本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，特別是涉及一種阿奇沙坦的合成方法。

背景技術(shù)：

阿奇沙坦(azilsartan)是由日本武田(takeda)制藥公司開發(fā)的新型抗高血壓藥，商品名為edabi，專利保護期至2025年，屬化藥3.1類新藥。于2011年2月獲得美國fda批準上市，在日本于2012年1月28日獲批上市。在臨床上適用于抗高血壓，能夠競爭性可逆地阻斷血管緊張素與at1受體的結(jié)合，起到降低血壓作用，在抗高血壓方面優(yōu)于纈沙坦和奧美沙坦，而被運用于臨床。阿奇沙坦酯作為阿奇沙坦的前藥，口服給藥后會在胃腸道或血漿中被芳香酯酶水解為阿奇沙坦，降壓作用強大而持久。臨床上使用阿奇沙坦酯與利尿藥合用，制成復方制劑。

根據(jù)阿奇沙坦的分子結(jié)構(gòu)，采用分子逆合成分析，關鍵在于咪唑環(huán)和噁二唑環(huán)的形成，以及官能團生產(chǎn)方法和引入次序?qū)φ麄€工藝和后處理影響至關重要。

阿奇沙坦的主要合成路線，包括以下幾種：

1、專利us5243054中，阿奇沙坦于1993年首次公開研發(fā)合成。起始原料為2-[n-(2′-氰基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)甲氨基]-2-硝基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)還原、環(huán)合、縮合、閉環(huán)、水解五步反應合成得到阿奇沙坦，總收率9.57％。專利us20050187269公開了將阿奇沙坦與4-氯甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮經(jīng)過酯化反應制得阿奇沙坦酯的合成方法。

上述方法步驟操作復雜，多步反應收率低，后處理復雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2、中國醫(yī)藥工業(yè)雜志報道以3-硝基鄰苯二甲酸-1-甲酯經(jīng)curtius重排、n-烷基化、脫叔丁氧羰基保護、pd/c催化氫化、閉環(huán)、縮合、酯化、閉環(huán)、水解共9步反應制得目標化合物，總收率約14％。該路線需用到疊氮化鈉且步驟較長，工業(yè)化生產(chǎn)有一定的限制。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種阿奇沙坦的合成新工藝，該方法原料易得，工藝簡潔，總體收率高，副產(chǎn)物少，后處理簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

一種阿奇沙坦的合成方法，其特征在于2-氟-3-溴硝基苯與經(jīng)suzuki反應制備的中間體3反應，2位氟被取代，然后經(jīng)硝基還原，與原碳酸四乙酯反應合環(huán)形成咪唑環(huán)，然后與鹽酸羥胺反應，cdi作用下合成苯基上取代的噁二唑環(huán)，最后正丁基鋰催化下，與二氧化碳形成甲酸，并得到得到產(chǎn)物，反應路線如下：

第一步溶劑為乙二醇二甲醚，催化劑為pd(dppf)cl2或pdcl2(pph3)2；化合物4與化合物3的摩爾比為1-1.2∶1；化合物5到化合物6的硝基還原可通過氯化錫、鐵粉、鋅粉、氫化鋰鋁還原；化合物6到化合物7的反應溶劑為乙酸或甲酸；化合物7-10均是不同溶劑的重結(jié)晶得到，并取得了較高收率。

本發(fā)明的有益效果：

1)原料易得，工藝簡潔，方法路線短，反應條件溫和，總體收率高，副產(chǎn)物少

2)后處理簡單，大部分采用重結(jié)晶，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)

具體實施方式：

下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的其他發(fā)明目的、技術(shù)方案和有益效果作進一步詳細的說明。

應該指出的是，以下詳細說明都是有示例性的，旨在對本發(fā)明提供進一步的說明。除非另有指出，本文使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明所述領域的普通人員通常理解的相同含義。

實施例1.化合物3的合成：

將化合物1(7.4g，40mmol)，化合物2(5.9g，40mmol)，na2co3(2m，80mmol，)，pd(dppf)cl2(2mmol)以及150ml乙二醇二甲醚在氮氣的氛圍下依次加入到500ml的燒瓶中，回流2小時，然后乙酸乙酯萃取，nahco3溶液、食鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到的粗產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步。

實施例2.化合物5的合成：

將化合物4(9.0g，41mmol)，na2co3(8.7g，82mmol)，化合物3(8.1g，粗產(chǎn)品)以及150ml的dmf加入250ml燒瓶中，130℃反應2h，冷卻，濃縮，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥，柱色譜純化得到的化合物5(13g，收率，80％)

實施例3.化合物6的合成：

將sncl2(10g，54mmol)加入化合物5(13g，32mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中，然后回流17h，監(jiān)測反應完全后，直接濃縮柱色譜純化，得到化合物6(10.5g，收率87％)

實施例4.化合物7的合成：

將化合物6(10.5g，28mmol)，原碳酸四乙酯(9.64g，50mmol)乙酸(5ml)在80℃下攪拌反應4小時，減壓濃縮，剩余物用75％的乙醇重結(jié)晶，得到化合物7(11.0g，收率91％)

實施例5.化合物8的合成：

將三乙胺(15.5g，153mmol)加入到100ml溶有鹽酸羥胺(10.6g，153mmol)的dmso中，在75℃下攪拌20min，然后加入化合物7(11.0g，25.5mmol)接著反應7h，待反應完全后將反應液冷卻至室溫，倒入冰水中，攪拌，抽濾，水洗，異丙醇重結(jié)晶，得到化合物8(8.4g，收率71％)。

實施例6.化合物9的合成：

將化合物8(8.4g，18.1mmol)溶于100mldmso中，依次加入cdi(3.74g，22.9mmol)，n-甲基嗎啉(2.31g，38.2mmol)，然后室溫攪拌反應8小時，反應完全后將反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮得到粗產(chǎn)品，進一步用丙酮重結(jié)晶化合物9(7.63g，收率86％)。

實施例7.化合物10的合成：

在氮氣的氛圍下，將化合物8(7.62g，15.6mmol)溶于120mlthf中，降溫至-70℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.5m，14ml)，滴加完成后，將干燥的二氧化碳氣體勻速的鼓入至反應完全，溫度升至室溫，旋蒸出去大部分的thf，然后加入稀鹽酸(1m)80ml，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得到化合物10(5.1g，收率71％)

需要指出的是，上述實施例僅為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。