本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種高純度美司鈉的制備方法。

背景技術(shù)：

美司鈉是抗腫瘤藥物的輔助用藥，可作為尿道保護劑，其作用原理為：美司鈉與異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺大劑量使用后的代謝產(chǎn)物--丙烯醛等毒性物質(zhì)結(jié)合，生成穩(wěn)定無毒的硫醚，可隨代謝排出體外，從而預(yù)防和減輕引發(fā)的出血性膀胱炎癥狀。其結(jié)構(gòu)如下所示：

其合成報道最早見于ussrj.applied.chem18,718-24(1945),采用溴乙基磺酸鈉與硫氫化鈉直接反應(yīng)，制得美司鈉，反應(yīng)如下：

此工藝的缺點是反應(yīng)中非常容易產(chǎn)生雙美司鈉，且反應(yīng)較慢，需要通入硫化氫氣體促進反應(yīng)。生成雙美司鈉的反應(yīng)方程式為：

us2695310中報道，先用二溴乙烷和亞硫酸鈉反應(yīng)，得到溴乙基磺酸鈉，溴乙基磺酸鈉再與硫脲、氨水反應(yīng)得到巰基乙基磺酸鈉和胍的絡(luò)合物，經(jīng)離子交換樹脂、再調(diào)ph得到美司鈉，反應(yīng)如下：

此工藝的缺點是，使用離子交換樹脂時，巰基乙基磺酸鈉和胍的絡(luò)合物無法與陽離子交換完全，原料剩余過多，不適合工業(yè)生產(chǎn)，且在用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph時，有大量的雙美司鈉產(chǎn)生。

韓玲玲等在《2-巰基乙磺酸鈉的制備方法》中使用硫脲和氫氧化鈉制備美司鈉，然后用醋酸鉛提純美司鈉，反應(yīng)如下：

此工藝的缺點是，醋酸鉛的用量特別大，大量含鉛的廢水和危險固體廢棄物較難處理，且在用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph時，仍會有部分美司鈉氧化成雙美司鈉。

綜上，考慮到上述制備方法存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種高純度美司鈉的制備方法，以彌補上述方法的不足，滿足美司鈉的工業(yè)化生產(chǎn)需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種操作簡便、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的高純度美司鈉的制備方法。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種高純度美司鈉的制備方法，步驟如下：

(1)將二溴乙烷與硫氫化鈉按照摩爾比為(2-20)：1混合反應(yīng)，在回流狀態(tài)下通入氣體催化劑a，反應(yīng)完畢后，液體蒸干得到中間體ⅰ，其反應(yīng)方程式為：

(2)將步驟(1)的中間體ⅰ與亞硫酸鈉混合反應(yīng)，回流攪拌，得到中間體ⅱ，其反應(yīng)方程式為：

(3)將步驟(2)的中間體ⅱ轉(zhuǎn)入高壓釜中，加入催化劑b，通氫氣加壓1h以上，得到美司鈉的粗品溶液，其反應(yīng)方程式為：

(4)將步驟(3)得到的粗品美司鈉溶液蒸干，再用乙醇水溶液重結(jié)晶，得到精品美司鈉。

進一步，步驟(1)(2)(3)的反應(yīng)溶劑為乙醇和水的混合溶液，乙醇和水的質(zhì)量比為(0.5-2)：1。

進一步，步驟(1)中的反應(yīng)溫度為70-80℃，反應(yīng)時間為5-10h；步驟(2)中的反應(yīng)溫度為70-80℃，反應(yīng)時間為10-15h。

進一步，所述的催化劑a為氧氣、空氣或含有氧氣的混合氣體；所述的催化劑b為鈀或鎳的一種或兩種混合。

進一步，步驟(1)中的二溴乙烷與硫氫化鈉摩爾比優(yōu)選為(8-10)：1。

采用上述進一步方案的有益效果是，若二溴乙烷的用量過少，反應(yīng)生成的中間體ⅱ會繼續(xù)與硫氫化鈉反應(yīng)，生成雜質(zhì)較難除去；若二溴乙烷的用量過多，產(chǎn)品的純度不再提高，還需要回收大量多余的二溴乙烷。

進一步，所述的亞硫酸鈉與硫氫化鈉的摩爾比為1：(1-1.2)，所述催化劑b的用量為硫氫化鈉質(zhì)量的2-10％。

采用上述進一步方案的有益效果是，若亞硫酸鈉用量過少，步驟(2)中的反應(yīng)物中間體ⅰ會有剩余，造成反應(yīng)不徹底；若亞硫酸鈉用量過多，粗品美司鈉中會有過多的亞硫酸鈉剩余，造成產(chǎn)物純度降低。

進一步，步驟(3)中的加氫壓力為10-20atm，加氫時間為1-5h，加氫溫度為30-60℃。

進一步，步驟(4)中所述的乙醇水溶液濃度為50-90wt％，重結(jié)晶的熱過濾溫度為30-60℃。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供了一種全新的高純度美司鈉的合成思路，由于巰基化合物不穩(wěn)定，更傾向于形成二硫鍵，因此通過先制備美司鈉的主要雜質(zhì)，即雙美司鈉，最后通過常規(guī)的氫化還原，將雙美司鈉分解為美司鈉，此路線極大的減少了美司鈉中雙美思鈉的含量，反應(yīng)原料易得，操作簡便，收率和純度大大提高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1的質(zhì)譜圖；

圖2為本發(fā)明實施例1的核磁共振圖譜；

圖3為本發(fā)明實施例1的核磁共振圖譜。

具體實施方式

以下對本發(fā)明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

實施例1

一種高純度美司鈉的制備方法，步驟如下：

(1)在2l三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氫化鈉、751.4g(4mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水，攪拌升溫，內(nèi)溫76℃，體系回流，向體系中通入氧氣，流量為100ml/min，保溫回流反應(yīng)8h，保溫畢，停止通氧氣，減壓回收溶劑(0.09mpa，80℃)，得到160g類白色中間體ⅰ，收率100％(因固體中含有少量水及大量溴化鈉，實際收率為228％，按照理論收率100％計算)；

(2)在2l三口瓶中加入上述160g中間體ⅰ、63g(0.5mol)亞硫酸鈉、500g乙醇和500g水，氮氣保護，攪拌升溫，內(nèi)溫76℃，體系回流，保溫回流反應(yīng)15h，保溫畢，將體系降溫至室溫，制得中間體ⅱ，并轉(zhuǎn)移至2l高壓釜中，待加氫；

(3)向裝有中間體ⅱ的2l高壓釜中，加入2.8g鈀炭，氣體置換后，升溫至50-60℃，氫氣加壓10-20atm，約1h后體系無壓降，降溫至室溫，過濾回收鈀炭，濾液減壓回收溶劑(0.09mpa，80℃)，得到189g粗品美司鈉(因固體中含有少量水及大量溴化鈉，實際收率為230％，按照理論收率100％計算)；

(4)向189g粗品美司鈉中加入821g乙醇和91.3g水，氮氣保護，攪拌升溫至60℃，并保溫攪拌1h，此時仍有較多固體未溶，保溫畢，熱過濾，濾液澄清透明，轉(zhuǎn)移至2l三口瓶中，氮氣保護，攪拌降溫至30℃析出固體，繼續(xù)降溫至0℃，并保溫攪拌1h，過濾，冷乙醇淋洗，濾餅烘干(0.09mpa，30℃)得白色精品美司鈉45.1g，hplc純度99.1％，雙美司鈉雜質(zhì)為0.5％，收率54.9％(以硫氫化鈉計算)。

1h-nmr(400mhz，d2o)δ：2.696-2.740(m，2h),3.013-3.057(m，2h)。

實施例2

一種高純度美司鈉的制備方法，步驟如下：

(1)在2l三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氫化鈉、939g(5mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水，攪拌升溫，內(nèi)溫79℃，體系回流，向體系中通入氧氣，流量為100ml/min，保溫回流反應(yīng)10h，保溫畢，停止通氧氣，減壓回收溶劑(0.09mpa，80℃)，得到146g類白色中間體ⅰ，收率100％(因固體中含有少量水及大量溴化鈉，實際收率為209％，按照理論收率100％計算)；

(2)在2l三口瓶中加入上述146g中間體ⅰ、75.6g(0.6mol)亞硫酸鈉、500g乙醇和500g水，氮氣保護，攪拌升溫，內(nèi)溫76℃，體系回流，保溫回流反應(yīng)10h，保溫畢，將體系降溫至室溫，制得中間體ⅱ，并轉(zhuǎn)移至2l高壓釜中，待加氫；

(3)向裝有化合物ⅱ的2l高壓釜中，加入2.8g鈀炭，氣體置換后，升溫至50-60℃，氫氣加壓10-20atm，約1h后體系無壓降，降溫至室溫，過濾回收鈀炭，濾液減壓回收溶劑(0.09mpa，80℃)，得到201g粗品美司鈉(因固體中含有少量水及大量溴化鈉，實際收率為244.8％，按照理論收率100％計算)；

(4)向201g粗品美司鈉中加入821g乙醇和91.3g水，氮氣保護，攪拌升溫至60℃，并保溫攪拌1h，此時仍有較多固體未溶，保溫畢，熱過濾，濾液澄清透明，轉(zhuǎn)移至2l三口瓶中，氮氣保護，攪拌降溫至30℃析出固體，繼續(xù)降溫至0℃，并保溫攪拌1h，過濾，冷乙醇淋洗，濾餅烘干(0.09mpa，30℃)得白色精品美司鈉44.2g，hplc純度99.2％，雙美司鈉雜質(zhì)為0.4％，收率53.8％(以硫氫化鈉計算)。

實施例3

一種高純度美司鈉的制備方法，步驟如下：

(1)在2l三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氫化鈉、845.3g(4.5mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水，攪拌升溫，內(nèi)溫78℃，體系回流，向體系中通入氧氣，流量為100ml/min，保溫回流反應(yīng)8h，保溫畢，停止通氧氣，減壓回收溶劑(0.09mpa，80℃)，得到156g類白色中間體ⅰ，收率100％(因固體中含有少量水及大量溴化鈉，實際收率為222.8％，按照理論收率100％計算)；

(2)在2l三口瓶中加入上述156g中間體ⅰ、69.3g(0.55mol)亞硫酸鈉、500g乙醇和500g水，氮氣保護，攪拌升溫，內(nèi)溫76℃，體系回流，保溫回流反應(yīng)10h，保溫畢，將體系降溫至室溫，制得中間體ⅱ，并轉(zhuǎn)移至2l高壓釜中，待加氫；

(3)向裝有化合物ⅱ的2l高壓釜中，加入0.56g鈀炭，氣體置換后，升溫至50-60℃，氫氣加壓10-20atm，約5h后體系無壓降，降溫至室溫，過濾回收鈀炭，濾液減壓回收溶劑(0.09mpa，80℃)，得到196g粗品美司鈉(因固體中含有少量水及大量溴化鈉，實際收率為238.7％，按照理論收率100％計算)；

(4)向196g粗品美司鈉中加入410.5g乙醇和410.5g水，氮氣保護，攪拌升溫至60℃，并保溫攪拌1h，此時少量固體未溶，保溫畢，熱過濾，濾液澄清透明，轉(zhuǎn)移至2l三口瓶中，氮氣保護，攪拌降溫至30℃析出固體，繼續(xù)降溫至0℃，并保溫攪拌1h，過濾，冷乙醇淋洗，濾餅烘干(0.09mpa，30℃)得白色精品美司鈉40.7g，hplc純度99.5％，雙美司鈉雜質(zhì)為0.2％，收率49.6％(以硫氫化鈉計算)。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。