本發(fā)明屬于有機合成領域，具體及制備7-鹵-2-氧代庚酸乙酯(式ⅰ化合物)的中間體及其合成方法和用途，該用途為用于制備7-鹵-2-氧代庚酸乙酯。
背景技術(shù)：
7-鹵-2-氧代庚酸乙酯是合成和碳青霉烯類抗生素亞胺培南伍使用的腎肽酶抑制劑——西司他丁的關鍵中間體，亞胺培南/西司他汀組合物被用作有效的廣譜杭菌劑。
美國專利us5,147,868中首先公開7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成，采用1-溴-5-氯戊烷經(jīng)格氏反應與過量的草酸二乙酯反應。陳新志等在公開號為cn1587248a的中國專利文獻中對此方法進行了改進，但收率只有24～43％，其中得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯含量僅30～40％，難于分離提純出高純度的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
現(xiàn)有技術(shù)文獻j.med.chem.,1987,30(6):1074-1090和《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2005,36(9),531記載了采用1,5一二溴戊烷、二乙氧基乙酸乙酯、丙二硫醇等為原料經(jīng)環(huán)合、取代、化等反應制備7-溴-2-氧代庚酸乙酯的方法。但這些方法原材料昂貴，且用到惡臭的丙二硫醇，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
公布號為wo98/15520的pct申請公開了采用1-溴-5-氯戊烷和乙酰乙酸乙醋為原料，經(jīng)取代后，用亞硝基硫酸亞硝化，在酸性條件下脫乙?；?，然后與甲醛反應將肪轉(zhuǎn)變?yōu)橥?，最后?jīng)亞氫硫酸鈉精制得到較高純度的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制備方法。但該方法仍用到價格昂貴的原材料，且亞硝化時產(chǎn)生大量廢酸，環(huán)境壓力大。
公開號cn101475481a申請公開了以如式ⅲ,所示的化合物為中間體合成7-鹵-2-氧代庚酸乙酯的路線：
上述路線中式ⅲ,化合物中間體為粘稠狀，其的精制采用苯為溶劑共沸脫水后重結(jié)晶，此過程中由于中式ⅲ,化合物不穩(wěn)定，易于發(fā)生式ⅲ,化合物分子間的脫水縮合反應，使精制收率降低，且隨規(guī)模的放大收率降低更顯著。
而若不將該中間體純化直接用于下步反應，則制備的目標產(chǎn)品難于純化、產(chǎn)品質(zhì)量不高、成本高等問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性好、易于分離純化的用于制備7-鹵-2-氧代庚酸乙酯的新中間體及其用途，并提供一種操作簡便、質(zhì)量提高、成本降低、更便于規(guī)?；a(chǎn)的制備7-鹵-2-氧代庚酸乙酯的方法。
本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：制備7-鹵-2-氧代庚酸乙酯的中間體，其化學名稱為7-鹵-2-羥基庚酰胺，結(jié)構(gòu)式如下式ⅲ所示：
本發(fā)明還保護所述的中間體的合成方法，包括以下步驟：
將式ⅱ化合物溶于溶劑中，加入無機堿，在雙氧水的催化下進行水解，得到式?；衔铮?/p>
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，所述的反應溫度控制在0-40℃，優(yōu)選為35℃。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，式ⅱ化合物與無機堿的摩爾當量比為1:0.01-0.10，優(yōu)選為1:0.05。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，所述溶劑為水、含水醇或含水二甲亞砜，其中所述醇選自c1-c4醇，所述無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
式ⅱ化合物可以以6-鹵己醛為起始物料，經(jīng)過常規(guī)的方法，先與亞硫酸氫鈉、再與氰化鈉加成制得。這個通用的常識方法通過引用的方式并于到本申請中。
本發(fā)明保護制備7-鹵-2-氧代庚酸乙酯的方法，所述方法中應用式ⅲ化合物作為中間體，包括以下步驟：
1)式ⅲ化合物在酸催化下，與乙醇發(fā)生酯化反應制備式ⅳ化合物：
2)式ⅳ化合物在催化劑存在下，與氧化劑反應得到式ⅰ化合物：
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，上述步驟1)中所述的酸選自hcl或h2so4中的一種或幾種。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，上述步驟2)中所述的催化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)/nabr。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，上述步驟2)中所述的氧化劑為次氯酸鈉。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，上述步驟1)中，在酸催化劑下發(fā)生酯化反應，所用酸為無機酸，例如硫酸、鹽酸兩種以上的混合物，優(yōu)選硫酸；反應可在溶劑回流條件下進行，此時反應溫度為溶劑回流溫度，也可在其它常規(guī)條件下進行，此時的反應溫度為50℃～100℃。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，上述步驟2)中，所用催化劑和氧化劑可以是任何適用的催化劑氧化劑，反應溫度為-20～40℃，加入氧化劑后反應時間為1～3h。
與現(xiàn)有的制備7-鹵-2-氧代庚酸乙酯的方法相比，本發(fā)明具有以下技術(shù)優(yōu)點：
1)與現(xiàn)有技術(shù)相關步驟所得粘稠中間體式ⅲ,化合物相比，本發(fā)明得到的中間體式?；衔餅楣腆w，具有良好的化學穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，易于進行后續(xù)提純與反應。
2)本發(fā)明方法的后處理過程簡單，簡化了操作工序，降低了生產(chǎn)成本。
3)本發(fā)明通過新的合成方法，制備了中間體7-鹵-2-羥基庚酰胺，其具有良好的化學穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，使用的設備更簡單，中間體容易提純，雜質(zhì)少，產(chǎn)品質(zhì)量好，且改善了生產(chǎn)環(huán)境，整個工藝更利于規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及有益效果更加清楚，本發(fā)明用以下具體實施例進行說明，但本發(fā)明絕非限于這些例子。
本發(fā)明所采用的檢測儀器如下：
400mhzft-nmr核磁共振波普儀，型號mercuryplus400，varian公司；
q-tof質(zhì)譜儀，安捷倫公司；
ft-ir傅里葉變換紅外光譜儀，型號nexus-470，nicolet公司。
部分反應式如下：
實施例1
化合物ⅱ的制備
在反應瓶中，投入水(600ml)、亞硫酸氫鈉(80g，0.77mol)，攪拌,冷卻到35℃，加入6-氯己醛(82g，0.6mol),保溫1小時后，在35-40℃滴加30％的nacn溶液(130g，0.8mol)，大約0.5小時滴加完畢。保溫0.5小時后，靜止分層，油層即為化合物ⅱ，濕重104g。該產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下步反應。
實施例2
化合物ⅲ的制備
在500毫升的反應燒瓶中，依次投入碳酸鉀(6.2g，0.045mol)、水(80ml)、二甲亞砜(40g)，實施例1得到的化合物ⅱ(104g，0.65mol)攪拌，控制溫度在35-40℃之間開始滴加雙氧水，大約耗時2小時。滴加完畢以后，在35-40℃之間保溫3小時。保溫結(jié)束以后，加水(100g)，降溫到10-15℃之間攪拌1小時。過濾，水洗，少量甲苯洗滌，烘干的白色鱗片狀結(jié)晶化合物ⅲ80g，收率80％。
mp：116.5-117.5℃。1h-nmr[cdcl3]：δ1.45-1.80(m,8h,ch2)3.32(s,1h,ch)3.55-3.60(t,2h,cl-ch2)3.65(t,2h,nh2)4.05(s,1h,oh)。ms-tof(m/z)：202.0602[m+na]。ir(kbr):3385.93312.82942.12913.82851.81650.11085.0654.0cm-1。
實施例3
化合物ⅳ的制備
在反應燒瓶中，投入化合物ⅲ(70g，0.39mol)，無水酒精280ml，攪拌，滴加濃硫酸(64g，0.63mol)。滴加完畢，升溫回流保溫9小時。然后降溫到20-25℃，小ph值＝6-7，減壓蒸餾回收乙醇，溫度控制在50℃以下，蒸餾完畢以后,加入二氯甲烷250g，水200g，攪拌半小時。靜止分層，水層再加入二氯甲烷70g萃取。有機層合并，水洗，二氯甲烷蒸干得到化合物ⅳ淡黃色油狀物77克，收率95％。
1h-nmr[cdcl3]：δ1.23-1.25(t,3h,ch3)1.37-1.73(m,8h,ch2)3.02(s,1h,ch)3.46-3.49(t,2h,cl-ch2)4.15(s,1h,oh)4.16-4.20(m,2h,o-ch2)。ms-esi(m/z)：230.9[m+na]+。
實施例4化合物7-氯—2-氧代庚酸乙酯的制備
在反應燒瓶中，依次投入水(300ml)、碳酸氫鈉(31.5g，0.375mol)、二氯甲烷(385g)、化合物ⅳ(77g，0.37mol)、tempo(0.77g)、溴化鉀(5.0g)，降溫到-1～-2℃，燒瓶中有冰生成，開始滴加次氯酸鈉水溶液(360g，有效氯含量10％)，大約1小時左右滴加完畢，控制溫度小于8℃，滴加完畢，保溫2小時，靜止分層，用2-3％的鹽酸(120g)洗，1％的硫代硫酸鈉(120g)洗，水洗，回收二氯甲烷至盡，得到成品7-氯—2-氧代庚酸乙酯73.9克，收率97％，gc純度大于98％。
盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實施例，已經(jīng)對本發(fā)明進行了描述，但本領域的普通技術(shù)人員應當理解，可以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。