.60，21.17，10.87；esi-msm/z：419.2[m-h]^-；元素分析計算值：forc27h28d2o4：c，77.11；h，7.67；實測值：c，77.15；h，7.66.

實施例13

3-(4-((2′-甲基-4′-丙氧基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-10)

合成方法同i-1，得白色固體0.26g，熔點83-85℃，產(chǎn)率55％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.18(s，1h)，7.42-7.35(m，3h)，7.24(d，j＝4.4hz，1h)，7.16-7.08(m，4h)，6.92(d，j＝8.1hz，2h)，6.85(s，1h)，6.83-6.75(m，1h)，5.06(s，2h)，3.92(t，j＝6.2hz，2h)，2.74(s，2h)，2.18(s，3h)，1.68-1.70(m，2h)，0.97(t，j＝7.1hz，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.30，157.76，156.99，140.81，137.85，136.94，133.98，133.53，129.60，129.11，126.24，115.18，113.64，111.92，72.23，69.50，29.90，21.20，10.70，3.55；esi-msm/z：405.2[m-h]^-；元素分析計算值：forc26h26d2o4：c，76.82；h，7.44；實測值：c，76.86；h，7.43.

實施例14

3-(4-((4′-異丁氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-11)

合成方法同i-1，得白色固體0.18g，熔點135-137℃，產(chǎn)率57％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.10(s，1h)，7.48-7.35(m，2h)，7.14-7.10(m，3h)，7.04(d，j＝7.1hz，1h)，6.91(d，j＝8.5hz，2h)，6.68(s，2h)，5.11(s，2h)，3.73(d，j＝6.5hz，2h)，2.73(s，2h)，2.13-1.95(m，1h)，1.91(s，6h)，0.96(d，j＝6.7hz，6h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：173.84，162.66，157.08，155.12，141.58，137.59，135.08，133.25，130.80，129.91，129.64，128.67，127.82，126.49，115.15，74.63，69.52，29.91，22.60，20.55；esi-msm/z：433.2[m-h]^-；元素分析計算值：forc28h30d2o4：c，77.39；h，7.89；實測值：c，77.35；h，7.88.

實施例15

3-(4-((2′-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-12)

合成方法同i-1，得白色固體0.20g，熔點106-108℃，產(chǎn)率57％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.14(s，1h)，7.62(s，1h)，7.54-7.49(m，4h)，7.43-7.39(m，1h)，7.33-7.27(m，2h)，7.15(d，j＝8.5hz，2h)，6.94(d，j＝8.5hz，2h)，5.13(s，2h)，2.75(s，2h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.27，161.16，157.90，157.10，138.16，135.67，133.55，131.21，130.09，129.67，129.17，128.52，127.50，125.39，116.70，116.40，115.12，69.49，29.86；esi-msm/z：351.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc22h17d2fo3：c，74.98；h，6.01；實測值：c，74.94；h，6.02.

實施例16

3-(4-((4′-乙氧基-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-13)

合成方法同i-1，得白色固體0.21g，熔點91-92℃，產(chǎn)率64％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.16(s，1h)，7.43-7.34(m，3h)，7.24(d，j＝6.8hz，1h)，7.14-7.09(m，3h)，6.93(d，j＝8.6hz，2h)，6.87-6.77(m，2h)，5.11(s，2h)，4.03(q，j＝6.9hz，2h)，2.74(s，2h)，2.18(s，3h)，1.33(t，j＝6.9hz，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.25，158.19，157.12，141.60，137.61，136.52，133.89，133.49，131.01，129.63，128.76，126.18，116.68，115.15，112.34，69.58，63.40，29.86，20.83，15.16；esi-msm/z：391.2[m-h]^-；元素分析計算值：forc25h24d2o4：c，76.50；h，7.19；實測值：c，76.55；h，7.18.

實施例17

3-(4-((3-(3，5-二甲基異惡唑-4-基)芐基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-14)

合成方法同i-1，得白色固體0.25g，熔點121-123℃，產(chǎn)率71％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.08(s，1h)，7.51-7.37(m，3h)，7.33(d，j＝6.6hz，1h)，7.14(d，j＝8.0hz，2h)，6.93(d，j＝8.0hz，2h)，5.13(s，2h)，2.74(s，2h)，2.37(s，3h)，2.20(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.25，165.60，158.52，156.99，138.41，133.55，130.40，129.54，128.53，127.15，116.19，115.16，69.27，29.86，11.72，10.86；esi-msm/z：352.2[m-1]^-；元素分析計算值：forc21h19d2no4：c，71.37；h，6.56；實測值：c，71.20；h.6.54.

實施例18

(3-苯氧基苯基)甲醇(iv-1)

第一步：3-苯氧基苯甲酸(1g，4.67mmol)溶解于30ml甲醇中，加入3ml濃硫酸，60℃加熱3小時，tlc檢測反應(yīng)結(jié)束后，加水稀釋，ea萃取(50ml×3)，合并有機相，飽和食鹽水(50ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得白色固體1.02g，未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

第二步：將上一步得到的粗品(1.02g，4.47mmol)溶于15mlthf中，分批加入nabh4(0.31g，8.0mmol)，加畢，加熱回流下滴加0.5ml甲醇，滴畢繼續(xù)回流約30min，停止攪拌，冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾入40ml冰水中，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水(50ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得白色固體0.80g，產(chǎn)率80％。

實施例19

3-(4-((3-苯氧基芐基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-15)

第一步：將上一步得到的iv-1(3-苯氧基苯基)甲醇(0.5g，2.5mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入socl20.2ml加入1滴dmf作為催化劑，25℃反應(yīng)2小時，tlc檢測反應(yīng)完全后，反應(yīng)液減壓蒸除多余的socl2，得到淡黃色油狀物iv-2直接用于下步反應(yīng)。

第二步：將上一步得到的產(chǎn)物iv-2溶于30ml乙腈中，加入原料3-(4-羥基苯基)-2，2-二氘丙酸(0.50g，2.74mmol)，無水碳酸鉀(1.15g，8.34mmol)，催化量ki，加熱至60℃反應(yīng)8h，過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有機相，以飽和食鹽水(15ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)純化得0.76g白色固體iv-3，溶于14ml混合溶劑(thf/meoh/h2o，3∶3∶1，v/v/v)，加入lioh(0.1g，3.99mmol)，室溫反應(yīng)8h，減壓蒸除四氫呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1n稀鹽酸調(diào)節(jié)ph2-3，析出白色固體，抽濾，干燥得白色粉末狀固體i-150.61g，熔點85-87℃，收率80.3％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.13(s，1h)，7.38(t，j＝7.9hz，3h)，7.20(d，j＝7.5hz，1h)，7.17-7.10(m，3h)，7.09(s，1h)，7.01(d，j＝7.9hz，2h)，6.95(s，1h)，6.89(d，j＝8.3hz，2h)，5.05(s，2h)，2.75(s，2h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.28，157.25，156.94，140.03，133.58，130.48，129.64，123.98，122.82，119.16，118.17，117.87，115.13，69.13，29.89；esi-msm/z：349.1[m-1]^-；元素分析計算值：forc22h18d2o4：c，75.41；h，6.33；實測值：c，75.42；h，6.32.

實施例20

3-(4-((5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-16)

合成方法同i-5，得白色固體0.20g，熔點121-123℃，產(chǎn)率75％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：7.89-7.84(m，2h)，7.52-7.45(m，3h)，7.15(d，j＝8.0hz，2h)，6.97(d，j＝8.0hz，2h)，5.09(s，2h)，2.75(s，2h)，2.47(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.29，163.59，157.16，148.86，133.53，130.91，130.42，129.64，126.23，115.08，63.86，29.87，11.41；esi-msm/z：354.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc20h17d2no3s：c，67.58；h，5.95；n，3.94；實測值：c，67.53；h，5.94；n，3.93.

實施例21

3-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)-2，2-二氘丙酸(i-17)

合成方法同i-1，得白色固體0.23g，熔點125-127℃，產(chǎn)率66％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.22(s，1h)，7.46-7.37(m，2h)，7.23-7.12(m，2h)，7.05(d，j＝6.8hz，1h)，6.66-6.84(m，2h)，6.66(s，2h)，5.12(s，2h)，4.00(q，j＝6.7hz，2h)，2.76(s，2h)，1.90(s，6h)，1.30(d，j＝6.7hz，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：173.99，162.86，159.64，158.42，157.69，140.90，137.35，136.94，133.96，131.25，129.96，129.33，126.29，119.80，114.11，113.62，111.45，102.99，102.65，69.96，63.29，23.50，21.13，15.10；esi-msm/z：423.2[m-h]^-；元素分析計算值：forc26h25d2fo4：c，73.56；h，6.89；實測值：c，73.53；h，6.88.

實施例22

3-(2-氟-4-((2′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-18)

合成方法同i-1，得白色固體0.23g，熔點91-93℃，產(chǎn)率60％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.21(s，1h)，7.83(d，j＝7.6hz，1h)，7.72-7.61(m，2h)，7.47-7.38(m，4h)，7.28(d，j＝6.5hz，1h)，7.23-7.17(m，1h)，6.92-6.74(m，2h)，5.14(s，2h)，2.76(s，2h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.24，162.83，159.61，141.65，139.97，137.06，132.78，131.35，128.64，128.36，127.59，126.35，125.43，123.68，120.37，111.47，102.59，69.91，23.54；esi-msm/z：419.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc23h16d2f4o3：c，65.71；h，4.79；實測值：c，65.75；h，4.78.

實施例23

3-(4-((2′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-19)

合成方法同i-1，得白色固體0.21g，熔點137-139℃，產(chǎn)率64％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.09(s，1h)，7.83(d，j＝7.7hz，1h)，7.74-7.62(m，2h)，7.48-7.36(m，4h)，7.27(d，j＝6.7hz，1h)，7.14(d，j＝8.4hz，2h)，6.92(d，j＝8.4hz，2h)，5.11(s，2h)，2.74(s，2h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.30，156.37，141.25，139.97，137.06，132.78，131.35，128.64，128.36，127.59，126.65，123.48，111.47，102.59，69.91，23.54；esi-msm/z：401.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc23h17d2f3o3：c，68.65；h，5.26；實測值：c，68.61；h，5.25.

實施例24

3-(4-((3-(2-(甲氧基亞氨基)-2-苯基乙氧基)芐基)氧基)苯基)-2，2-二氘丙酸(i-20)

合成方法同i-1，得白色固體0.29g，熔點117-119℃，產(chǎn)率62％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：12.07(s，1h)，7.54-7，68(m，3h)，7.30-7.41(m，4h)，7.34(d，j＝8.1hz，2h)，7.12(d，j＝7.5hz，2h)，6.90(t，j＝8.9hz，4h)，5.22(s，2h)，4.96(s，2h)，4.00(s，3h)，2.73(s，2h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：173.35，157.42，153.96，132.83，129.23，128.32，127.66，126.69，115.01，114.44，114.03，68.77，62.23，59.33，29.41；esi-msm/z：420.2[m-1]^-；元素分析計算值：forc25h23d2no5：c，71.24；h，6.46；實測值：c，71.22；h，6.43.

實施例25

3-(4-((3-(3，5-二甲基異惡唑-4-基)芐基)氧基)-2-氟苯基)-2，2-二氘丙酸(i-21)

合成方法同i-1，得白色固體0.16g，熔點103-104℃，產(chǎn)率69％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：7.50(d，j＝6.7hz，1h)，7.44(d，j＝7.4hz，2h)，7.33(d，j＝6.9hz，1h)，7.20(t，j＝8.7hz，1h)，6.91-6.75(m，2h)，5.15(s，2h)，2.76(s，2h)，2.37(s，3h)，2.20(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：173.52，165.12，159.18，157.92，137.40130.85，129.98，128.96，128.17，126.74，115.66，110.85，102.44，102.10，69.19，22.95，11.17，10.32；esi-msm/z：370.2[m-1]^-；元素分析計算值：forc21h18d2fno4：c，67.91；h，5.97；實測值：c，67.89；h，5.99.

實施例26

3-(4-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)丙酸-2，2-二酯酸-2，2-二氘丙酸(i-22)

合成方法同i-5，得白色固體0.24g，熔點123-124℃，產(chǎn)率78％。

¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：8.10(d，j＝8.1hz，2h)，7.83(d，j＝8.1hz，2h)，7.17(d，j＝8.3hz，2h)，6.96(d，j＝8.3hz，2h)，5.30(s，2h)，2.76(s，2h)，2.46(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.22，168.35，163.71，156.49，152.16，136.89，134.13，129.97，127.03，126.58，124.63，115.43，62.10，35.94，29.90，15.51；esi-msm/z：422.1[m-h]^-；元素分析計算值：forc21h16d2f3no3s：c，59.57；h，4.76；n，3.31；實測值：c，59.53；h，4.75；n，3.32.

實施例27

含活性劑i-4的片劑：

將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60℃干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽、硬脂酸鎂和滑石粉過篩加入至上述顆粒中壓片成型。

經(jīng)驗證，上述組合物也具有優(yōu)異的體內(nèi)降糖活性。