本發(fā)明涉及一種手性α-氨基酸衍生物及其制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

20世紀(jì)初，mannich等人報(bào)導(dǎo)了第一例mannich反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)于n的α位的官能化過(guò)程，隨后關(guān)于mannich反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)以及應(yīng)用得到廣泛發(fā)展，其中關(guān)于應(yīng)用不對(duì)稱的方法的報(bào)導(dǎo)直到1997年由kobayashi通過(guò)手性的zr催化劑實(shí)現(xiàn)。應(yīng)用mannich反應(yīng)實(shí)現(xiàn)手性骨架的構(gòu)建隨后得到進(jìn)一步的發(fā)展，而這其中通過(guò)mannich反應(yīng)直接實(shí)現(xiàn)α位和β位的氨基酸骨架的構(gòu)筑也是一種合成的新方法。

手性氨基酸結(jié)構(gòu)具有非常廣泛的應(yīng)用，可以應(yīng)用于有機(jī)合成中配體的合成，新配體骨架的設(shè)計(jì)。目前應(yīng)用比較廣泛的配體往往都來(lái)源于廉價(jià)易得的天然氨基酸結(jié)構(gòu)，而對(duì)于新配體骨架的改良以及設(shè)計(jì)，勢(shì)必要從源頭上改變氨基酸的結(jié)構(gòu)，因而對(duì)于非天然氨基酸的合成提出了新的要求，這其中，非天然手性氨基酸得到越來(lái)越多的關(guān)注。

本世紀(jì)初，通過(guò)不對(duì)稱催化mannich反應(yīng)構(gòu)建手性小分子骨架得到較大的發(fā)展。其中金屬催化，通過(guò)烯醇路徑，配體調(diào)控的不對(duì)稱mannich反應(yīng)發(fā)展較多，通過(guò)這一過(guò)程可以有效合成α-氨基酸骨架結(jié)構(gòu)?；谶@些研究，有機(jī)催化通過(guò)烯醇路勁也有所發(fā)展。另外相關(guān)的研究中，通過(guò)有機(jī)小分子催化烯胺路徑實(shí)現(xiàn)高效合成α-氨基酸酯的報(bào)導(dǎo)較少。而居多的研究中得到的目標(biāo)產(chǎn)物，往往氨基的保護(hù)基仍為芳基，而這一芳香胺結(jié)構(gòu)不利用有機(jī)合成中的應(yīng)用，需要進(jìn)一步的去保護(hù)/保護(hù)過(guò)程，使得過(guò)程過(guò)于繁瑣，應(yīng)用性較差。在居多的研究中，對(duì)于直接的合成α-氨基酸酯的報(bào)道，僅在2014年由jocabosen等人成功實(shí)現(xiàn)，其通過(guò)雙官能催化劑硫脲催化成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)于α-氨基酸酯的合成，但其催化選擇性尚未滿足催化不對(duì)稱合成的要求，并且其反應(yīng)過(guò)程中手性控制要求反應(yīng)在較低的溫度下進(jìn)行，仍然存在較大的弊端。因此，發(fā)展綠色高效，簡(jiǎn)單的有機(jī)小分子催化劑在無(wú)溶劑條件下催化合成α-氨基酸骨架化合物具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種手性α-氨基酸衍生物及其制備方法，本發(fā)明手性α-氨基酸酯化合物采用具有簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑催化、無(wú)溶劑、一步法合成，簡(jiǎn)單、高效。

本發(fā)明提供的一種α-手性氨基酸衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式i所示：

式i中，r1為氫原子、烷基取代基和芳基取代基中的至少一種；

r2為氫原子、鹵素原子、烷基取代基、芳基取代基和芳胺基中的至少一種；和/或，r1、r2為碳原子數(shù)為3～8之間整數(shù)的環(huán)烷基；

r3為氫原子、烷基取代基、cor31、coor32和conhr33中的至少一種；r3中，r31為碳原子數(shù)1～5的烷基和/或苯基，r32為碳原子數(shù)1～5的烷基、烯丙基和芐基中的至少一種，r33為對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基和芐基中的至少一種；

r4為烷基取代基、芳基取代基、coor41、conhr42、ccl3和cf3中的至少一種；r4中，r41為碳原子數(shù)1～5的烷基和/或芐基，r42為苯基、芐基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基和碳原子數(shù)1～5的烷基中的至少一種；

所述pg為氨基保護(hù)基。

本發(fā)明中，當(dāng)r4為coor41時(shí)，即為α-氨基酸酯化合物。

上述的衍生物中，所述r1和所述r2中，所述鹵素原子為氟、氯、溴、碘；

所述烷基取代基為c1-c5的飽和烷基和/或c1-c5的飽和烷基，具體可為炔丙基；所述芳基取代基為苯基、芐基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基和對(duì)甲基苯基中的至少一種；

所述r2中，所述芳胺基為苯胺基、芐胺基、對(duì)甲氧基苯胺基和對(duì)甲基苯胺基中的至少一種；

所述r4中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～5的烷基，所述芳基取代基為苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基和對(duì)甲基苯基中的至少一種；

所述氨基保護(hù)基包括叔丁氧羰基(簡(jiǎn)稱boc)、芐氧羰基(簡(jiǎn)稱cbz)、芴甲氧基羰基(簡(jiǎn)稱fmoc)、對(duì)甲苯磺?；?簡(jiǎn)稱ts)、三苯甲基(簡(jiǎn)稱tr)、乙?；?簡(jiǎn)稱ac)、芐基(簡(jiǎn)稱bn)、鄰苯二甲酰亞胺(英文名稱benzylideneamine)和三氟甲基乙?；?英文名稱trifluoroacetamide)中的至少一種。

本發(fā)明α-手性氨基酸衍生物其結(jié)構(gòu)式為除下式i-1、式i-2外，式i所示：

本發(fā)明還提供了一種n，o-縮醛，其結(jié)構(gòu)式如式ⅱ所示：

式ⅱ中，pg為氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴甲氧基羰基、對(duì)甲苯磺?；?、三苯甲基、乙酰基、芐基、鄰苯二甲酰基和三氟甲基乙?；械闹辽僖环N；

lg為離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)為oac，也可以為cl、br、ome和ots中的至少一種；

r4為烷基取代基、芳基取代基、coor41、conhr42、ccl3和cf3中的至少一種；r4中，r41為碳原子數(shù)1～5的烷基和/或芐基，r42為苯基、芐基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基和碳原子數(shù)1～5的烷基中的至少一種。

上述的式ⅱ所示n，o-縮醛的r4中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～5的烷基，所述芳基取代基為苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基和對(duì)甲基苯基中的至少一種。

本發(fā)明n，o-縮醛不包括結(jié)構(gòu)式為式ⅱ-1的化合物的式ⅱ所示的化合物。

本發(fā)明還提供了所述n，o-縮醛的制備方法，包括如下1)或2)的步驟：

1)將結(jié)構(gòu)式為pgnh2的氨與結(jié)構(gòu)式為r4cho的醛混合，在溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，即得到所述n，o-縮醛；

2)將結(jié)構(gòu)式為pgnh2的氨與結(jié)構(gòu)式為r4cho的醛混合，在所述溶劑中進(jìn)行半縮合反應(yīng)，得到n，o的半縮醛，再用保護(hù)試劑保護(hù)羥基，即得到所述n，o-縮醛；

pg為氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴甲氧基羰基、對(duì)甲苯磺?；?、三苯甲基、乙酰基、芐基、鄰苯二甲?；腿谆阴；械闹辽僖环N；

r4為氫原子、烷基取代基、芳基取代基、酯基、酰胺基、ccl3和cf3中的至少一種。

上述制備方法1)或2)中，所述結(jié)構(gòu)式為pgnh2的氨與所述結(jié)構(gòu)式為r4cho的醛的摩爾比可為1：1.1～1.5，具體可為1:1.3；所述溶劑為乙酸和乙酸酐的混合物，所述乙酸和所述乙酸酐的體積比可為1:1～5，具體可為1:3；

方法1)中，所述縮合反應(yīng)的溫度可為20～80℃，具體可為60℃、20～60℃、60～80℃或30～70℃，時(shí)間可為1～5天，具體可為1天或1～4天；

方法2)中，所述半縮合反應(yīng)的溫度為20～80℃，具體可為60℃、20～60℃、60～80℃或30～70℃，時(shí)間為1～5天，具體可為1天或1～4；

所述保護(hù)試劑為ac2o、tmscl、tmsbr、meoh和ts2o中的至少一種；所述結(jié)構(gòu)式為pgnh2的氨與所述保護(hù)試劑的摩爾比可為1：2～20，具體可為1：5、1：5～20或1：2～15。

本發(fā)明制備n，o-縮醛的方法，能提高包括上述式ⅱ-1和式ⅱ所示的化合物的產(chǎn)率。

本發(fā)明中，所述n，o-縮醛的制備方法，具體包括如下步驟：

方法一：以cbznh2為起始原料，經(jīng)胺與乙醛酸酯或三氯乙醛，三氟乙醛半縮醛縮合得到目標(biāo)的支鏈n，o-縮醛化合物，具體合成步驟為：

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)、乙醛酸乙酯按1：1.1～1.5的摩爾比混合，乙酸，乙酸酐以1:1～5的體積比混合作為反應(yīng)的溶劑，在20～80℃下攪拌1～5天，除去未反應(yīng)的乙酸酐及乙酸即可得到相應(yīng)的穩(wěn)定的支鏈cbz保護(hù)胺基的n，o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖2所示；

方法二：通過(guò)分步合成的途徑實(shí)現(xiàn)，首先通過(guò)胺與乙醛酸酯或三氯乙醛，三氟乙醛半縮醛的縮合，得到n，o的半縮醛，再用保護(hù)基保護(hù)羥基，進(jìn)而得到n，o的縮醛的原料，具體的方法包括以下工藝步驟：

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)，乙醛酸乙酯按1：1.1～1.5的摩爾比混合，在乙酸乙酯中20～80℃下反應(yīng)1～5天，旋蒸除去溶劑，得到固體的n，o半縮醛，再加入2～20摩爾當(dāng)量的乙酸酐，0.1～10％摩爾當(dāng)量的吡啶，在20～80℃反應(yīng)1～5天，除去未反應(yīng)的乙酸酐，即得到支鏈的cbz保護(hù)胺基的n,o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖3所示。

上述pg為ac、boc、fmoc和ts中的一種。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述的手性α-氨基酸酯化合物的制備方法，包括如下步驟：將羰基化合物與所述n，o-縮醛的混合物與手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑、強(qiáng)酸和弱酸混合，反應(yīng)，即得到所述手性α-氨基酸化合物；

所述羰基化合物包括醛和/或酮。

上述的制備方法中，所述羰基化合物的結(jié)構(gòu)式如下式1或式2所示：

式1和式2中，r6為氫原子、烷基取代基和芳基取代基；r6中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～5的烷基和/或烯丙基，所述芳基取代基為苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基和對(duì)甲基苯基中的至少一種；

r7為氫原子、烷基取代基和芳基取代基；r7中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～3的烷基，所述芳基取代基為苯基、芐基、對(duì)氯苯基和對(duì)甲氧基苯基中的至少一種；

r8為吸電子基，所述吸電子基包括酯基、酰胺基、?；⑶杌?、三氟甲基和硝基中的至少一種；n2為0～5中的整數(shù)；

上述的制備方法中，所述手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑的結(jié)構(gòu)如下式3或4所示：

上述式3和4中，r4為氫原子、烷基取代基和芳基取代基，所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～6的烷基，具體可為甲基、異丙基和/或叔丁基，所述芳基取代基為芐基和/或苯基；r5為氫原子、烷基取代基和芳基取代基；所述烷基取代基為碳原子數(shù)1～6的烷基，具體可為甲基和/或乙基，所述芳基取代基為芐基和/或苯基；n1為0～9中的整數(shù)；

r4和r5中，所述烷基取代基為碳原子數(shù)為1～6的烷基，具體可為甲基、異丙基和/或叔丁基，所述芳基取代基為苯基和/或芐基，具體可為甲基和/或乙基。

本發(fā)明中，所述手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑的結(jié)構(gòu)式具體可為如下式5-1所示：

上述的制備方法中，所述強(qiáng)酸包括三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、四氟硼酸、四芳基硼酸、六氟磷酸、高氯酸和次氯酸中的至少一種；

所述弱酸包括苯甲酸和/或帶取代基的苯甲酸；所述帶取代基的苯甲酸包括萘甲酸、2，4-二硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸和鄰硝基苯甲酸中的至少一種；

所述羰基化合物與所述n，o-縮醛的摩爾比可為1：0.1～5，具體可為1.2:1或1:0.5～4；

所述手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑與所述羰基化合物的摩爾比可為0.5～30：100，具體可為1:12；

所述手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑、所述強(qiáng)酸和所述弱酸的摩爾比可為1：0.5～2：0～2，具體可為：所述手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑與所述強(qiáng)酸的摩爾比可為1:1，所述弱酸的量為0；

所述反應(yīng)的溫度可為20℃～100℃，具體可為60℃，時(shí)間可為1～6天，具體可為1天、2天、1～2天或1～5天；

所述制備方法中，還包括分離提純的步驟；所述提純方法包括柱層析、減壓蒸餾和重結(jié)晶中的至少一種。

本發(fā)明制備如式i所示的手性α-氨基酸衍生物，包括制備上述式i-1、式i-2所示的化合物，不僅能提高其產(chǎn)率，更提高其光學(xué)選擇性，得到光學(xué)純的手性化合物。

本發(fā)明合成的手性α-氨基酸衍生物經(jīng)¹hnmr、¹³cnmr鑒定為純的目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明手性α-氨基酸衍生物應(yīng)用于手性α-氨基酸的制備，所述手性α-氨基酸衍生物脫掉保護(hù)基團(tuán)即可得到手性α-氨基酸；

本發(fā)明手性α-氨基酸衍生物應(yīng)用在制備手性配體骨架中。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、本發(fā)明所使用的催化劑結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，合成路線較短，合成方法簡(jiǎn)單、易于操作；

2、本發(fā)明制備方法采用一步法合成，大大降低了合成成本和合成周期；

3、本發(fā)明制備方法得到產(chǎn)物的光學(xué)選擇性高，得到的目標(biāo)產(chǎn)物即為光學(xué)純的手性氨基酸酯，無(wú)需進(jìn)一步的純化，拆分等操作；

4、本發(fā)明所涉及的合成方法所用催化劑的量能降低到5mol％，催化效率高、對(duì)映選擇性好；

5、本發(fā)明采用無(wú)溶劑的合成方法，綠色環(huán)保；

6、本發(fā)明所涉及的方法易于大規(guī)模生產(chǎn)，而且放大后產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都能夠保持。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑的制備反應(yīng)方程式。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中支鏈n，o-縮醛的制備反應(yīng)方程式。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例2中支鏈n，o-縮醛的制備反應(yīng)方程式。

具體實(shí)施方式

下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。

下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。

下述實(shí)施例中，手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑的結(jié)構(gòu)式具體可為如下式5-1所示：

上述式5-1所示的手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑的合成方法，是用l-叔亮氨酸(結(jié)構(gòu)式如式7所示)為起始原料，經(jīng)氨基保護(hù)、羧酸酰胺化、脫保護(hù)、酰胺還原制得；具體合成過(guò)程如圖1所示；

本發(fā)明合成手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑的具體方法，包括如下步驟：

(1)將氫氧化鈉、l-叔亮氨酸、水按1:1:10的摩爾比加入反應(yīng)器中，然后將和l-叔亮氨酸等摩爾量的(boc)2o溶于10倍的1,4-二氧六環(huán)中，緩慢滴入反應(yīng)器中，滴完后室溫?cái)嚢?2小時(shí)，濃縮溶劑至一半后加入和濃縮后的反應(yīng)液等體積的乙酸乙酯，再加入乙酸乙酯體積一半的4mol/l的鹽酸，分液，有機(jī)相用等體積的水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑即得化合物5，其結(jié)構(gòu)是如式8所示；

(2)將化合物5和干燥的二氯甲烷按1:10的摩爾比加入反應(yīng)器中，然后在冰水浴下緩慢滴加和化合物5等摩爾量的dcc(n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺)的二氯甲烷溶液，滴完后再加入和化合物5等摩爾量的二甲胺鹽酸鹽與三乙胺，滴完后室溫?cái)嚢?2小時(shí)，過(guò)濾除去白色沉淀，有機(jī)相分別用和反應(yīng)液等體積的2％鹽酸、4％碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑即得化合物6，其結(jié)構(gòu)是如式9所示；

(3)將化合物6和無(wú)水甲醇按1:10的摩爾比加入反應(yīng)器中，然后緩慢滴加化合物6摩爾量3倍的乙酰氯，加熱回流1小時(shí)后蒸除溶劑，再加入和甲醇等體積的二氯甲烷和水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)水相ph值至弱酸性(ph值為6)，分出水相后再加入等體積的二氯甲烷，再用碳酸鉀調(diào)節(jié)水相ph值至弱堿性，分出有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑即得化合物7，其結(jié)構(gòu)是如式10所示；

(4)將化合物7和干燥的四氫呋喃按1:5的摩爾比加入反應(yīng)器中，然后在冰水浴下緩慢化合物7摩爾量2.5倍的氫化鋰鋁，加熱回流4小時(shí)后冷卻至室溫；在冰水浴下加入四氫呋喃體積量一半的飽和硫酸鈉水溶液，過(guò)濾除去沉淀，濾液用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，再用油泵減壓蒸餾，即得式5-1所示的手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑(化合物8)。

實(shí)施例1、n，o-縮醛的制備

方法一：以cbznh2為起始原料，經(jīng)胺與乙醛酸酯縮合得到目標(biāo)的支鏈n，o-縮醛化合物，具體合成步驟為：

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)、乙醛酸乙酯按1：1.3的摩爾比混合，乙酸，乙酸酐以1：3的體積比混合作為反應(yīng)的溶劑，在60℃下攪拌1天，除去未反應(yīng)的乙酸酐及乙酸即可得到相應(yīng)的穩(wěn)定的支鏈cbz保護(hù)胺基的n，o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖2所示；

方法二：通過(guò)分步合成的途徑實(shí)現(xiàn)，首先通過(guò)cbznh2與乙醛酸酯的縮合，得到n，o的半縮醛，再用保護(hù)基保護(hù)羥基，進(jìn)而得到n，o的縮醛的原料，具體的方法包括以下工藝步驟：

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)，乙醛酸乙酯按1：1.3的摩爾比混合，在乙酸乙酯中60℃下反應(yīng)1天，旋蒸除去溶劑，得到固體的n，o半縮醛，再加入5摩爾當(dāng)量(即5倍的cbznh2的摩爾量)的乙酸酐，1％摩爾當(dāng)量的吡啶，在25℃反應(yīng)1天，除去未反應(yīng)的乙酸酐，即得到支鏈的cbz保護(hù)胺基的n,o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖3所示。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(s,5h),6.36(s,1h),6.25(d,j＝9.1hz,1h),5.14(s,2h),4.23(q,j＝6.7hz,2h),2.08(s,3h),1.26(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.19,166.31,154.99,135.62,128.58,128.41,128.29,74.59,67.64,62.65,20.63,13.94.

實(shí)施例2、n，o-縮醛的制備

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)，三氯乙醛按1：1.3的摩爾比混合，在乙酸乙酯中60℃下反應(yīng)1天，旋蒸除去溶劑，得到固體的n，o半縮醛，再加入5摩爾當(dāng)量的乙酸酐，1％摩爾當(dāng)量的吡啶，在25℃下反應(yīng)1天，除去未反應(yīng)的乙酸酐，即得到支鏈的cbz保護(hù)胺基的n,o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖3所示。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(s,5h),6.93(d,j＝10.0hz,1h),5.69(s,1h),5.19(s,2h),2.17(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.16,135.51,128.80,128.72,128.53,98.21,81.38,68.26,20.69.

實(shí)施例3、n，o-縮醛的制備

將cbznh2(氨基甲酸芐酯)，水合三氟乙醛按1：1.3的摩爾比混合，在乙酸乙酯中60℃下反應(yīng)1天，旋蒸除去溶劑，得到固體的n，o半縮醛，再加入5摩爾當(dāng)量的乙酸酐，1％摩爾當(dāng)量的吡啶，在25℃下反應(yīng)1天，除去未反應(yīng)的乙酸酐，即得到支鏈的cbz保護(hù)胺基的n,o-縮醛化合物，具體的反應(yīng)方程式如圖3所示。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.35(q,j＝15.0hz,5h),6.80(s,1h),5.66(d,j＝9.0hz,1h),5.17(d,j＝12.0hz,2h),2.14(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ168.09,154.27,135.26,128.79,128.75,128.53,128.47,122.80,120.57,72.72,72.43,72.14,71.85,68.32,20.52.

實(shí)施例4、α-氨基酸酯的制備

按照如下反應(yīng)方程式制備：

將乙酰丙酮(60mmol)與n,o-縮醛(50mmol)加入反應(yīng)器中，再將式5-1所示的手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑(5.0mmol)用1ml二氯甲烷溶解，低溫冰浴下滴入三氟甲磺酸(5.0mmol)，蒸除二氯甲烷后將此催化劑加入反應(yīng)器中，加熱至60℃，攪拌2天后反應(yīng)完成，柱色譜分離得到目標(biāo)產(chǎn)物α-氨基酸酯80％，99％ee。其結(jié)構(gòu)確證的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34(dd,j＝8.9,6.4hz,5h),5.82(d,j＝9.4hz,1h),5.19–5.03(m,2h),4.99(dd,j＝9.5,4.5hz,1h),4.44(d,j＝4.4hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),2.23(s,3h),1.23(dd,j＝14.5,7.4hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.27,203.13,169.91,156.61,136.14,128.77,128.68,128.36,128.04,67.43,67.14,62.48,52.90,30.35,30.17,14.07.

實(shí)施例5、α-氨基酸酯的制備

按照如下反應(yīng)方程式制備：

將2-甲基乙酰乙酸烯丙酯(60mmol)與n,o-縮醛(50mmol)加入反應(yīng)器中，再將式5-1所示的手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑(5.0mmol)用1ml二氯甲烷溶解，低溫冰浴下滴入三氟甲磺酸(5.0mmol)，蒸除二氯甲烷后將此催化劑加入反應(yīng)器中，加熱至60℃，攪拌2天后反應(yīng)完成，柱色譜分離得到目標(biāo)產(chǎn)物α-氨基酸酯70％,>99:1dr,99％ee。其結(jié)構(gòu)確證的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46–7.27(m,5h),5.88(ddt,j＝16.5,10.5,5.9hz,1h),5.46(d,j＝10.1hz,1h),5.38–5.20(m,2h),5.14(s,2h),5.00(d,j＝10.2hz,1h),4.72–4.53(m,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),1.54(s,3h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.12,171.16,170.03,156.73,136.23,131.23,128.69,128.39,128.19,119.60,67.48,66.61,63.74,62.21,58.34,27.55,19.69,14.02.

實(shí)施例6、α-氨基酸酯的制備

按照如下反應(yīng)方程式制備：

將丙酮(60mmol)與n,o-縮醛(50mmol)加入反應(yīng)器中，再將化合物8(5.0mmol)用1ml二氯甲烷溶解，低溫冰浴下滴入三氟甲磺酸(5.0mmol)，蒸除二氯甲烷后將此式5-1所示的手性伯叔二胺有機(jī)小分子催化劑加入反應(yīng)器中，加熱至60℃，攪拌1天后反應(yīng)完成，柱色譜分離得到目標(biāo)產(chǎn)物β-羰基氨基酸酯81％，99％ee。其結(jié)構(gòu)確證的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.28(m,5h),5.76(d,j＝8.1hz,1h),5.10(s,2h),4.53(dt,j＝8.5,4.2hz,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.09(q,j＝89.5,18.3,4.1hz,2h),2.15(s,3h),1.24(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ206.54,171.07,156.20,136.36,128.69,128.32,128.17,67.14,61.92,50.12,45.36,30.01,14.17.

同樣的方法可以合成如下1-17種化合物：

產(chǎn)率為75％,>99:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40–7.29(m,10h),5.45(d,j＝10.1hz,1h),5.14(d,j＝11.9hz,4h),5.01(d,j＝10.1hz,1h),4.09(q,j＝7.1hz,2h),2.27(s,3h),1.54(s,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.01,171.24,169.96,156.70,136.22,134.92,128.77,128.73,128.65,128.59,128.35,128.13,67.79,67.43,63.77,62.17,58.30,27.51,19.66,13.94.

產(chǎn)率為74％,>99:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.41–7.28(m,5h),5.52(d,j＝10.2hz,1h),5.14(q,j＝12.3hz,2h),4.91(d,j＝10.3hz,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),2.30(s,3h),1.52(s,3h),1.44(s,9h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ205.30,170.36,170.29,156.71,136.29,128.64,128.33,128.24,83.21,67.37,63.74,61.96,58.35,27.88,27.82,20.17,14.05.

產(chǎn)率為88％,>99:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.27(m,5h),5.67(d,j＝10.4hz,1h),5.12(s,2h),4.75(d,j＝10.4hz,1h),4.14(p,j＝7.2hz,4h),2.64(ddd,j＝16.5,10.7,6.0hz,1h),2.56(dt,j＝10.4,4.9hz,1h),2.47–2.39(m,1h),2.39–2.29(m,1h),2.01–1.84(m,2h),1.84–1.71(m,1h),1.62–1.48(m,1h),1.21(dt,j＝14.3,7.1hz,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ207.72,170.65,170.15,156.49,136.35,128.60,128.28,128.14,67.27,65.12,62.06,61.91,56.43,40.74,34.21,26.64,22.03,14.03,13.99.

產(chǎn)率為81％,>99:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.27(m,5h),6.09(d,j＝9.3hz,1h),5.11(s,2h),4.99(d,j＝10.0hz,1h),4.23–4.05(m,4h),2.52–2.37(m,2h),2.32(dt,j＝18.9,9.3hz,1h),2.20(dd,j＝19.1,11.0hz,1h),2.07–1.86(m,2h),1.22(dt,j＝14.2,7.1hz,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ213.62,169.87,169.69,155.99,136.29,128.59,128.28,128.22,67.33,62.15,61.99,61.59,56.38,38.20,31.78,19.52,14.09,14.02.

產(chǎn)率為99％,19:1dr,92％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝3.3hz,5h),5.50(s,1h),5.45(s,1h),5.20–5.03(m,2h),4.99,4.29(dt,j＝10.3,7.0hz,2h),4.24–4.08(m,2h),2.32(t,j＝3.8hz,3h),1.37–1.27(m,3h),1.27–1.15(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ198.56,197.52,167.20,163.71,163.51,156.05,135.86,128.68,128.46,128.22,128.10,100.32,98.69,67.84,63.33,62.87,57.39,57.22,26.22,14.01,13.99.

產(chǎn)率為75％,1.08:1dr,>99％ee,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46–7.27(m,5h),5.84(dd,j＝20.7,9.5hz,1h),5.22–5.04(m,2h),4.96(td,j＝10.2,4.5hz,1h),4.30–4.05(m,3h),2.28(d,j＝5.5hz,3h),1.46(s),1.41(s),(9h),1.29–1.17(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ203.62,201.49,170.25,169.94,167.29,166.57,156.36,136.38,136.24,128.67,128.62,128.59,128.28,128.24,128.16,128.07,83.47,83.19,67.28,67.17,62.21,62.16,61.07,60.53,53.43,52.90,30.20,29.81,28.36,27.98,27.84,14.14,14.10.

產(chǎn)率為99％,2.54:1dr,>99％ee,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.27(m,5h),5.84(dd,j＝39.0,9.4hz,1h),5.21–5.01(m,2h),4.96(dt,j＝10.9,5.5hz,1h),4.42(d,j＝4.4hz,1h),4.24–4.05(m,2h),2.54–2.32(m,2h),2.30(s,2h),2.13(dt,j＝13.3,6.7hz,1h),1.22(t,j＝7.1hz,3h),0.98–0.80(m,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ206.21,205.05,204.34,203.07,169.95,156.59,136.17,128.63,128.30,128.03,127.99,67.34,66.71,66.62,62.40,52.93,52.89,52.00,51.48,30.13,24.26,22.62,22.37,14.06.

產(chǎn)率為67％,19:1dr,>99％ee,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40–7.27(m,5h),5.46(d,j＝10.0hz,1h),5.22–5.01(m,2h),4.87(d,j＝10.2hz,1h),4.15(qd,j＝7.1,3.3hz,2h),2.68–2.30(m,2h),2.24(s,3h),1.61(s,3h),1.22(t,j＝7.1hz,3h),1.01(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ210.12,206.74,170.04,156.94,136.17,128.68,128.38,128.35,128.27,128.08,68.68,67.48,67.06,62.15,57.76,32.55,26.89,18.65,13.99,7.80.

產(chǎn)率為67％，>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.28(m,5h),5.48(d,j＝10.1hz,1h),5.24–5.03(m,2h),4.87(d,j＝10.1hz,1h),4.24–4.05(m,2h),2.25(s,3h),2.20(s,3h),1.61(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.48,206.52,169.96,157.00,136.17,128.68,128.38,128.06,68.79,67.49,62.18,57.56,27.26,26.83,18.91,13.97.

產(chǎn)率為85％，>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.27(m,5h),5.86(d,j＝9.4hz,1h),5.18–5.01(m,2h),4.95(dd,j＝9.4,4.7hz,1h),4.46(d,j＝4.7hz,1h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.76–2.56(m,2h),2.55–2.47(m,1h),2.47–2.34(m,1h),1.21(t,j＝7.1hz,3h),1.04(t,j＝7.2hz,6h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.18,205.83,170.02,156.50,136.24,128.62,128.27,127.95,67.29,65.24,62.36,53.09,36.29,36.13,14.06,7.58.

產(chǎn)率為88％，>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝7.5hz,2h),7.58(d,j＝7.4hz,2h),7.40(t,j＝7.4hz,2h),7.32(t,j＝7.4hz,2h),5.90(d,j＝9.5hz,1h),5.02(dd,j＝9.5,4.5hz,1h),4.47(d,j＝4.4hz,1h),4.38(ddd,j＝27.1,10.5,7.5hz,2h),4.21(dt,j＝14.3,7.2hz,3h),2.30(d,j＝29.8hz,6h),1.25(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ204.45,203.10,169.92,156.58,143.82,143.68,141.41,127.88,127.21,125.22,120.12,67.60,67.10,62.49,52.86,47.13,30.38,30.14,14.11.

產(chǎn)率為87％，>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.53(d,j＝9.3hz,1h),4.92(dd,j＝9.5,4.6hz,1h),4.43(d,j＝4.6hz,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),2.23(s,3h),1.43(s,9h),1.24(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ204.32,203.30,170.30,155.99,80.62,67.32,62.32,52.54,30.36,30.21,28.34,14.11.

產(chǎn)率為73％,>19:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(dd,j＝7.5,2.8hz,2h),7.59(d,j＝7.5hz,2h),7.45–7.28(m,9h),5.48(d,j＝10.1hz,1h),5.21(s,2h),5.03(d,j＝10.1hz,1h),4.42(ddd,j＝49.1,10.6,7.4hz,2h),4.24(t,j＝7.0hz,1h),4.13(dd,j＝14.0,7.0hz,2h),2.29(s,3h),1.54(s,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.11,171.32,170.01,156.72,143.92,143.71,141.43,134.95,128.82,128.79,128.61,127.88,127.21,125.17,120.14,120.12,67.84,67.45,63.78,62.23,58.31,47.23,27.55,19.71,14.00.

產(chǎn)率為97％,>19:1dr,>99％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.42–7.27(m,5h),5.52(d,j＝10.2hz,1h),5.14(q,j＝12.3hz,2h),4.91(d,j＝10.3hz,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),2.30(s,3h),1.52(s,3h),1.44(s,9h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ205.30,170.36,170.29,156.71,136.29,128.64,128.33,128.24,83.21,67.37,63.74,61.96,58.35,27.88,27.82,20.17,14.05.

產(chǎn)率為99％,anti/syn＝59:41,98％/70％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.40–7.28(m,5h),5.83,5.44(d,j＝8.1hz,1h),5.20–5.03(m,2h),4.81–4.57(m,1h),4.34–4.04(m,2h),2.92(t,j＝8.4hz,1h),2.68–2.44(m,1h),2.31(dd,j＝17.3,7.9hz,1h),2.26–2.11(m,1h),2.11–1.96(m,1h),1.96–1.72(m,2h),1.36–1.15(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ217.64,171.06,170.78,156.61,136.35,136.29,128.67,128.64,128.35,128.32,128.26,128.20,67.05,62.03,53.47,53.13,51.91,51.12,38.19,37.91,26.18,20.76,20.51,14.20.

產(chǎn)率為78％,anti/syn＝84:16,95％/98％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42–7.27(m,5h),5.62(d,j＝10.0hz,1h),5.22–5.01(m,2h),4.35(dd,j＝10.1,3.1hz,1h),4.24–4.04(m,2h),3.39–3.15,2.85–2.70,(m,1h),2.46–2.21(m,2h),2.21–1.99(m,2h),1.92(d,j＝12.2hz,1h),1.84–1.48(m,3h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.69,171.20,157.15,136.47,128.62,128.22,128.04,67.13,61.72,54.49,53.05,42.02,30.81,27.31,26.93,24.86,14.16.

產(chǎn)率為68％，91％ee。相應(yīng)的產(chǎn)物核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.55(s,1h),7.41–7.28(m,5h),5.50(d,j＝9.4hz,1h),5.12(t,j＝8.0hz,2h),4.55(d,j＝9.6hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),1.96(d,j＝14.2hz,1h),1.87–1.79(m,1h),1.75(dt,j＝25.0,9.7hz,1h),1.71–1.42(m,5h),1.42–1.29(m,2h),1.26(dd,j＝15.2,8.0hz,3h),1.21–1.13(m,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ204.32,170.16,156.30,136.11,128.65,128.38,128.24,67.44,61.94,58.18,52.52,28.57,27.57,25.18,22.11,22.06,14.16。