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      具有蛋白激酶抑制活性的2,7-取代的吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪化合物的制作方法

      文檔序號:39346743發(fā)布日期:2024-09-10 12:11閱讀:來源:國知局

      技術(shù)特征:

      1.一種由化學(xué)式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物:

      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由化學(xué)式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,其中,a和b各自獨立地代表呋喃、苯并呋喃、吡咯、吲哚、噻吩、苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、嘌呤、吡唑、吲唑、噁唑、苯并噁唑、噻唑、苯并異噁唑、苯、萘、蒽、吡啶、喹啉、吡嗪、喹喔啉、吖啶、嘧啶、喹唑啉、噠嗪、喹啉、酞嗪或三嗪。

      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由化學(xué)式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,其中,a和b各自獨立地代表苯、吡唑、吡啶、吲唑、嘧啶、喹啉或噻唑,并且其中,r1、r2和r3各自獨立地代表氫、鹵素、c1-c13烷基或c3-c10環(huán)烷基。

      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由化學(xué)式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,其中,r4、r5、r6和r7各自獨立地代表氫;羥基;鹵素;-nhch3;-nhms;-co(nh)ch3;-och3;-oc2h5;或-oc6h12cooch3。

      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,其中,化學(xué)式1的化合物具有由化學(xué)式2表示的結(jié)構(gòu):

      6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化學(xué)式1的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,所述化合物具有由化學(xué)式2表示的結(jié)構(gòu),其中,a和b各自獨立地代表苯、吡唑、吡啶、吲唑、嘧啶、喹啉或噻唑,

      7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化學(xué)式1的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,所述化合物具有由化學(xué)式2表示的結(jié)構(gòu),其中,e代表e1、e2、e3、e4、e5、e6、e7、e8、e9、e10、e11、e12、e13、e14或e15,

      8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,其中,化學(xué)式1的化合物具有由化學(xué)式3表示的結(jié)構(gòu):

      9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化學(xué)式1的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,所述化合物具有由化學(xué)式3表示的結(jié)構(gòu),其中a和b各自獨立地代表苯、吡唑、吡啶、吲唑、嘧啶、喹啉或噻唑,

      10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化學(xué)式1的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,所述化合物具有由化學(xué)式3表示的結(jié)構(gòu),其中,e代表e1、e2、e3、e4、e5、e6、e7、e8、e9、e10、e11、e12、e13、e14或e15,

      11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由化學(xué)式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,其中,所述化合物的特征在于選自于由編號為1至126的化合物組成的組:

      12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由化學(xué)式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物,其中,所述藥學(xué)上可接受的鹽為無機(jī)酸的鹽或有機(jī)酸的鹽,所述無機(jī)酸或有機(jī)酸選自于由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸組成的組。

      13.一種用于預(yù)防、緩解或治療癌癥的藥物組合物,所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物作為有效成分。

      14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于預(yù)防、緩解或治療癌癥的藥物組合物,所述癌癥是由于蛋白激酶活性導(dǎo)致異常細(xì)胞生長而誘發(fā)的疾病。

      15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用于預(yù)防、緩解或治療癌癥的藥物組合物,所述藥物組合物包含的化合物在1μm時對蛋白激酶的抑制功效超過80%。

      16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用于預(yù)防、緩解或治療癌癥的藥物組合物,其中,所述蛋白激酶選自于由以下組成的組的一種或多種:abl1、abl2、alk、ark5、aurora?a、aurora?b、aurora?c、axl、blk、bmx、brk、c-kit、c-mer、c-src、camk2a、camk2d、cdk16、cdk17、cdk18、cdk2/細(xì)胞周期蛋白a、cdk2/細(xì)胞周期蛋白o(hù)、cdk4/細(xì)胞周期蛋白d1、cdk4/細(xì)胞周期蛋白d2、cdk4/細(xì)胞周期蛋白d3、cdk6/細(xì)胞周期蛋白d1、cdk6/細(xì)胞周期蛋白d3、cdk7/細(xì)胞周期蛋白h、cdk9/細(xì)胞周期蛋白k、cdk9/細(xì)胞周期蛋白t1、cdk9/細(xì)胞周期蛋白t2、ck2a、ck2a2、clk1、clk2、clk4、dapk1、dapk2、ddr1、ddr2、drak1、dyrk1/dyrk1a、dyrk1b、dyrk3、epha1、epha2、epha4、epha5、epha6、epha7、ephb1、ephb2、erbb4/her4、erk7/mapk15、ern2/ire2、fak/ptk2、fer、fes/fps、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgr、flt1/vegfr1、flt3、flt4/vegfr3、fms、frk/ptk5、fyn、glk/map4k3、gsk3a、hipk2、hipk3、hipk4、hpk1/map4k1、igf1r、ikke/ikbke、ir、irak1、irr/insrr、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr/vegfr2、khs/map4k5、lck、limk1、limk2、lrrk2、lyn、lyn?b、mak、mark1、mark2/par-1ba、mark3、mark4、mast3、mekk2、melk、mlck2/mylk2、mlk1/map3k9、mlk2/map3k10、mlk3/map3k11、musk、mylk4、nek1、nek2、nek5、nek9、p70s6k/rps6kb1、pak4、pak5、pak6、pdgfra、pdgfrb、phkg1、phkg2、pkacb、pkca、pkcb2、pkcg、pkcmu/prkd1、pkcnu/prkd3、pkd2/prkd2、pkn1/prk1、plk4/sak、prkx、pyk2、ret、ros/ros1、rsk2、rsk3、rsk4、sik1、sik2、slk/stk2、snark/nuak2、stk16、stk22d/tssk1、stk33、stk38/ndr1、stk38l/ndr2、stk39/stlk3、syk、tbk1、tec、tie2/tek、tlk2、tnk1、trka、trkb、trkc、tyk2、tyro3/sky、ulk1、ulk2、ulk3、wee1、yes/yes1、ysk4/map3k19和zipk/dapk3。

      17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用于預(yù)防、緩解或治療癌癥的藥物組合物,其中,所述蛋白激酶選自于由cdk、nek、wee1和gcn2組成的組的一種或多種。

      18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用于預(yù)防、緩解或治療癌癥的藥物組合物,其中,所述疾病選自于由以下組成的組:胃癌、肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺瘤、子宮癌、宮頸癌、口腔癌、食道癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、血液系統(tǒng)惡性腫瘤,例如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤,以及纖維腺瘤。


      技術(shù)總結(jié)
      本發(fā)明涉及具有蛋白激酶抑制活性的2,7?取代的吡咯并[2,1?f][1,2,4]三嗪化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽,以及含有該化合物作為活性成分的用于預(yù)防、緩解或治療由異常細(xì)胞生長導(dǎo)致的疾病的藥物組合物。本發(fā)明的新型環(huán)狀2,7?取代的吡咯并[2,1?f][1,2,4]三嗪化合物對參與生長因子信號傳導(dǎo)的各種蛋白激酶表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性,因此,它們可用作用于預(yù)防、緩解或治療由這些蛋白激酶導(dǎo)致的異常細(xì)胞生長疾病的試劑。

      技術(shù)研發(fā)人員:沈臺輔,慎忍宰,森古普塔·桑迪普,金南卿,金榮熏,崔夏洵
      受保護(hù)的技術(shù)使用者:魔法彈丸治療
      技術(shù)研發(fā)日:
      技術(shù)公布日:2024/9/9
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