本發(fā)明屬于藥物化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種匹多莫德新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：匹多莫德化學(xué)名稱為(r)-3-[(s)-(5-氧-2-吡咯烷基)羧基]-四氫噻唑-4-羧酸，又名普利莫、譜樂益、林可妙，是唯一一種具有口服生物活性的免疫促進(jìn)劑，既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)又促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)。20世紀(jì)80年代后期由意大利poliindustriachimicas.p.a化學(xué)公司成功合成，并于1993年獲準(zhǔn)上市?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：美國專利us4839387公開一種匹多莫德的工藝合成路線，采用l-4-噻唑烷甲酸與l-焦谷氨酰氯在氫氧化鈉作用下反應(yīng)得到匹多莫德。美國專利us5110936公開一條匹多莫德的工藝合成路線，采用dcc進(jìn)行酰胺縮合，得到匹多莫德。這兩項(xiàng)專利公開的合成路線中，均未提到匹多莫德晶型制備方法及晶型數(shù)據(jù)。中國專利cn201110235340.9、cn201110236724.2、cn201110032439.9均公開采用水重結(jié)晶方法制備匹多莫德，該方法得到的晶型在放置過程中，降解雜質(zhì)含量升高很快。中國專利cn201310000728.x公開一種匹多莫德的新晶型，1g匹多莫德在45-50℃下溶解于5ml醇-水(v/v＝55:45)溶液中，在一定溫度下使其結(jié)晶得到新晶型。該專利采用溶劑自然揮發(fā)的方法制備匹多莫德的新晶型，限制了工業(yè)化大生產(chǎn)，制備方法并不實(shí)用?；谝陨蠁栴}的存在，亟需研發(fā)一種晶型穩(wěn)定性高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的匹多莫德新晶型及其制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的匹多莫德新晶型；本發(fā)明同時提供其制備方法。本發(fā)明所述的匹多莫德新晶型，其x-射線粉末衍射圖的反射角2θ在8.54±0.2°，10.28±0.2°，11.52±0.2°，13.08±0.2°，15.43±0.2°，17.23±0.2°，19.30±0.2°，19.80±0.2°，20.70±0.2°，21.45±0.2°，23.90±0.2°，27.77±0.2°，28.36±0.2°處有特征峰。本發(fā)明所述的匹多莫德新晶型的制備方法：將匹多莫德加入有機(jī)溶劑和水混合溶液中形成懸濁液；室溫下攪拌，降溫后再攪拌，升溫至室溫再攪拌；然后抽濾，真空干燥，得到匹多莫德新晶型。其中：匹多莫德與有機(jī)溶劑和水混合溶液的質(zhì)量體積比為1:4～12，其中匹多莫德以g計(jì)，有機(jī)溶劑和水混合溶液以ml計(jì)；有機(jī)溶劑和水混合溶液中有機(jī)溶劑與水的體積比為1～5:1，優(yōu)選3:1。有機(jī)溶劑為丙酮或四氫呋喃中的一種或兩種。室溫下攪拌時間為5～24小時，優(yōu)選15～24小時；攪拌轉(zhuǎn)速為100～200轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選120～180轉(zhuǎn)/分鐘。降溫至0～10℃，再攪拌時間為15～24小時，優(yōu)選20～24小時；再攪拌轉(zhuǎn)速為50～100轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選60～80轉(zhuǎn)/分鐘。升溫至室溫再攪拌的時間為3～5小時，攪拌轉(zhuǎn)速為30～40轉(zhuǎn)/分鐘。真空干燥溫度為20～40℃，優(yōu)選25～30℃。真空干燥時間為8～15小時，優(yōu)選10～12小時。真空干燥的真空度為-0.05～-0.1mpa，優(yōu)選-0.09～-0.1mpa。匹多莫德新晶型的收率為86.8％～88.5％，純度為99.80％～99.87％。本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明通過淤漿法轉(zhuǎn)晶得到一種新的匹多莫德晶型，即將匹多莫德加入丙酮和或四氫呋喃與水混合溶液中形成懸濁液，經(jīng)過室溫?cái)嚢瑁禍睾笤贁嚢?，升溫至室溫再攪拌，匹多莫德發(fā)生轉(zhuǎn)晶，生成一種匹多莫德新晶型，該晶型穩(wěn)定性高。本發(fā)明在丙酮和或四氫呋喃與水的混合溶液中，采用三步法進(jìn)行轉(zhuǎn)晶，一是室溫?cái)嚢?，二是降溫后再攪拌，三是升溫至室溫再攪拌，該方法不易產(chǎn)生降解雜質(zhì)，促進(jìn)了轉(zhuǎn)晶效果。本發(fā)明只在室溫下攪拌得到的產(chǎn)物是混晶；采用室溫?cái)嚢琛⒔禍睾笤贁嚢璧玫降木头€(wěn)定性差，易降解。而通過第三步升溫至室溫再緩慢攪拌得到的晶形粒度大，比表面積小，轉(zhuǎn)晶比較完全，不易降解。本發(fā)明制備新晶型的工藝穩(wěn)定性高，能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出穩(wěn)定的新晶型。本發(fā)明得到的匹多莫德新晶型穩(wěn)定性高，制備方法簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)，有效提高了產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。匹多莫德新晶型的收率為86.8％～88.5％，純度為99.80％～99.87％。附圖說明圖1是實(shí)施例1中匹多莫德新晶型的x-粉末衍射圖譜；圖2是對比例1中匹多莫德晶型的x-粉末衍射圖譜。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步描述。實(shí)施例1室溫下將100ml純化水和300ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈懸濁液；室溫?cái)嚢?5小時，攪拌轉(zhuǎn)速為120轉(zhuǎn)/分鐘，再降溫至9℃攪拌24小時，攪拌轉(zhuǎn)速為80轉(zhuǎn)/分鐘，之后再升溫至室溫?cái)嚢?小時，攪拌轉(zhuǎn)速為40轉(zhuǎn)/分鐘；然后抽濾，得到的固體在溫度25℃，-0.09mpa真空度下，干燥10小時，得到匹多莫德新晶型43.9g，收率：87.8％，純度：99.85％。實(shí)施例2室溫下將100ml純化水和100ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈懸濁液，室溫?cái)嚢?4小時，攪拌轉(zhuǎn)速為180轉(zhuǎn)/分鐘，再降溫至5℃攪拌20小時，攪拌轉(zhuǎn)速為60轉(zhuǎn)/分鐘，之后再升溫至室溫?cái)嚢?小時，攪拌轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分鐘；然后抽濾，得到的固體在溫度35℃，-0.07mpa真空度下，干燥12小時，得到匹多莫德新晶型44.2g，收率：88.4％，純度：99.80％。實(shí)施例3室溫下將100ml純化水和500ml四氫呋喃加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈懸濁液，室溫?cái)嚢?0小時，攪拌轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分鐘，再降溫至2℃攪拌16小時，攪拌轉(zhuǎn)速為70轉(zhuǎn)/分鐘，之后再升溫至室溫?cái)嚢?小時，攪拌轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/分鐘；然后抽濾，得到的固體在溫度40℃，-0.05mpa真空度下，干燥15小時，得到匹多莫德新晶型43.4g，收率：86.8％，純度：99.82％。實(shí)施例4室溫下將100ml純化水、200ml四氫呋喃和200ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈懸濁液，室溫?cái)嚢?2小時，攪拌轉(zhuǎn)速為180轉(zhuǎn)/分鐘，再降溫至1℃攪拌18小時，攪拌轉(zhuǎn)速為60轉(zhuǎn)/分鐘，之后再升溫至室溫?cái)嚢?小時，攪拌轉(zhuǎn)速為40轉(zhuǎn)/分鐘；然后抽濾，得到的固體在溫度40℃，-0.06mpa真空度下，干燥13小時，得到匹多莫德新晶型44.4g，收率：88.5％，純度：99.87％。對比例1室溫下將100ml純化水和300ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈懸濁液；室溫?cái)嚢?5小時，攪拌轉(zhuǎn)速為120轉(zhuǎn)/分鐘；然后抽濾，得到的固體在溫度25℃，-0.09mpa真空度下，干燥10小時，得到匹多莫德晶型42.1g，收率：84.2％，純度：99.79％。將得到的匹多莫德晶型進(jìn)行x-粉末衍射，如圖2所示，由圖2可以看出，對比例1的匹多莫德晶型為混晶。對比例2室溫下將100ml純化水和300ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈懸濁液；室溫?cái)嚢?5小時，攪拌轉(zhuǎn)速為120轉(zhuǎn)/分鐘，再降溫至9℃攪拌24小時，攪拌轉(zhuǎn)速為80轉(zhuǎn)/分鐘；然后抽濾，得到的固體在溫度25℃，-0.09mpa真空度下，干燥10小時，得到匹多莫德新晶型43.1g，收率：86.2％，純度：99.81％。將實(shí)施例1中的匹多莫德新晶型進(jìn)行x-粉末衍射，如圖1所示，該晶型的x-射線粉末衍射圖的反射角2θ在8.54±0.2°，10.28±0.2°，11.52±0.2°，13.08±0.2°，15.43±0.2°，17.23±0.2°，19.30±0.2°，19.80±0.2°，20.70±0.2°，21.45±0.2°，23.90±0.2°，27.77±0.2°，28.36±0.2°處有特征峰。其具體衍射數(shù)據(jù)如下表1所示。表1實(shí)施例1匹多莫德新晶型的x-粉末衍射數(shù)據(jù)表對本發(fā)明制備的匹多莫德新晶型、對比例2制備的匹多莫德新晶型和市售品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察：將實(shí)施例1-4、對比例2制備的匹多莫德新晶型以及市售品密閉存放在穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，在溫度40℃±2℃，濕度75％±5％條件下，分別于0月，1月，2月，3月，4月，5月，6月取樣檢測其純度的變化，相關(guān)數(shù)據(jù)如表2：表2匹多莫德純度數(shù)據(jù)匹多莫德0月1月2月3月4月5月6月實(shí)施例199.85％99.85％99.85％99.82％99.81％99.81％99.80％實(shí)施例299.80％99.80％99.80％99.78％99.77％99.76％99.75％實(shí)施例399.82％99.82％99.82％99.79％99.78％99.78％99.75％實(shí)施例499.87％99.87％99.87％99.86％99.85％99.84％99.84％對比例299.81％99.72％99.58％99.21％99.02％98.74％98.52％市售品99.75％99.51％98.32％97.11％96.75％95.24％93.57％由表2可以看出，存放2個月時，實(shí)施例1-4的匹多莫德新晶型的純度沒有變化，對比例2純度降低了0.23％，市售品的純度降低了1.43％；存放4個月時，實(shí)施例1-4的匹多莫德新晶型的純度分別降低了0.04％、0.03％、0.04％、0.02％，對比例2純度降低了0.79％，而市售品的純度降低了3％；存放6個月時，實(shí)施例1-4的匹多莫德新晶型的純度分別降低了0.05％、0.05％、0.07％、0.03％，對比例2純度降低了1.29％，而市售品的純度降低了6.18％，充分證明本發(fā)明匹多莫德新晶型的穩(wěn)定性高。而實(shí)施例4中的匹多莫德新晶型最穩(wěn)定。本發(fā)明得到的匹多莫德新晶型用于制備藥品，制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)操作。當(dāng)前第1頁12