本發(fā)明具體的涉及一種尼拉帕尼的手性中間體的制備方法。

背景技術：

parp是一類廣泛存在于真核細胞中催化多聚adp核糖化細胞核酶，至少含有17種亞型，其中parp-1研究最多。parp-1主要參與dna損傷修復，其感應損傷被激活后，迅速消耗細胞內(nèi)大量煙酰胺腺嘌呤二核苷酸對自身及其他靶點蛋白進行劇adp核糖化，進而修復損傷。parp抑制劑通過抑制腫瘤細胞dna損傷修復、促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等擁有相同“流氓基因”的遺傳性癌癥。

尼拉帕尼(niraparib)是由默克(merck)研發(fā)的一種新型的口服的parp-1抑制劑(2012年后由tesaro公司接手)，于2017年3月獲得美國食品和藥物管理局fda批準上市，尼拉帕尼是用于治療成人復發(fā)性上皮性卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的維持治療(旨在延緩癌癥生長)。尼拉帕尼對parp-1/parp-2抑制ic50分別為3.8nm/2.1nm。三期臨床數(shù)據(jù)證明，尼拉帕尼是目前市場上唯一一款無論患者brca突變或生物標志物狀態(tài)如何，都能在臨床上顯著延長復發(fā)性卵巢癌患者的無進展生存期的prap抑制劑。銷售峰值預計會達到每年20億美元！

目前，制備尼拉帕尼(niraparib)主要有三條合成路線：

一、wo2009087381的合成路線如下：

該路線以3-吡啶硼酸為起始原料經(jīng)過suzuki偶聯(lián)反應，pto2氫化還原，上叔丁氧羰基，手性柱分離得到關鍵中間體。該路線使用金屬催化劑和手性柱，購買成本高，手性分離操作繁瑣，收率低，不易放大生產(chǎn)。

二、wo2014088983

該路線采用酶催化合成關鍵手性中間體，酶購買價格貴，而且酶催化操作繁瑣，導致生產(chǎn)成本高。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有的尼拉帕尼的手性中間體的制備方法中，試劑價格貴，成本較高，產(chǎn)率較低等缺陷，而提供了一種尼拉帕尼的手性中間體的制備方法以及中間體化合物。本發(fā)明的制備方法成本低，原料易得，產(chǎn)率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的實現(xiàn)過程如下：

一種制備尼拉帕尼的手性中間體的合成方法，合成路線如下：

以下具體描述合成步驟：

第一步：將4-溴苯乙酸與(s)-4-r1-2-唑烷酮進行縮合反應，得到中間體(i)，中間體(i)結構為

其中，所述的4-溴苯乙酸和(s)-4-r1-2-唑烷酮進行縮合反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中，將對溴苯乙酸和(s)-惡唑烷酮混合在堿的作用下，滴加特戊酰氯進行反應，即可；其中，所述的較佳的有機溶劑為甲苯或醚類溶劑，如乙醚或四氫呋喃；所述的較佳的(s)-惡唑烷酮為(s)-4-芐基-2-唑烷酮、(s)-4-苯基-2-唑烷酮或(s)-4-異丙基-2-唑烷酮；所述的較佳的堿為三乙胺、二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉；所述的較佳的反應的溫度為-78～110℃；所述的較佳的反應的時間以檢測反應完成為止。其中，r1是芐基(i-a)、苯基(i-b)或者異丙基(i-c)。

第二步：將中間體(i)和丙烯腈進行加成反應，得到中間體(ii)，中間體(ii)結構為

其中，所述的中間體(i)和丙烯腈進行加成反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中，將中間體(i)和丙烯腈，在鈦催化劑與堿進行加成反應，即可；其中，所述的較佳的有機溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚類溶劑，如乙醚或四氫呋喃；所述的較佳的堿為三乙胺、n，n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉；所述的較佳的鈦催化劑為四氯化鈦、鈦酸四異丙脂或鈦酸四乙脂的一種或多種；所述的較佳的反應的溫度為-78～25℃；所述的較佳的反應的時間以檢測反應完成為止。其中，r1是芐基(ii-a)、苯基(ii-b)或者異丙基(ii-c)。

第三步：將中間體(ii)進行水解反應，得到中間體(iii)，中間體(iii)結構為

其中，所述的中間體(ii)進行水解反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中，將中間體(ii)、堿和氧化劑混合進行水解反應，即可；其中，所述的較佳的有機溶劑為醚類溶劑，如乙醚、四氫呋喃或甲基叔丁基醚；所述的較佳的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉或者氫氧化鉀；所述的較佳的氧化劑為雙氧水、過氧乙酸或者間氯過氧苯甲酸；所述的較佳的反應的溫度為-10～55℃；所述的較佳的反應的時間以檢測反應完成為止。

第四步：將中間體(iii)進行還原反應，得到中間體(iv)，中間體(iv)的結構為

其中，所述的中間體(iii)進行水解反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中，將中間體(iii)和還原劑混合進行反應，即可；其中，所述的較佳的有機溶劑為醚類溶劑，如乙醚、四氫呋喃或甲基叔丁基醚；所述的較佳的還原劑為硼烷、氫化鋰鋁、紅鋁或硼氫化鈉；所述的較佳的反應的溫度為-10～80℃；所述的較佳的反應的時間以檢測反應完成為止。

第五步：將中間體(iv)與boc酸酐進行反應，得到中間體(v)，中間體(v)結構為

其中，所述的中間體(iv)與boc酸酐進行反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中，將中間體(iv)和boc酸酐混合進行反應，即可；其中，所述的較佳的有機溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚類溶劑，如乙醚或四氫呋喃；所述的較佳的堿為三乙胺、n，n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉；所述的較佳的反應的溫度為0～75℃；所述的較佳的反應的時間以檢測反應完成為止。

第六步：將中間體(v)與取代磺酰氯反應，得到中間體(vi)，中間體(vi)結構為

其中，所述的中間體(v)與取代磺酰氯進行反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中，將中間體(v)和取代磺酰氯混合進行反應，即可；其中，所述的較佳的有機溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚類溶劑，如乙醚或四氫呋喃；所述的較佳的堿為三乙胺、n，n-二異丙基乙胺或n-甲基嗎啉；所述的較佳的反應的溫度為-10～75℃；所述的較佳的反應的時間以檢測反應完成為止。其中，r2是甲基(vi-a)、苯基(vi-b)或者4-甲苯基(vi-c)。

第七步：將中間體(vi)與堿混合進行成環(huán)反應，得到中間體(vii)

其中，所述的中間體(vi)與堿進行反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述方法和條件：有機溶劑中，將中間體(vi)和堿混合進行反應，即可；其中，所述的較佳的有機溶劑為n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或醚類溶劑，如乙醚、四氫呋喃或甲基叔丁基醚；所述的較佳的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉氫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、六甲基硅氨基鋰、六甲基硅氨基鈉或六甲基硅氨基鉀；所述的較佳的反應的溫度為-10～75℃；所述的較佳的反應的時間以檢測反應完成為止。

上述各反應完成后，進行的后處理過程均為常規(guī)操作，即可得到純的目標化合物。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

除特殊說明外，本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的制備方法原料易得，產(chǎn)率較高，路線新穎，在合成過程中得到多個全新的中間體，切中間體的性質(zhì)穩(wěn)定，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

下述各實施例中，所述的室溫為20～35℃。

實施例1中間體i(i-a，i-b，i-c)的合成

i-a的合成：置換好氮氣1000ml茄形瓶中，加入對溴苯乙酸86g(0.4mol)，(s)-4-芐基-2-唑烷酮35.4g(0.2mol)，三乙胺112ml(0.8mol)和350ml甲苯，攪拌加熱至80度，將特戊酰氯49.5ml(0.4mol)溶于300ml甲苯，緩慢滴入反應液中，滴加完畢，加熱至110度，反應14h，tlc顯示反應完全，冷卻室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗2次，合并有機相。有機相水洗，稀鹽酸(2m)洗，5％碳酸氫鈉洗，無水硫酸鈉干燥混。過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到白色固體(i-a)62.1g，產(chǎn)率83％，純度98％，[m+h⁺]：374.1/376.1(1∶1)。

i-b的合成：按照化合物i-a的制備方法，對溴苯乙酸21.5g(0.1mol)，(s)-4-苯基-2-唑烷酮8.2g(0.05mol)，三乙胺28ml(0.2mol)和特戊酰氯12.4ml得到白色固體(i-b)14.4g，產(chǎn)率80％，純度97％，[m+h⁺]：360.1/362.1(1∶1)。

i-c的合成：按照化合物i-a的制備方法，對溴苯乙酸21.5g(0.1mol)，(s)-4-異丙基-2-唑烷酮6.5g(0.05mol)，三乙胺28ml(0.2mol)和特戊酰氯12.4ml得到白色固體(i-c)12.2g，產(chǎn)率75％，純度97％，[m+h⁺]：326.1/328.2(1∶1)。

實施例2中間體ii(ii-a，ii-b，ii-c)的合成

ii-a的合成：置換好氮氣2l三口瓶中，加入四氯化鈦14.3ml(0.128mol)和450ml二氯甲烷，冷卻至0度，緩慢滴加鈦酸四異丙脂12ml(0.04mol)，滴完，在0度攪拌15分鐘后，滴加二異丙基乙基胺31ml，(0.176)。滴完攪拌30分鐘。將化合物(i-a)60g(0.16mol)溶于400ml二氯甲烷滴入上述反應液，滴完攪拌2h。再滴加丙烯腈15.8ml(0.24mol)，0度攪拌反應1天。待反應完全后，加入飽和氯化銨溶液1l，過濾，濾餅用二氯甲烷洗2次。二氯甲烷層用1m稀鹽酸洗(2×500ml)，水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到(ii-a)60g，產(chǎn)率88％，手性純度大于99％。

ii-b的合成：按照化合物ii-a的制備方法，產(chǎn)率84％，手性純度大于99％。

ii-c的合成：按照化合物ii-a的制備方法，產(chǎn)率80％，手性純度大于99％。

實施例3中間體(iii)的合成

2l三口瓶中，ii-a21.3g(0.05mol)溶于300ml四氫呋喃，冷卻至-10度，依次滴加1m氫氧化鋰溶液(100ml)12ml(0.04mol)和1.2ml雙氧水，滴完，在-10度攪拌6h后。待反應完全后，加入甲基叔丁基醚萃取，水相用1m稀鹽酸調(diào)ph值至2，乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到(iii)12.7g，產(chǎn)率95％，純度97.5％。

實施例4中間體(iv)的合成

方法1：將10.7g(0.04mol)中間體(iii)溶于100ml四氫呋喃，反應溫度冷卻至0℃，然后滴加硼烷二甲硫醚溶液80ml(0.16mol)。室溫反應過夜。tlc顯示反應完全，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到中間體(iv)8.8g，產(chǎn)率85％，純度98.7％。

方法2：將10.7g(0.04mol)中間體(iii)溶于150ml四氫呋喃，反應溫度冷卻至0℃，然后分批加入氫化鋰鋁6.1g(0.16mol)。室溫反應過夜。tlc顯示反應完全，滴加飽和硫酸鈉，過濾，濾液分出有機層，二氯甲烷萃取。干燥減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到中間體(iv)8.2g，產(chǎn)率80％，純度98.2％。

實施例5中間體(v)的合成

向反應瓶中，加入5.2g(0.02mol)中間體(iv)，40ml二氯甲烷和4.2ml(0.03mol)三乙胺，滴加5.3g(0.024)boc酸酐。室溫攪拌4小時。tlc顯示反應完全，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到中間體(v)7.1g，產(chǎn)率99％。

實施例6中間體vi(vi-a，vi-b，vi-c)的合成

vi-a的合成：置換好氮氣三口瓶中，加入中間體(v)17.9g(0.05mol)，三乙胺13.9ml(0.1mol)和250ml二氯甲烷，冷卻至0度，緩慢滴加甲基磺酰氯5.8ml(0.075mol)，滴完，在0度攪拌2小時。待反應完全后，加入水，分出有機層，有機層再用稀鹽酸洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到(vi-a)21.6g，產(chǎn)率99％，純度98.6％。

vi-b的合成：按照化合物vi-a的制備方法，滴加苯磺酰氯，產(chǎn)率94％，純度98％。

vi-c的合成：按照化合物vi-a的制備方法，滴加4-甲苯磺酰氯，產(chǎn)率92％，純度98％。

實施例7中間體(vii)的合成

方法1：將8.7g(0.02mol)中間體(vi-a)溶于干燥的60mln，n-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃，在0℃攪拌下加入0.96g(0.024mol)鈉氫，攪拌2小時。tlc顯示反應完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有機層干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到中間體(vii)6.5g，產(chǎn)率95％，純度99％。

方法2：將8.7g(0.02mol)中間體(vi-a)溶于干燥的60mln，n-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃，在0℃攪拌下加入2.7g(0.024mol)叔丁醇鉀，攪拌2小時。tlc顯示反應完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有機層干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到中間體(vii)6.2g，產(chǎn)率91％，純度99％。

方法3：將8.7g(0.02mol)中間體(vi-a)溶于干燥的80mln，n-二甲基甲酰胺，室溫攪拌下加入1.4g(0.034mol)氫氧化鈉，攪拌22小時。tlc顯示反應完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有機層干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到中間體(vii)6g，產(chǎn)率88％，純度99％。

方法4：將8.7g(0.02mol)中間體(vi-a)溶于干燥的80mln，n-二甲基甲酰胺，室溫攪拌下加入1.9g(0.034mol)氫氧化鉀，攪拌22小時。tlc顯示反應完全，加入冰水，甲基叔丁基醚萃取，有機層干燥，過濾，減壓濃縮，硅膠柱層析分離得到中間體(vii)6.05g，產(chǎn)率89％，純度99％。

同理，以中間體vi-b或vi-c為原料，按照上述的制備方法，同樣得到中間體(vii)。