本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種烏苯美司的制備方法。

背景技術(shù)：

烏苯美司(iubenimex；nn)，也稱為bestatin，化學(xué)式為n-[(2s,3r)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁?；鵠-l-亮氨酸，是一種競爭性的，可逆的蛋白酶抑制劑。它對精氨酰氨基肽酶(氨基肽酶b)，白三烯a4水解酶(顯示環(huán)氧化物水解酶和氨基肽酶活性的鋅金屬蛋白酶)，丙氨酰氨基肽酶(氨肽酶m/n)，亮氨酰/胱氨酰氨基肽酶(催產(chǎn)素/血管加壓素酶)(白三烯d4水解酶)有抑制作用。正在研究用于治療急性骨髓性白血病。它源自橄欖鏈霉菌(streptomycesolivoreticuli)。已發(fā)現(xiàn)ubenimex抑制催產(chǎn)素，加壓素，腦啡肽和各種其它肽和化合物的酶促降解。

烏苯美司可增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。

現(xiàn)有技術(shù)中，烏苯美司在合成過程中大多采用四氫呋喃、三乙胺作為溶劑或者催化劑等，這些試劑本身不環(huán)保，后續(xù)處理負(fù)擔(dān)比較大，會(huì)產(chǎn)生大量的廢水廢氣，而且三乙胺這種有機(jī)堿容易殘留在產(chǎn)物中，造成有機(jī)溶劑殘留的問題。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供一種烏苯美司的制備方法，該制備方法中摒棄了以往采用的有機(jī)堿、四氫呋喃、二氯甲烷、n、n二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑、乙酸乙酯作為萃取溶劑。直接采用乙酸乙酯作為反應(yīng)和萃取溶劑，節(jié)約了成本同時(shí)避免了使用四氫呋喃、二氯甲烷、n、n二甲基甲酰胺所帶來的安全環(huán)保隱患，采用弱酸強(qiáng)堿無機(jī)鹽作為堿催化劑，降低了成本，同時(shí)避免三乙胺殘留溶劑對成品質(zhì)量的影響，整個(gè)制備方法過程中充分做到了避免使用有機(jī)溶劑，操作簡便，綠色環(huán)保，在提高了烏苯美司產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，收率高。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種烏苯美司的制備方法，包括如下步驟：

(a)dcc(二環(huán)己基碳二亞胺)催化條件下，溶劑為乙酸乙酯，將l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、hobt(1-羥基苯并三氮唑)縮合得到活化酯溶液；

(b)將(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酸、弱酸強(qiáng)堿無機(jī)鹽混合攪拌過程中，滴加所述活化酯溶液進(jìn)行反應(yīng)得到n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸；

(c)n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸在pd/c催化下，氫氣還原得到烏苯美司。

現(xiàn)有技術(shù)中，由于烏苯美司可增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者，因此鑒于其廣泛的應(yīng)用，對其具體制備工藝的研究顯得非常具有實(shí)際意義。

但是，傳統(tǒng)的烏苯美司在合成過程中大多采用四氫呋喃、二氯甲烷、n、n二甲基甲酰胺、三乙胺作為溶劑或者催化劑等，這些試劑本身不環(huán)保，后續(xù)處理負(fù)擔(dān)比較大，會(huì)產(chǎn)生大量的廢水廢氣，而且三乙胺這種有機(jī)堿容易殘留在產(chǎn)物中，產(chǎn)生有機(jī)溶劑殘留的問題。

本發(fā)明為了解決上述技術(shù)問題，提供了一種烏苯美司的制備方法，該制備方法中，采用無機(jī)的弱酸強(qiáng)堿鹽代替?zhèn)鹘y(tǒng)的三乙胺這種有機(jī)堿，無機(jī)鹽最好選擇碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，更優(yōu)選擇為碳酸氫鈉，由于溶于水時(shí)呈現(xiàn)弱堿性從而促進(jìn)反應(yīng)的順利進(jìn)行，但是需要注意的是，這里一定不要選擇堿性過強(qiáng)的鹽，因?yàn)槿绻麎A性過強(qiáng)，l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的芐酯會(huì)脫落，從而影響到反應(yīng)的順利進(jìn)行，因此在進(jìn)行選擇時(shí)要選擇堿性比較適宜的鹽。

另外，本發(fā)明在溶劑選擇上選擇的為乙酸乙酯，改進(jìn)了傳統(tǒng)需要同時(shí)采用四氫呋喃、二氯甲烷、n、n二甲基甲酰胺中一種為反應(yīng)溶劑、乙酸乙酯為萃取溶劑。避免兩種溶劑同時(shí)使用。節(jié)約了成本的同時(shí)避免了使用四氫呋喃、二氯甲烷、n、n二甲基甲酰胺等所帶來的安全隱患。傳統(tǒng)工藝之所以需要采用四氫呋喃、二氯甲烷、n、n二甲基甲酰胺，是因?yàn)樗臍溥秽?、二氯甲烷、n、n二甲基甲酰胺本身溶解性好，原料(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酸，還有hobt(1-羥基苯并三氮唑)能夠發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵在于，其具有良好溶解性的介質(zhì)中充分分散以促進(jìn)反應(yīng)的正常進(jìn)行，但是本發(fā)明利用了dcc催化以先形成活化酯溶液，做成活化酯后采用乙酸乙酯為溶劑，其溶解性已經(jīng)可以滿足工藝要求，不需要采用四氫呋喃、二氯甲烷、n、n二甲基甲酰胺即保證反應(yīng)的順利進(jìn)行，并且通過采用弱酸強(qiáng)堿無機(jī)鹽也一部分解決了溶解性的問題，提高了溶解性，可見本發(fā)明采用的弱酸強(qiáng)堿無機(jī)鹽不僅起到了催化作用，也間接起到了作為溶解介質(zhì)的作用。

本發(fā)明烏苯美司的制備工藝的總反應(yīng)方程式為：

步驟(a)中，優(yōu)選地，先添加l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、hobt，乙酸乙酯，并將溫度控制在0-5℃之間，然后添加含有dcc的乙酸乙酯溶液，將溫度升高至15-20℃之間，反應(yīng)4-5h，一般在后續(xù)真正發(fā)生反應(yīng)的時(shí)候?qū)囟壬咭员ＷC反應(yīng)的正常進(jìn)行，前期溫度在0-5℃之間是為了防止溫度太高副反應(yīng)的發(fā)生。

優(yōu)選地，含有dcc的乙酸乙酯溶液按照滴加的方式進(jìn)行，通過逐漸滴加的方式可以保證反應(yīng)平穩(wěn)的進(jìn)行，以控制反應(yīng)進(jìn)度，避免劇烈反應(yīng)。

步驟(b)中，將碳酸氫鈉最好配制成10-20wt％的碳酸氫鈉溶液，因?yàn)樘妓釟溻c通過配制成溶液，可以提高反應(yīng)原料的分散性，提高反應(yīng)的催化性能。

另外，添加碳酸氫鈉溶液后，溫度一般控制在10-15℃之間，并通過快速攪拌的方式以加快各原料之間的互溶。

優(yōu)選地，滴加活化酯溶液后，15-20℃之間反應(yīng)4-5h，得到目的產(chǎn)物，但是還是需要后續(xù)分離的步驟以純化目的產(chǎn)物，一般采用tlc來跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)(乙酸乙酯：石油醚＝2:1、紫外254nm)。

優(yōu)選地，反應(yīng)后將產(chǎn)物n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸進(jìn)行一系列的分離步驟得到純化后的產(chǎn)物，具體步驟最好按照如下操作進(jìn)行：過濾分離有機(jī)相后，洗滌、干燥以及濃縮操作，干燥后得到濃縮物，向濃縮物中加入石油醚攪拌2-3h，過濾，干燥以濃縮，石油醚的添加也是為了將目的產(chǎn)物更好的分散在有機(jī)相里面。

優(yōu)選地，向濃縮物中加入石油醚攪拌2-3h，過濾后，40-45℃的條件下干燥，經(jīng)過干燥后得到分離純化后的產(chǎn)物，經(jīng)過測定該步驟的收率可以達(dá)到94％以上。

步驟(c)中，溶劑采用的為冰醋酸，反應(yīng)壓力控制在1.5-2mpa之間，反應(yīng)溫度控制在20-30℃之間。該步驟通過將n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸催化還原，pd/c、氫氣的條件下脫掉cbz的保護(hù)基，得到最終的目的產(chǎn)物烏苯美司，但是此時(shí)得到的烏苯美司為粗品，后續(xù)通過酸溶堿沉的方法結(jié)晶以獲得成品。因此最好將反應(yīng)得到的烏苯美司粗品進(jìn)行過濾、分離以進(jìn)一步純化。

最后，后續(xù)的后處理步驟最好按照如下步驟進(jìn)行：將烏苯美司粗品在70-80℃、壓力-0.05～-0.1mpa之間進(jìn)行濃縮后，添加丙酮攪拌后，過濾，添加氨水析晶后，過濾即可。

優(yōu)選地，添加氨水后，調(diào)節(jié)溶液的ph值在5-6之間，0-5℃析晶4-5h。

還有優(yōu)選地，析晶后過濾加入丙酮攪拌2-3h，40-50℃之間干燥得到烏苯美司成品。

現(xiàn)有技術(shù)的一鍋法在合成n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸的過程中使用的四氫呋喃、乙酸乙酯兩種溶劑，本發(fā)明的工藝僅使用乙酸乙酯作為溶劑，節(jié)約了成本的同時(shí)避免了使用四氫呋喃所帶來的安全隱患。還有，一鍋法在合成n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸的過程中使用的是三乙胺為堿催化劑，本發(fā)明采用碳酸氫鈉為堿催化劑，節(jié)約成本的同時(shí)，避免三乙胺殘留溶劑對成品質(zhì)量的影響。另外，一鍋法在合成n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸的過程中需要進(jìn)行濃縮四氫呋喃，而本發(fā)明的工藝反應(yīng)結(jié)束直接萃取處理，更易操作，并不需要對四氫呋喃進(jìn)行單獨(dú)處理，省時(shí)省力，也比較環(huán)保。最后，一鍋法合成的n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸收率無本發(fā)明的工藝高。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

(1)本發(fā)明的烏苯美司的制備方法，摒棄了以往采用的有機(jī)堿、四氫呋喃等有機(jī)溶劑的添加，有機(jī)溶劑僅僅采用乙酸乙酯，節(jié)約了成本同時(shí)避免了使用四氫呋喃所帶來的安全隱患，采用弱酸強(qiáng)堿無機(jī)鹽作為堿催化劑，節(jié)約成本的同時(shí)，避免三乙胺殘留溶劑對成品質(zhì)量的影響，整個(gè)制備方法過程中避免使用有機(jī)溶劑，操作過程簡便，容易操作，在提高了烏苯美司產(chǎn)品的同時(shí)，收率高；

(2)本發(fā)明的利用了dcc催化后先形成了活化酯溶液，做成活化酯后利用乙酸乙酯為溶劑，溶解性已經(jīng)可以滿足工藝要求，不需要采用四氫呋喃即可滿足溶解性，并且通過采用弱酸強(qiáng)堿無機(jī)鹽也一部分解決了溶解性的問題，提高了溶解性，可見本發(fā)明采用的弱酸強(qiáng)堿無機(jī)鹽不僅起到了催化作用，也間接起到了溶解的作用，可見從工藝流程設(shè)計(jì)上也具有一定的創(chuàng)新性，先形成了活化酯降低了反應(yīng)體系的溶解性要求。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明發(fā)明具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖是本發(fā)明發(fā)明的一些實(shí)施方式，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1-2為本發(fā)明實(shí)施例1中的烏苯美司產(chǎn)品的確認(rèn)圖譜。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

實(shí)施例1

烏苯美司的制備方法如下：

1)將l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、hobt、10倍(v/m)乙酸乙酯依次加入到反應(yīng)釜中，投料完成不斷攪拌降溫，緩慢加入dcc的乙酸乙酯溶液，加入過程體系溫度0-5℃之間。投料完成后體系在15-20℃間反應(yīng)4h，tlc跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)(乙酸乙酯：石油醚＝2:1、紫外254nm)，得到l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的活化酯溶液；

2)將(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酸、10倍(v/m)10％的碳酸氫鈉溶液依次加入到反應(yīng)釜中，攪拌至完全溶解，降溫至10-15℃，快速攪拌下滴加l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的活化酯溶液，滴加完成后在15-20℃間反應(yīng)4h左右，tlc跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)(乙酸乙酯：石油醚＝2:1、紫外254nm)；

3)過濾分液，水相依次用7倍、2倍(v/m)乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相依次用6倍0.5wt％的鹽酸洗滌一次，6倍5wt％的飽和碳酸氫鈉洗滌一次，6倍純化水洗滌一次；乙酸乙酯溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥2h，過濾、濃縮至干，向濃縮物中加入5倍(v/m)石油醚，攪拌2h分散，過濾、40-45℃下干燥得n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸，收率94-98％；

4)在室溫下將n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸、pd/c(30％)溶解在15倍(v/m)的冰醋酸中，攪拌混合均勻后加入到反應(yīng)釜中，氮?dú)鈿錃庖来沃脫Q三次，1.5-2mpa下攪拌反應(yīng)至不吸氫為至；

5)過濾后的濾液在80℃、-0.1mpa下濃縮至干，濃縮物中加入10倍(v/m)丙酮，攪拌分散4h，過濾、40-45℃下鼓風(fēng)干燥得烏苯美司醋酸鹽；

6)將烏苯美司醋酸鹽溶解在鹽酸溶液中，溶液降溫至0-5℃之間，用15wt％的氨水調(diào)節(jié)溶液ph值至5-6。0-5℃下析晶5h，過濾，固體用丙酮打漿3h，過濾，40℃下干燥得到烏苯美司成品，收率為90.5％，具體確認(rèn)圖譜見附圖1-2。

實(shí)施例2

烏苯美司的制備方法如下：

1)將l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、hobt、10倍(v/m)乙酸乙酯依次加入到反應(yīng)釜中，投料完成不斷攪拌降溫，緩慢加入dcc的乙酸乙酯溶液，加入過程體系溫度0-5℃之間。投料完成后體系在15-20℃間反應(yīng)5h，tlc跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)(乙酸乙酯：石油醚＝2:1、紫外254nm)，得到l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的活化酯溶液；

2)將(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酸、10倍(v/m)20％的碳酸氫鈉溶液依次加入到反應(yīng)釜中，攪拌至完全溶解，降溫至10-15℃，快速攪拌下滴加l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的活化酯溶液，滴加完成后在15-20℃間反應(yīng)5h左右，tlc跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)(乙酸乙酯：石油醚＝2:1、紫外254nm)；

3)過濾分液，水相依次用7倍、2倍(v/m)乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相依次用6倍0.5wt％的鹽酸洗滌一次，6倍5wt％的飽和碳酸氫鈉洗滌一次，6倍純化水洗滌一次；乙酸乙酯溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥2h，過濾、濃縮至干，向濃縮物中加入5倍(v/m)石油醚，攪拌3h分散，過濾、40-45℃下干燥得n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸，收率94-98％；

4)在20-30℃條件下將n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸、pd/c(30％)溶解在15倍(v/m)的冰醋酸中，攪拌混合均勻后加入到反應(yīng)釜中，氮?dú)鈿錃庖来沃脫Q三次，1.5-2mpa下攪拌反應(yīng)至不吸氫為至；

5)過濾后的濾液在70℃、-0.05mpa下濃縮至干，濃縮物中加入10倍(v/m)丙酮，攪拌分散5h，過濾、40-45℃下鼓風(fēng)干燥得烏苯美司醋酸鹽；

6)將烏苯美司醋酸鹽溶解在鹽酸溶液中，溶液降溫至0-5℃之間，用15wt％的氨水調(diào)節(jié)溶液ph值至5-6。0-5℃下析晶4h，過濾，固體用丙酮打漿3h，過濾，50℃下干燥得到烏苯美司成品，收率為92.3％。

實(shí)施例3

烏苯美司的制備方法如下：

1)將l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、hobt、10倍(v/m)乙酸乙酯依次加入到反應(yīng)釜中，投料完成不斷攪拌降溫，緩慢加入dcc的乙酸乙酯溶液，加入過程體系溫度0-5℃之間。投料完成后體系在15-20℃間反應(yīng)4h，tlc跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)(乙酸乙酯：石油醚＝2:1、紫外254nm)，得到l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的活化酯溶液；

2)將(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酸、10倍(v/m)20％的碳酸氫鈉溶液依次加入到反應(yīng)釜中，攪拌至完全溶解，降溫至10-15℃，快速攪拌下滴加l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的活化酯溶液，滴加完成后在15-20℃間反應(yīng)4h左右，tlc跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)(乙酸乙酯：石油醚＝2:1、紫外254nm)；

3)過濾分液，水相依次用7倍、2倍(v/m)乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相依次用6倍0.5wt％的鹽酸洗滌一次，6倍5wt％的飽和碳酸氫鈉洗滌一次，6倍純化水洗滌一次；乙酸乙酯溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥2h，過濾、濃縮至干，向濃縮物中加入5倍(v/m)石油醚，攪拌2h分散，過濾、40-45℃下干燥得n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸，收率94-98％；

4)在20-30℃條件下將n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸、pd/c(30％)溶解在15倍(v/m)的冰醋酸中，攪拌混合均勻后加入到反應(yīng)釜中，氮?dú)鈿錃庖来沃脫Q三次，1.5-2mpa下攪拌反應(yīng)至不吸氫為至；

5)過濾后的濾液在75℃、-0.085mpa下濃縮至干，濃縮物中加入10倍(v/m)丙酮，攪拌分散4h，過濾、40-45℃下鼓風(fēng)干燥得烏苯美司醋酸鹽；

6)將烏苯美司醋酸鹽溶解在鹽酸溶液中，溶液降溫至0-5℃之間，用20wt％的氨水調(diào)節(jié)溶液ph值至5-6。0-5℃下析晶5h，過濾，固體用丙酮打漿2h，過濾，45℃下干燥得到烏苯美司成品，收率為91.4％。

比較例1

將(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酸、l-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、hobt、四氫呋喃溶依次加入到反應(yīng)釜中，投料完成體系攪拌下降溫到0℃左右，依次緩慢加入三乙胺和dcc，加入過程體系溫度不超過10℃。投料完成后體系在15℃～20℃間反應(yīng)，攪拌反應(yīng)過夜，tlc跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)(乙酸乙酯：石油醚＝2:1、紫外254nm)。

過濾，濾液在45℃、-0.085mpa下減壓濃縮至干，得黃色油狀物濃縮物，加入15倍(v/m)乙酸乙酯溶解，溶液依次用4倍0.5n的鹽酸洗滌一次、4倍0.5n的飽和碳酸氫鈉洗滌一次、4倍純化水洗滌一次，乙酸乙酯溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥2小時(shí)。

過濾、濃縮至干，向濃縮物中加入10倍(v/m)石油醚，攪拌2小時(shí)分散，過濾、40℃～45℃下干燥得n-[(2s,3r)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-l-亮氨酸，收率80％-82％。

盡管已用具體實(shí)施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。