本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。

背景技術(shù)：

(s)-3-羥基四氫呋喃用于晚期非小細胞肺癌的一線治療及her2陽性的晚期乳腺癌患者原料藥阿法替尼的中間體。目前(s)-3-羥基四氫呋喃的生產(chǎn)方法中通常需要使用四氫鋁鋰這種對體系要求嚴格且價格比較昂貴的催化劑，同時體系反應溫度較高，減壓條件下產(chǎn)品在體系中停留時間較長，易產(chǎn)生副反應，使得產(chǎn)品后續(xù)的提純操作相當困難，不利于生產(chǎn)效率的提高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本較低，且能有效提高產(chǎn)品收率和光學純度的(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）合成l-蘋果酸二甲酯：將l-蘋果酸和甲醇攪拌混合，再加入濃硫酸，油浴70-80℃，回流下反應2-2.5h，然后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至8-9，減壓脫去甲醇，加水，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，減壓脫除溶劑，蒸出l-蘋果酸二甲酯；

（2）合成手性1,2,4-丁三醇粗品：將四氫呋喃與硼氫化鈉攪拌混合，滴加l-蘋果酸二甲酯，油浴升溫回流，回流下滴加甲醇，回流攪拌2-2.5h，降至室溫，得混合液，然后將混合液倒入無水乙醇中，滴加磷酸，室溫攪拌25-35min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗，合并有機相，減壓脫去溶劑，得到手性1,2,4-丁三醇粗品；

（3）合成(s)-3-羥基四氫呋喃：將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120-125℃自身反應，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在75-80℃的溫度下減壓脫水，得到(s)-3-羥基四氫呋喃。

所述步驟（1）中l(wèi)-蘋果酸與濃硫酸的摩爾比為1:0.05-0.2。

所述步驟（2）中l(wèi)-蘋果酸二甲酯、硼氫化鈉與磷酸的摩爾比為1:1.8-2.5:2.6-3。

本發(fā)明的優(yōu)點是：本發(fā)明的合成方法采用價格低廉的l-蘋果酸為原料，在甲醇促進下硼氫化鈉還原l-蘋果酸二甲酯，反應體系要求低；加熱在淬滅過程中剩余的磷酸催化手性丁三醇關(guān)環(huán)生成(s)-3-羥基四氫呋喃，并從體系中通過蒸餾進行產(chǎn)物的分離和純化，經(jīng)濟環(huán)保，無需再次加入催化劑；反應溫度低，產(chǎn)品在體系中停留時間短，大大降低了副反應的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品的收率和光學純度。

具體實施方式：

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，但這些實施例并不是對本發(fā)明的限定。

實施例1

一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）將250g（1.86mol）l-蘋果酸、500ml甲醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，加入20g（0.1mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴75℃，回流下反應2h，取樣送氣相檢測反應完全，降至室溫后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至8，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相檢測是否已萃取干凈，如未萃取干凈，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有機相，減壓脫除溶劑，蒸出277gl-蘋果酸二甲酯，收率為92%；

（2）將100ml四氫呋喃加入500ml四口反應瓶中，開啟攪拌下加入4.663g（0.123mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然后將10g（0.0617mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應液中，滴畢，回流攪拌2h，取樣檢測反應完全，降至室溫，得混合液，然后將500ml無水乙醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加15g（0.15mol）磷酸，室溫攪拌25min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有機相，減壓脫去溶劑，得到5.8g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為90％；

（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120℃自身反應，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在76℃的溫度下減壓脫水，得到2.4g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為45%，光學純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。

實施例2

一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）將200g（1.49mol）l-蘋果酸、400ml甲醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，加入14.6g（0.149mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴75℃，回流下反應2h，取樣送氣相檢測反應完全，降至室溫后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至8，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相檢測是否已萃取干凈，如未萃取干凈，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有機相，減壓脫除溶劑，蒸出221gl-蘋果酸二甲酯，收率為91.5%；

（2）將200ml四氫呋喃加入500ml四口反應瓶中，開啟攪拌下加入9.2g（0.24mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然后將20g（0.123mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應液中，滴畢，回流攪拌2h，取樣檢測反應完全，降至室溫，得混合液，然后將600ml無水乙醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加30g（0.3mol）磷酸，室溫攪拌30min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有機相，減壓脫去溶劑，得到11.7g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為90％；

（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120℃自身反應，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在75℃的溫度下減壓脫水，得到5.4g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為50%，光學純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。

實施例3

一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）將200g（1.49mol）l-蘋果酸、400ml甲醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，加入14.6g（0.149mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴70℃，回流下反應2.5h，取樣送氣相檢測反應完全，降至室溫后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至9，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相檢測是否已萃取干凈，如未萃取干凈，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有機相，減壓脫除溶劑，蒸出222.2gl-蘋果酸二甲酯，收率為92%；

（2）將200ml四氫呋喃加入500ml四口反應瓶中，開啟攪拌下加入9.2g（0.24mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然后將20g（0.123mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應液中，滴畢，回流攪拌2.2h，取樣檢測反應完全，降至室溫，得混合液，然后將20ml無水乙醇加入1000ml四口反應瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加30g（0.3mol）磷酸，室溫攪拌30min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有機相，減壓脫去溶劑，得到12g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為92％；

（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至123℃自身反應，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在78℃的溫度下減壓脫水，得到5.2g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為48%，光學純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。