本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種酸敏感型紫杉醇前藥、其制備方法及前藥納米膠束。

背景技術(shù)：

全球每年有800多萬(wàn)人因患癌癥失去生命，而且這個(gè)數(shù)字還在逐年遞增。癌癥的治療已成為二十一世紀(jì)人類所面臨的的最大考驗(yàn)和難題之一。隨著人類對(duì)腫瘤學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、藥學(xué)等相關(guān)科學(xué)領(lǐng)域的不斷探索，使得許多行之有效的抗腫瘤藥物被設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出來(lái)。然而，目前絕大多數(shù)抗腫瘤藥物為小分子，具有毒副作用大、疏水性強(qiáng)、生物利用度差等缺點(diǎn)，從而極大地限制了小分子抗腫瘤藥物在臨床方面的應(yīng)用。

紫杉醇是從太平洋紫衫樹(shù)的樹(shù)皮中分離出來(lái)的一種天然產(chǎn)物，具有良好的抗腫瘤活性，其對(duì)有絲分裂紡錘體具有毒性，是較強(qiáng)的細(xì)胞抑制劑，已成為繼阿霉素和順鉑之后的第三代抗腫瘤藥物。由于其對(duì)卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤具有良好的治療效果，因而紫杉醇具有重要的應(yīng)用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。與其它小分子抗腫瘤藥物相似，紫杉醇極低的水溶性往往要求其與表面活性劑(如聚氧乙烯蓖麻油)、乙醇等混合使用，這極大地增強(qiáng)了其對(duì)人體的毒副作用。

為了解決紫杉醇疏水性強(qiáng)、生物利用率低、對(duì)人體毒副作用大等問(wèn)題，人們研究多種聚合物前藥或藥物載體等來(lái)改變其進(jìn)入機(jī)體的方式和在體內(nèi)的分布。聚合物前藥是指藥物在保持基本結(jié)構(gòu)不變的情況下，在其某些官能團(tuán)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，并通過(guò)可斷裂的化學(xué)鍵鏈接到聚合物鏈上，該前藥在體內(nèi)，尤其是作用部位可經(jīng)酶或非酶作用，將其修飾性基團(tuán)除去，恢復(fù)為原藥而發(fā)揮藥效。為了解決紫杉醇臨床應(yīng)用的諸多問(wèn)題，紫杉醇前藥的開(kāi)發(fā)受到越來(lái)越多的重視。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種酸敏感型紫杉醇前藥、其制備方法及前藥納米膠束，制備的納米膠束具有較高的載藥量。

本發(fā)明提供了一種酸敏感型紫杉醇前藥，結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

其中，n＝22～227，x+y+z＝10～80，x＝3～70，y＝5～40，z＝2～20。

上述酸敏感型紫杉醇前藥為兩親性兩嵌段共聚物，以聚乙二醇為親水端，分子量?jī)?yōu)選為1000～10000道爾頓，更優(yōu)選2000～5000道爾頓；聚己內(nèi)酯的聚合度(x+y+z)為10～80，優(yōu)選10～50，更優(yōu)選20～40；紫杉醇的取代度(z)為2～40，優(yōu)選2～20，更優(yōu)選2～12，最優(yōu)選為2～6。

本發(fā)明還提供了上述酸敏感型紫杉醇前藥的制備方法，包括以下步驟：

a)式(ⅱ)所示官能化己內(nèi)酯單體和聚乙二醇單甲醚在含錫催化劑的作用下，在隔離空氣的條件下，進(jìn)行反應(yīng)，苯甲酸終止反應(yīng)后，得到式(ⅲ)所示兩嵌段共聚物；

b)式(ⅲ)所示兩嵌段共聚物進(jìn)行酯水解反應(yīng)，得到羧基功能化的聚合物；

c)羧基功能化的聚合物在縮合劑的作用下，與2-乙烯氧基乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，得到式(ⅴ)所示的乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物；

d)式(ⅴ)所示的乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物在酸性催化劑作用下，與紫杉醇發(fā)生加成反應(yīng)，得到式(i)所示酸敏感型紫杉醇前藥；

其中，n＝22～227，m＝10～80，x＝3～70。

首先，在聚合反應(yīng)器中加入官能化己內(nèi)酯單體、聚乙二醇單甲醚和含錫催化劑，在隔離空氣的條件下，進(jìn)行聚合反應(yīng)，苯甲酸終止反應(yīng)，得到式(ⅲ)所示兩嵌段共聚物。反應(yīng)式如下：

所述聚乙二醇單甲醚的分子量?jī)?yōu)選為1000～10000道爾頓，更優(yōu)選2000～5000道爾頓。

所述含錫催化劑優(yōu)選為辛酸亞錫、辛酸錫、二丁基氧化錫或二月桂酸二丁基錫。

所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為120～160℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為12～72h。

上述聚乙二醇單甲醚和官能化己內(nèi)酯單體的物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:10～80。

上述含錫催化劑和聚乙二醇單甲醚物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:0.2～10。

本發(fā)明中，苯甲酸終止反應(yīng)后，得到的是混合物，優(yōu)選對(duì)其進(jìn)行純化，具體的：

用0℃的甲醇對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行沉淀純化，沉淀物經(jīng)干燥，得到式(ⅲ)所示兩嵌段共聚物。

所述沉淀純化優(yōu)選重復(fù)3～5次。

本發(fā)明對(duì)上述干燥的方法并無(wú)特殊限定，可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的的干燥方法，本發(fā)明優(yōu)選的，在真空烘箱中于40℃下真空干燥。

然后對(duì)式(ⅲ)所示兩嵌段共聚物進(jìn)行酯水解反應(yīng)，脫去保護(hù)基，優(yōu)選的，在酸的作用下，使共聚物側(cè)基的酯鍵水解，得到羧基功能化的聚合物。

所述羧基功能化的聚合物結(jié)構(gòu)如下：

反應(yīng)式如下：

所述酸優(yōu)選為三氯乙酸、三氟乙酸和對(duì)甲苯磺酸中的一種或幾種。

然后上述羧基功能化的聚合物在縮合劑的作用下，與2-乙烯氧基乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)。反應(yīng)式如下：

所述縮合劑優(yōu)選為二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶和1-羥基苯并三唑中的一種或幾種。

最后上述乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物在酸性催化劑作用下，與紫杉醇發(fā)生加成反應(yīng)，即可得到上述式(i)所示酸敏感型紫杉醇前藥。

反應(yīng)式如下：

所述酸性催化劑優(yōu)選為苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、三氯乙酸和三氟乙酸中的一種或幾種。

本發(fā)明上述結(jié)構(gòu)式中的單鍵，表示甲基。

本發(fā)明提供的上述酸敏感型紫杉醇前藥具有良好的生物相容性和ph敏感性，可應(yīng)用于制作前藥納米膠束。得到的納米膠束可以利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)涵體/溶酶體的酸性環(huán)境實(shí)現(xiàn)藥物的定點(diǎn)釋放，達(dá)到降低抗腫瘤藥物的毒副作用，提高腫瘤治療效果的目的。

本發(fā)明還提供了一種紫杉醇前藥納米膠束，由上述酸敏感型紫杉醇前藥或上述制備方法制備的酸敏感型紫杉醇前藥制備得到。

本發(fā)明對(duì)上述膠束的制備方法并無(wú)特殊限定，可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，本發(fā)明優(yōu)選的，上述酸敏感型紫杉醇前藥在水性介質(zhì)中自組裝即可。

在本發(fā)明的某些具體實(shí)施例中，所述膠束的制備包括以下步驟：

將酸敏感型紫杉醇前藥溶于有機(jī)溶劑中制成聚合物溶液，在滴速為0.01～0.10ml/min滴入攪拌速率為400～2000rpm的超純水中，再在400～2000rpm攪拌24～48h，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到含納米膠束的液體，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃或丙酮或任意體積比的四氫呋喃與丙酮的混合液。

所述酸敏感型紫杉醇前藥、有機(jī)溶劑和超純水的比例優(yōu)選為10～100mg：1～10ml：10～100ml。

本發(fā)明提供的上述膠束，殼由聚乙二醇單甲醚構(gòu)成，核由以側(cè)基官能化聚己內(nèi)酯及通過(guò)縮醛鍵鍵合到聚合物主鏈上的紫杉醇構(gòu)成。

所述膠束的粒徑優(yōu)選為50～200nm。

本發(fā)明提供的上述新型的酸敏感型紫杉醇前藥納米膠束，制備過(guò)程簡(jiǎn)單易行?？鼓[瘤藥物通過(guò)可斷裂的化學(xué)鍵鍵合到聚合物上，使得其在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中更為穩(wěn)定，能夠有效避免藥物過(guò)早釋放。所述納米膠束兼具前藥和膠束二者優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞并通過(guò)癌細(xì)胞內(nèi)的弱酸性環(huán)境水解斷裂縮醛鍵實(shí)現(xiàn)藥物的快速釋放，同時(shí)藥物保持其原有結(jié)構(gòu)，具有強(qiáng)效殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，且實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的靶向性釋放及毒副作用的降低。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明公開(kāi)了一種酸敏感型紫杉醇前藥，具有式(i)所示結(jié)構(gòu)，及其制備方法和應(yīng)用。所述酸敏感型紫杉醇前藥中，聚合物前體為乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物，藥物分子通過(guò)縮醛鍵與兩親性兩嵌段共聚物共價(jià)鏈接；上述紫杉醇前藥可在水溶液中自組裝形成以聚乙二醇親水鏈段為外表面、以側(cè)基官能化聚己內(nèi)酯及通過(guò)縮醛鍵鍵合到聚合物主鏈上的抗腫瘤藥物紫杉醇為疏水內(nèi)核的前藥納米膠束。該膠束載藥量較高，在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中能夠避免藥物的泄露和突釋。聚合物前藥含有ph敏感性的縮醛鍵，在正常細(xì)胞中的弱堿性環(huán)境下無(wú)法釋放藥物，在腫瘤細(xì)胞中的酸性環(huán)境下藥物緩慢釋放，能夠特異性的殺傷腫瘤細(xì)胞，從而降低藥物的毒副作用。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明制備的酸敏感型紫杉醇前藥(i)的核磁共振h譜圖；

圖2為實(shí)施例5制備的紫杉醇前藥膠束體外藥物釋放曲線；

圖3為紫杉醇前藥膠束體外生物活性圖；

圖4為本發(fā)明制備的乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物安全性評(píng)價(jià)圖。

具體實(shí)施方式

為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的酸敏感型紫杉醇前藥、其制備方法及前藥納米膠束進(jìn)行詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

1)聚合反應(yīng)：

在10ml聚合反應(yīng)器中加入1.29g官能化己內(nèi)酯單體、0.5g聚乙二醇單甲醚2000和0.0506g辛酸亞錫，在隔離空氣的條件下，在130℃反應(yīng)36h后，加入苯甲酸終止反應(yīng)得兩嵌段共聚物混合物。用5ml二氯甲烷溶解反應(yīng)混合物后，將混合溶液在冰水浴條件下倒入50ml甲醇中。重復(fù)溶解-沉淀過(guò)程3次，收集濾渣，在真空烘箱中于40℃下真空干燥得到兩嵌段共聚物(iii)。

2)酯鍵水解

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.79g的兩嵌段共聚物(iii)溶解于100ml二氯甲烷中。0℃，攪拌條件下，向該溶液中緩慢滴加7.75ml三氯乙酸。加畢后，0℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物以1.5ml二氯甲烷溶解，攪拌條件下，將其滴加至15ml冰乙醚中沉降，過(guò)濾，收集濾渣，在真空烘箱中于40℃下真空干燥得到羧基功能化的聚合物(iv)。

3)酯化反應(yīng)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.51g羧基功能化的聚合物(iv)溶解于50ml無(wú)水1,4-二氧六環(huán)中。0℃，攪拌條件下，分別向該溶液中加入0.042ghobt和5.47gdcc。加畢后，該反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。繼而向其中加入2.2ml2-乙烯氧基乙醇，室溫條件下，避光攪拌20小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物溶解于5ml無(wú)水四氫呋喃中，繼而將其轉(zhuǎn)入透析袋(mwco3500)，透析48小時(shí)，冷凍干燥，得到乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物(v)。

4)酸敏感型紫杉醇前藥(i)的制備：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將200mg乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物(v)、32mgptx，0.26mg苯甲酸以及1g分子篩加入到含有10ml無(wú)水dmf的茄形瓶中，室溫條件下，攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至透析袋(mwco3500)，以250ml無(wú)水dmf透析24小時(shí)，繼而以500ml蒸餾水透析48小時(shí)，冷凍干燥，得到酸敏感型紫杉醇前藥(i)。

采用核磁共振對(duì)制備的酸敏感型紫杉醇前藥(i)結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，氫譜圖如圖1所示。

實(shí)施例2

1)聚合反應(yīng)：

在10ml聚合反應(yīng)器中加入1.032g官能化己內(nèi)酯單體、0.4g聚乙二醇單甲醚5000和0.0162g辛酸亞錫，在隔離空氣的條件下，在120℃反應(yīng)48h后，加入苯甲酸終止反應(yīng)得兩嵌段共聚物混合物。用5ml二氯甲烷溶解反應(yīng)混合物后，將混合溶液在冰水浴條件下倒入50ml甲醇中。重復(fù)溶解-沉淀過(guò)程3次，收集濾渣，在真空烘箱中于40℃下真空干燥得到兩嵌段共聚物(iii)。

2)酯鍵水解

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.432g的兩嵌段共聚物(iii)溶解于100ml二氯甲烷中。0℃，攪拌條件下，向該溶液中緩慢滴加7.75ml三氟乙酸。加畢后，0℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物以1ml二氯甲烷溶解，攪拌條件下，將其滴加至10ml冰乙醚中沉降，過(guò)濾，收集濾渣，在真空烘箱中于40℃下真空干燥得到羧基功能化的聚合物(iv)。

3)酯化反應(yīng)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.208g羧基功能化的聚合物(iv)溶解于50ml無(wú)水1,4-二氧六環(huán)中。0℃，攪拌條件下，分別向該溶液中加入0.037gdmap和6.27gdcc。加畢后，該反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。繼而向其中加入2.9ml2-乙烯氧基乙醇，室溫條件下，避光攪拌20小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物溶解于5ml無(wú)水四氫呋喃中，繼而將其轉(zhuǎn)入透析袋(mwco3500)，透析48小時(shí)，冷凍干燥，得到乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物(v)。

4)酸敏感型紫杉醇前藥(i)的制備：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將200mg乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物、56mgptx，0.32mg苯甲酸以及1g分子篩加入到含有10ml無(wú)水dmf的茄形瓶中，室溫條件下，攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至透析袋(mwco3500)，以250ml無(wú)水dmf透析24小時(shí)，繼而以500ml蒸餾水透析48小時(shí)，冷凍干燥，得到酸敏感型紫杉醇前藥(i)。

實(shí)施例3

1)聚合反應(yīng)：

在10ml聚合反應(yīng)器中加入1.032g官能化己內(nèi)酯單體、0.5g聚乙二醇單甲醚10000和0.0101g辛酸亞錫，在隔離空氣的條件下，在160℃反應(yīng)36h后，加入苯甲酸終止反應(yīng)得兩嵌段共聚物混合物。用5ml二氯甲烷溶解反應(yīng)混合物后，將混合溶液在冰水浴條件下倒入50ml甲醇中。重復(fù)溶解-沉淀過(guò)程3次，收集濾渣，在真空烘箱中于40℃下真空干燥得到兩嵌段共聚物(iii)。

2)酯鍵水解

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.532g的兩嵌段共聚物(iii)溶解于100ml二氯甲烷中。0℃，攪拌條件下，向該溶液中緩慢滴加7.75ml對(duì)甲苯磺酸。加畢后，0℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物以2ml二氯甲烷溶解，攪拌條件下，將其滴加至20ml冰乙醚中沉降，過(guò)濾，收集濾渣，在真空烘箱中于40℃下真空干燥得到羧基功能化的聚合物(iv)。

3)酯化反應(yīng)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1.292g羧基功能化的聚合物(iv)溶解于50ml無(wú)水1,4-二氧六環(huán)中。0℃，攪拌條件下，分別向該溶液中加入0.067ghobt和8.54gedc。加畢后，該反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。繼而向其中加入5.1ml2-乙烯氧基乙醇，室溫條件下，避光攪拌40小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物溶解于5ml無(wú)水四氫呋喃中，繼而將其轉(zhuǎn)入透析袋(mwco3500)，透析48小時(shí)，冷凍干燥，得到乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物(v)。

4)酸敏感型紫杉醇前藥(i)的制備：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將200mg乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物、103mgptx，0.28mg苯甲酸以及1g分子篩加入到含有15ml無(wú)水dmf的茄形瓶中，室溫條件下，攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至透析袋(mwco3500)，以250ml無(wú)水dmf透析24小時(shí)，繼而以500ml蒸餾水透析48小時(shí)，冷凍干燥，得到酸敏感型紫杉醇前藥(i)。

實(shí)施例4

敏感型紫杉醇前藥膠束的制備

將10mg敏感型紫杉醇前藥溶解于1mlthf中，待其完全溶解后將該溶液轉(zhuǎn)移至透析袋(mwco3500)，以10mm磷酸鹽緩沖液透析24小時(shí)，離心，上清液以0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，冷凍干燥，得到敏感型紫杉醇前藥膠束。

實(shí)施例5

敏感型紫杉醇前藥膠束的體外藥物釋放

將0.5mg敏感型紫杉醇前藥膠束溶解于1mlph7.4的磷酸鹽緩沖液中，繼而將該溶液轉(zhuǎn)移至透析袋(mwco3500)。37℃，漏槽條件下，分別于ph5.0、6.0、7.4的磷酸鹽緩沖液中透析48小時(shí)。在0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48小時(shí)，取3ml釋放液以紫外分光光度計(jì)，228nm波長(zhǎng)下測(cè)試稀釋液吸光度，通過(guò)lambert-beer定律即可得到釋放液中紫杉醇的濃度。

相應(yīng)的紫杉醇前藥膠束體外藥物釋放曲線如圖2所示。

實(shí)施例6

敏感型紫杉醇前藥膠束體外生物活性測(cè)試

將mcf-7細(xì)胞接種于96孔板中，每個(gè)孔大約種5000個(gè)細(xì)胞，37℃下孵育24小時(shí)，棄去培養(yǎng)液。向含有細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入10μl敏感型紫杉醇前藥膠束溶液。在37℃，5％二氧化碳條件下繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)，最后加入10μl的3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽(mtt)的pbs溶液，將96孔板放入培養(yǎng)箱4小時(shí)后將培養(yǎng)液吸出，活細(xì)胞產(chǎn)生的紫色結(jié)晶用100μldmso溶解，樣品的光學(xué)密度用酶標(biāo)儀在492nm處測(cè)定?？瞻卓字屑尤肱c樣品相同體積的pbs作為對(duì)照，記為100％存活。ic50(細(xì)胞凋亡一半時(shí)對(duì)應(yīng)的藥物濃度)的值通過(guò)spssstatistics分析計(jì)算得到。

紫杉醇前藥膠束體外生物活性如圖3所示。

實(shí)施例7

乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物安全性評(píng)價(jià)

將mcf-7細(xì)胞接種于96孔板中，每個(gè)孔大約種5000個(gè)細(xì)胞，37℃下孵育24小時(shí)，棄去培養(yǎng)液。向含有細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入10μl乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物膠束溶液。在37℃，5％二氧化碳條件下繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)，最后加入10μl的3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽(mtt)的pbs溶液，將96孔板放入培養(yǎng)箱4小時(shí)后將培養(yǎng)液吸出，活細(xì)胞產(chǎn)生的紫色結(jié)晶用100μldmso溶解，樣品的光學(xué)密度用酶標(biāo)儀在492nm處測(cè)定。空白孔中加入與樣品相同體積的pbs作為對(duì)照，記為100％存活。ic50(細(xì)胞凋亡一半時(shí)對(duì)應(yīng)的藥物濃度)的值通過(guò)spssstatistics分析計(jì)算得到。

乙烯基醚官能化的兩親性兩嵌段共聚物安全性評(píng)價(jià)結(jié)果如圖4所示。

由上述實(shí)施例可知，本發(fā)明制備的酸敏感型紫杉醇前藥具有優(yōu)異的生物相容性和ph敏感性。

以上實(shí)施例的說(shuō)明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。