本發(fā)明涉及藥物化合物的制備領(lǐng)域，具體地，涉及一種用于治療ⅱ型糖尿病達格列凈中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。因此，糖尿病治療藥物一直是藥物研發(fā)的熱點。
歐盟委員會于2012年11月14日批準(zhǔn)了百時美施貴寶和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的forxiga(dapagliflozin，達格列凈)用于治療2型糖尿病，該藥是以鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodiumglucoseco-transporters，簡稱為sglt-2)為作用靶點的第一個藥物。達格列凈化學(xué)結(jié)構(gòu)中糖基與芳基側(cè)鏈通過β-c-芳基糖苷鍵連接，具體結(jié)構(gòu)式如下：
現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于該側(cè)鏈的合成方法主要有以下幾種方法，例如：專利wo03099836報道的中間體ia的制備方法，具體線路如下，該方法以5-溴-2-氯苯甲酸為原料，與草酰氯反應(yīng)制得中間體5-溴-2-氯苯甲酰氯，再與苯乙醚經(jīng)傅克?；磻?yīng)制得中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，隨后用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚還原制得中間體ⅰ。該方法的缺陷是制備中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮時，由中間體5-溴-2-氯苯甲酰氯與苯乙醚發(fā)生傅克?；磻?yīng)存在苯乙醚對位和鄰位的競爭反應(yīng)，而發(fā)生在鄰位得到的鄰位異構(gòu)體副產(chǎn)物含量高達12％以上，由于副產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物性質(zhì)接近，導(dǎo)致該副產(chǎn)物難以純化，并會引入后續(xù)反應(yīng)中，制約了該方法的應(yīng)用。
因此，本領(lǐng)域亟需一種收率高、無副產(chǎn)物的達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制備方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮過程中存在副產(chǎn)物過多且難以純化的缺陷，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的、選擇性好并且收率高的達格列凈中間體的制備方法。
本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，以5-溴-2-氯苯甲酸為原料與草酰氯反應(yīng)制得中間體5-溴-2-氯苯甲酰氯，然后再與苯乙醚反應(yīng)中通過引入少量叔丁基二甲基氯硅烷，使得反應(yīng)避免了鄰位?；姆磻?yīng)，從而大大提高了反應(yīng)的收率以及避免了額外的中間體純化處理。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于治療ⅱ型糖尿病達格列凈中間體的制備方法，其中，該制備方法包括以下步驟：
1)在dmf催化下，將5-溴-2-氯苯甲酸與草酰氯在無水二氯甲烷中接觸反應(yīng)得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)在叔丁基二甲基氯硅烷存在下，將步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯與苯乙醚在三氯化鐵催化下進行反應(yīng)得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。
在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，該制備方法更具體包括以下步驟：
1)在dmf催化下，將5-溴-2-氯苯甲酸與草酰氯在無水二氯甲烷中室溫接觸反應(yīng)1～2小時，減壓除去溶劑和未反應(yīng)草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)0～10℃，先將叔丁基二甲基氯硅烷與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在無水二氯甲烷中混合20～30min，然后保持溫度依次將苯乙醚和三氯化鐵加入到反應(yīng)體系中，攪拌反應(yīng)2～5小時，反應(yīng)結(jié)束，傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。
在本發(fā)明中，在步驟1)中，dmf作為催化劑催化量即可，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知催化量的含義，例如相對于原料投料的重量，催化量可以為原料投料的2～10％。優(yōu)選情況下，在步驟1)中，5-溴-2-氯苯甲酸與草酰氯的摩爾比為1：2～4。本發(fā)明的步驟1)反應(yīng)結(jié)束無需特別后處理，減壓處理后即可用于下一步反應(yīng)，而不會對后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生明顯的影響。
在本發(fā)明中，步驟2)采用加入反應(yīng)助劑叔丁基二甲基氯硅烷以及采用較弱三氯化鐵作催化劑組合，從而達到控制反應(yīng)選擇的目的。之所以產(chǎn)生選擇性，叔丁基二甲基氯硅烷可與酰基氧正離子組合對苯環(huán)親電，由于其空間位阻，限制了鄰位產(chǎn)物的產(chǎn)生。優(yōu)選情況下，在步驟2)中，相對于每g5-溴-2-氯苯甲酰氯，叔丁基二甲基氯硅烷的用量為0.02～0.15g；5-溴-2-氯苯甲酰氯與苯乙醚、三氯化鐵的摩爾比為1：1～1.5：1～1.2。
進一步優(yōu)選情況下，在步驟2)中，相對于每g5-溴-2-氯苯甲酰氯，叔丁基二甲基氯硅烷的用量為0.08～0.1g；5-溴-2-氯苯甲酰氯與苯乙醚、三氯化鐵的摩爾比為1：1.1～1.2：1.1～1.2。叔丁基二甲基氯硅烷、苯乙醚、三氯化鐵的用量是以理想5-溴-2-氯苯甲酰氯收率(100％)計算的，實際上步驟1)5-溴-2-氯苯甲酰氯收率也接近100％。
為了減少外界環(huán)境如空氣、水對反應(yīng)的影響，在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，步驟1)和步驟2)的反應(yīng)均在保護氣體存在下進行。所述保護氣體可以為本領(lǐng)域常規(guī)的用于合成反應(yīng)中的保護氣體，例如氮氣、氬氣或氦氣等。
在本發(fā)明中，室溫是指25±3℃。
在本發(fā)明中，使用的無水二氯甲烷可以參照本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段進行處理，例如用氫化鈣回流，二苯甲酮作指示劑，溶液變成深藍色時，蒸出即用。
在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進行監(jiān)測跟蹤，例如tlc、lcms、gcms等，反應(yīng)完成指tlc監(jiān)測到不過量原料已消失或者lcms、gcms中不過量原料剩余小于2％。
本發(fā)明提供的達格列凈中間體的制備方法不會產(chǎn)生鄰位副產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物收率高，為達格列凈提供了良好的原料儲備支持。并且該制備方法條件溫和，反應(yīng)時間短，適合工業(yè)化生產(chǎn)推廣。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。
實施例1
一種用于治療ⅱ型糖尿病達格列凈中間體的制備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸235.5g(1mol)、草酰氯380.9g(3mol)以及催化量的dmf(2ml)加入到1500ml無水二氯甲烷中室溫接觸反應(yīng)1～2小時，減壓除去溶劑和未反應(yīng)草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯硅烷25g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在無水二氯甲烷中混合30min，然后保持溫度依次將苯乙醚134.4g(1.1mol)和三氯化鐵194.6g(1.2mol)加入到反應(yīng)體系中，攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束，傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮304.6g，收率：89.7％，hplc純度：99.76％。
ms(m/z)-esi：338.96[m+1]+、340.95[m+3]+。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.81～7.74(d，2h)，7.55～7.51(dd，1h)，7.46(d，1h)，7.34～7.30(d，1h)，6.95～6.93(d，2h)，4.12～4.05(q，2h)，1.45(t，3h)。
實施例2
一種用于治療ⅱ型糖尿病達格列凈中間體的制備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草酰氯25.4g(0.2mol)以及催化量的dmf(0.2ml)加入到無水二氯甲烷中室溫接觸反應(yīng)1～2小時，減壓除去溶劑和未反應(yīng)草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯硅烷2.1g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在無水二氯甲烷中混合30min，然后保持溫度依次將苯乙醚14.7g(1.2mol)和三氯化鐵17.8g(1.1mol)加入到反應(yīng)體系中，攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束，傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮31g，收率：91.4％，hplc純度：99.49％。
實施例3
一種用于治療ⅱ型糖尿病達格列凈中間體的制備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草酰氯50.8g(0.4mol)以及催化量的dmf(0.3ml)加入到無水二氯甲烷中室溫接觸反應(yīng)1～2小時，減壓除去溶劑和未反應(yīng)草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯硅烷2.5g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在無水二氯甲烷中混合20min，然后保持溫度依次將苯乙醚14.7g(1.2mol)和三氯化鐵19.5g(1.2mol)加入到反應(yīng)體系中，攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束，傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮30.3g，收率：89.3％，hplc純度：99.67％。
實施例4
一種用于治療ⅱ型糖尿病達格列凈中間體的制備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸235.5g(1mol)、草酰氯253.9g(2mol)以及催化量的dmf(2ml)加入到無水二氯甲烷中室溫接觸反應(yīng)1～2小時，減壓除去溶劑和未反應(yīng)草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯硅烷5.1g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在無水二氯甲烷中混合30min，然后保持溫度依次將苯乙醚158.8g(1.3mol)和三氯化鐵178.4g(1.1mol)加入到反應(yīng)體系中，攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)結(jié)束，傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮28g，收率：82.4％，hplc純度：99.01％，含有副產(chǎn)物5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲酮0.52％。
實施例5
一種用于治療ⅱ型糖尿病達格列凈中間體的制備方法，包括以下步驟：
1)氮氣保護下，將5-溴-2-氯苯甲酸23.6g(0.1mol)、草酰氯38.1g(0.1mol)以及催化量的dmf(0.2ml)加入到無水二氯甲烷中室溫接觸反應(yīng)1～2小時，減壓除去溶劑和未反應(yīng)草酰氯得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；
2)氮氣保護下，0～10℃，先將叔丁基二甲基氯硅烷3.8g與步驟1)得到的5-溴-2-氯苯甲酰氯在無水二氯甲烷中混合30min，然后保持溫度依次將苯乙醚17.1g(1.4mol)和三氯化鐵19.5g(1.2mol)加入到反應(yīng)體系中，攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束，傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮14.47g，收率：83.7％，hplc純度：99.17％。
實施例6
如實施例1的制備方法，所不同的是，叔丁基二甲基氯硅烷與其他反應(yīng)物同時加入，則最后得到濃縮物hplc分析鄰位異構(gòu)體占2.2％。柱層析(pe：ea＝1:1)得到得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮259.1g，收率：76.3％，hplc純度：99.14％，含有副產(chǎn)物5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲酮0.28％。
對比例1
如實施例1的制備方法，所不同的是，不加入叔丁基二甲基氯硅烷，則最后得到濃縮物hplc分析鄰位異構(gòu)體占9.82％。柱層析(pe：ea＝1:1)得到得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮196.3g，收率：57.8％，hplc純度：98.77％，含有副產(chǎn)物5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲酮1.37％。
對比例2
如實施例1的制備方法，所不同的是，使用相同摩爾量的三氯化鋁替代三氯化鐵，則最后得到濃縮物hplc分析鄰位異構(gòu)體占7.65％。柱層析(pe：ea＝1:1)得到得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮218g，收率：64.2％，hplc純度：98.96％，含有副產(chǎn)物5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲酮0.87％。
綜上，本發(fā)明提供了一種達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制備方法，該方法產(chǎn)物收率高，避免產(chǎn)生鄰位副產(chǎn)物，減少了后續(xù)處理的工作量，降低了中間體制備的成本，并且該制備方法條件溫和，反應(yīng)時間短，適合工業(yè)化批量生產(chǎn)。