本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域，具體涉及一種parp7抑制劑化合物、藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(adp-ribose)polymerase-1,parp]存在于真核細(xì)胞中催化聚adp核糖化，包括眾多的家族成員。其中parp1是最早發(fā)現(xiàn)的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的細(xì)胞核酶，后來陸續(xù)分離出了parp2、parp3、parp4(vparp)、parp5a(tankyrase1)、parp5b(tankyrase2)、parp7(tiparp)和sparp1等亞型。

2、parp7是一個由ahr調(diào)控的基因，是parp家族的重要成員。parp7僅能夠轉(zhuǎn)移一個單adp-核糖(mar)，屬于monoparp。parp7的parp催化結(jié)構(gòu)域中含有一個可賦予dna結(jié)合的鋅指基序，以及一個可介導(dǎo)蛋白質(zhì)相互作用的wwe結(jié)構(gòu)域，其介導(dǎo)的單adp核糖基化是一種涉及多種重要生物過程的可逆翻譯后修飾，如免疫細(xì)胞功能、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)表達(dá)和dna修復(fù)。

3、parp的抑制作用對腫瘤細(xì)胞具有顯著的致死性，目前，parp成為發(fā)現(xiàn)新型抗腫瘤藥物的重要靶點。因此，研究人員一直致力于開發(fā)新型和有效的parp抑制劑用于癌癥治療。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為改善上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種式(i)所示的化合物，及其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽；

2、

3、其中，r1、r2相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個ra取代的下列基團(tuán)：c1-12烷基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基、-scf5、-o-ra1、-s(o)2-ra2、-c(o)-ra3、-oc(o)ra4、-c(o)ora5、-nh-ra6、-n(ra7)(ra8)；

4、每個ra相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-12烷基、c1-12烷基氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

5、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8相同或不同，彼此獨立地選自c1-12烷基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

6、x0選自o、s、nr3、cr3r3’；

7、r3、r3’相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-12烷基、鹵代c1-12烷基；

8、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個rb取代的下列基團(tuán)：c1-12烷基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

9、或者，r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11兩兩之間與它們各自連接的原子形成無取代或任選被一個、兩個或更多個rb取代的下列基團(tuán)：c3-12環(huán)烷烴環(huán)、c3-12環(huán)烯烴環(huán)；每個rb相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-12烷基、c1-12烷基氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

10、或者，r3和r4與其各自相連的原子形成無取代或任選被一個、兩個或更多個rc取代的3-14元雜環(huán)基；

11、每個rc相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-12烷基、c1-12烷基氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

12、m、n、p、q相同或不同，彼此獨立地選自0、1、2、3、4、5、6；

13、x選自o、s、c(＝o)、s(＝o)、s(＝o)2、nrx、crx1rx2、c(＝o)nh；rx、rx1、rx2相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-12烷基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

14、y選自單鍵、o、s、c(＝o)、s(＝o)、s(＝o)2、nry、cry1ry2、c(＝o)nh；ry、ry1、ry2

15、相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-12烷基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

16、e選自單鍵、無取代或任選被一個、兩個或更多個re取代的下列基團(tuán)：c3-12環(huán)烷烴環(huán)、c3-12環(huán)烯烴環(huán)、3-14元雜環(huán)、c6-14芳環(huán)、5-14元雜芳環(huán)；每個re相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-12烷基、c1-12烷基氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

17、l選自單鍵、無取代或任選被一個、兩個或更多個rl取代的c1-12烷基；每個rl相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-12烷基、c1-12烷基氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

18、g選自單鍵、無取代或任選被一個、兩個或更多個rg取代的下列基團(tuán)：c3-12環(huán)烷烴環(huán)、c3-12環(huán)烯烴環(huán)、3-14元雜環(huán)、c6-14芳環(huán)、5-14元雜芳環(huán)；每個rg相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-12烷基、c1-12烷基氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；

19、z選自h、oh、cn、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個rz取代的下列基團(tuán)：c1-12烷基、c1-12烷基氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基；每個rz相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-12烷基、c1-12烷基氧基、c3-12環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、c6-14芳基、5-14元雜芳基。

20、根據(jù)一些實施方案，r1選自h、oh、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷基氧基、c1-6烷基-s(o)2-；其余變量如本發(fā)明所定義。

21、根據(jù)一些實施方案，r1選自h、oh、f、cl、br、i、c1-3烷基、c1-3烷基氧基、c1-3烷基-s(o)2-；其余變量如本發(fā)明所定義。

22、根據(jù)一些實施方案，r1選自h、oh、br、甲基、甲氧基、ch3s(o)2-；其余變量如本發(fā)明所定義。

23、根據(jù)一些實施方案，r2選自h、oh、cn、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷基氧基、c3-8環(huán)烷基、c1-6烷基-c(o)-、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷基氧基、-scf5；其余變量如本發(fā)明所定義。

24、根據(jù)一些實施方案，r2選自h、c3-6環(huán)烷基、鹵代c1-3烷基、c1-3烷基-c(o)-、-scf5；

25、根據(jù)一些實施方案，r2選自cf3、環(huán)丙基、乙?；?scf5；其余變量如本發(fā)明所定義。

26、根據(jù)一些實施方案，x0選自o、nr3；其余變量如本發(fā)明所定義。

27、根據(jù)一些實施方案，r3、r3’相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基；其余變量如本發(fā)明所定義。

28、根據(jù)一些實施方案，r3為h；其余變量如本發(fā)明所定義。

29、根據(jù)一些實施方案，r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、c1-6烷基；其余變量如本發(fā)明所定義。

30、根據(jù)一些實施方案，r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11相同或不同，彼此獨立地選自h或甲基；其余變量如本發(fā)明所定義。

31、根據(jù)一些實施方案，r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11兩兩之間與它們各自連接的原子形成無取代或任選被一個、兩個或更多個rb取代的c3-8環(huán)烷烴環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

32、根據(jù)一些實施方案，一個r9和一個r10與它們各自連接的原子形成無取代或任選被一個、兩個或更多個rb取代的c3-8環(huán)烷烴環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

33、根據(jù)一些實施方案，r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11兩兩之間與它們各自連接的原子形成無取代或任選被一個、兩個或更多個rb取代的環(huán)丁烷環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

34、根據(jù)一些實施方案，一個r9和一個r10與它們各自連接的原子形成無取代或任選被一個、兩個或更多個rb取代的環(huán)丁烷環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

35、根據(jù)一些實施方案，r3和r4與其各自相連的原子形成3-10元雜環(huán)基，例如異吲哚啉基；其余變量如本發(fā)明所定義。

36、根據(jù)一些實施方案，r3和r4與其各自相連的原子形成5-6元雜環(huán)基，例如吡咯烷基；其余變量如本發(fā)明所定義。

37、根據(jù)一些實施方案，每個ra、rb、rc相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氧基、c3-8環(huán)烷基；其余變量如本發(fā)明所定義。

38、根據(jù)一些實施方案，每個ra、rb、rc相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、f、cl、br、i、c1-3烷基、c1-3烷基氧基；其余變量如本發(fā)明所定義。

39、根據(jù)一些實施方案，ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8相同或不同，彼此獨立地選自c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基；其余變量如本發(fā)明所定義。

40、根據(jù)一些實施方案，ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8相同或不同，彼此獨立地選自甲基；其余變量如本發(fā)明所定義。

41、根據(jù)一些實施方案，x選自crx1rx2、o、s、c(＝o)、s(＝o)、s(＝o)2、nrx；rx、rx1、rx2相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-6烷基；其余變量如本發(fā)明所定義。

42、根據(jù)一些實施方案，x選自nch3、o、s；其余變量如本發(fā)明所定義。

43、根據(jù)一些實施方案，y選自cry1ry2、o、s、c(＝o)、s(＝o)、s(＝o)2、nry、c(＝o)nh；ry、ry1、ry2相同或不同，彼此獨立地選自h、c1-6烷基；其余變量如本發(fā)明所定義。

44、根據(jù)一些實施方案，y選自s(＝o)2、c(＝o)；其余變量如本發(fā)明所定義。

45、根據(jù)一些實施方案，e選自無取代或任選被一個、兩個或更多個re取代的下列基團(tuán)：3-8元雜環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

46、根據(jù)一些實施方案，e選自無取代或任選被一個、兩個或更多個re取代的下列基團(tuán)：3-8元含氮雜環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

47、根據(jù)一些實施方案，e選自哌嗪環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

48、根據(jù)一些實施方案，每個re相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氧基；其余變量如本發(fā)明所定義。

49、根據(jù)一些實施方案，l選自單鍵、c1-6烷基；其余變量如本發(fā)明所定義。

50、根據(jù)一些實施方案，g選自無取代或任選被一個、兩個或更多個rg取代的下列基團(tuán)：3-8元雜環(huán)、c6-10芳環(huán)、5-10元雜芳環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

51、根據(jù)一些實施方案，g選自無取代或任選被一個、兩個或更多個rg取代的下列基團(tuán)：5-10元雜芳環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

52、根據(jù)一些實施方案，g選自無取代或任選被一個、兩個或更多個rg取代的下列基團(tuán)：5-9元雜芳環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

53、根據(jù)一些實施方案，g選自無取代或任選被一個、兩個或更多個rg取代的下列基團(tuán)：5-6元雜芳環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

54、根據(jù)一些實施方案，g選自嘧啶環(huán)；其余變量如本發(fā)明所定義。

55、根據(jù)一些實施方案，每個rg相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)、c1-6烷基、c1-6烷基氧基；其余變量如本發(fā)明所定義。。

56、根據(jù)一些實施方案，z選自h、oh、cn、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個rz取代的下列基團(tuán)：c1-6烷基、c1-6烷基氧基；其余變量如本發(fā)明所定義。

57、根據(jù)一些實施方案，z選自三氟甲基；其余變量如本發(fā)明所定義。

58、每個rz相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、鹵素、氧代(＝o)；其余變量如本發(fā)明所定義。

59、根據(jù)一些實施方案，式(i)所示化合物具有式(ii)所示的結(jié)構(gòu)：

60、

61、??????????????

62、其余變量如本發(fā)明所定義。

63、根據(jù)一些實施方案，式(i)所示化合物具有式(i-1)所示的結(jié)構(gòu)：

64、

65、??????????????

66、其余變量如本發(fā)明所定義。

67、根據(jù)一些實施方案，式(i)所示化合物選自以下化合物：

68、

69、

70、根據(jù)一些實施方案，式(i)所示化合物選自以下化合物：

71、

72、

73、本發(fā)明還提供式(i)所示化合物的制備方法，包括以下步驟：

74、化合物a與化合物b反應(yīng)得到式(i)所示化合物；

75、

76、其中，x1選自離去基團(tuán)，例如鹵素，如cl、br。

77、本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，其包含所述的式(i)化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

78、在一些實施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)一步包含治療有效量的本發(fā)明所述式i化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。

79、所述藥物組合物中的載體為“可接受的”，其可與組合物的活性成分相容(并且優(yōu)選地，能夠穩(wěn)定活性成分)并且對被治療的受試者不是有害的?？梢允褂靡环N或多種藥物賦形劑用于遞送活性化合物。

80、本發(fā)明進(jìn)一步提供所述式(i)化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述藥物組合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

81、根據(jù)一些實施方案，所述藥物為預(yù)防和/或治療parp7介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物。

82、根據(jù)一些實施方案，所述藥物為parp7抑制劑。

83、根據(jù)一些實施方案，所述癌選自肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、t細(xì)胞淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內(nèi)膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、膽管癌、鼻咽癌、宮頸癌、頭頸癌、食管癌、甲狀腺癌和膀胱癌。

84、本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和/或治療parp介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予患者預(yù)防或治療有效量的式(i)所示的化合物、其消旋體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽中的至少一種，或者給予患者預(yù)防或治療有效量的上述藥物組合物。

85、本發(fā)明還提供了一種用于預(yù)防和/或治療癌癥的方法，該方法包括向需要這種治療的患者單獨施用治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物，或任選地，與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其他類型的治療劑組合。

86、根據(jù)一些實施方案，所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、t細(xì)胞淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、子宮內(nèi)膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、膽管癌、鼻咽癌、宮頸癌、頭頸癌、食管癌、甲狀腺癌和膀胱癌。

87、本發(fā)明的化合物可以與另外的治療劑組合使用。

88、有益效果

89、本發(fā)明提供的化合物具有良好的parp7抑制活性；本發(fā)明化合物不僅具有良好的生物學(xué)活性，安全性良好，且具有更高的滲透率和更低的外排率，提高了跨膜活性和藥物生物利用度。

90、術(shù)語定義與說明

91、除非另有說明，本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書中記載的基團(tuán)和術(shù)語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。這樣的組合和結(jié)合后的基團(tuán)定義及化合物結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)被理解為本技術(shù)說明書和/或權(quán)利要求書記載的范圍內(nèi)。

92、本技術(shù)通式定義中的術(shù)語“任選的”(或“任選地”、“任選”)意味著被零個、一個或多個取代基所取代的情形，例如“任選被一個、兩個或更多個r取代”意味著可以不被r取代(無取代)或可以選擇被一個、兩個或更多個r取代。

93、“更多個”表示三個或三個以上。

94、除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求書記載的數(shù)值范圍相當(dāng)于至少記載了其中每一個具體的整數(shù)數(shù)值。例如，數(shù)值范圍“1-12”相當(dāng)于記載了數(shù)值范圍“1-12”中的每一個整數(shù)數(shù)值，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。

95、術(shù)語“c1-12烷基”應(yīng)理解為表示具有1～12個碳原子的直鏈和支鏈烷基，“c1-8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8個碳原子的直鏈和支鏈烷基，“c1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構(gòu)體。其可以是一價(如ch3)、二價(-ch2-)或者多價(如次)。

96、術(shù)語“c3-12環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示飽和的一價單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))烴環(huán)或三環(huán)烷烴，其具有3～12個碳原子，優(yōu)選“c3-10環(huán)烷基”，更優(yōu)選“c3-8環(huán)烷基”。術(shù)語“c3-12環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示飽和的一價單環(huán)、雙環(huán)(如橋環(huán)、螺環(huán))烴環(huán)或三環(huán)烷烴，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子。所述c3-12環(huán)烷基可以是單環(huán)烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，或者是雙環(huán)烴基如龍腦基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、2,7-二氮雜螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮雜螺[3,4]辛烷基，或者是三環(huán)烴基如金剛烷基。

97、術(shù)語“3-14元雜環(huán)基”是指飽和的或不飽和的具有3至14元的非芳族的環(huán)或環(huán)系，例如，其是3-、4-、5-、6-或7-元的單環(huán)、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或者10-、11-、12-、13-或14-元的三環(huán)環(huán)系，并且含有至少一個，例如1、2、3、4、5個或更多個選自o、s和n的雜原子，其中n和s還可以任選被氧化成各種氧化狀態(tài)，以形成氮氧化物、-s(o)-或-s(o)2-的狀態(tài)。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(＝o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化合物。在一些實施方案中，雜環(huán)基為5-12個原子組成的雜環(huán)基；在另一些實施方案中，雜環(huán)基為5-8個原子組成的雜環(huán)基；在又一些實施方案中，雜環(huán)基為5-7個原子組成的雜環(huán)基；還在一些實施方案中，雜環(huán)基為5-6個原子組成的雜環(huán)基。雜環(huán)基還可以是雙環(huán)雜環(huán)基；在一些實施方案中，雜環(huán)基是7-12個原子組成的雙環(huán)雜環(huán)基；在另一些實施方案中，雜環(huán)基是7-10個原子組成的雙環(huán)雜環(huán)基；在又一些實施方案中，雜環(huán)基是8-10個原子組成的雙環(huán)雜環(huán)基。

98、術(shù)語“c6-14芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選表示具有6～14個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或三環(huán)烴環(huán)，其可以是單芳族環(huán)或稠合在一起的多芳族環(huán)，優(yōu)選“c6-10芳基”。術(shù)語“c6-14芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)(“c6-14芳基”)，特別是具有6個碳原子的環(huán)(“c6芳基”)，例如苯基；或聯(lián)苯基，或者是具有9個碳原子的環(huán)(“c9芳基”)，例如茚滿基或茚基，或者是具有10個碳原子的環(huán)(“c10芳基”)，例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基，或者是具有13個碳原子的環(huán)(“c13芳基”)，例如芴基，或者是具有14個碳原子的環(huán)(“c14芳基”)，例如蒽基。當(dāng)所述c6-20芳基被取代時，其可以為單取代或者多取代。并且，對其取代位點沒有限制，例如可以為鄰位、對位或間位取代。

99、術(shù)語“5-14元雜芳基”應(yīng)理解為包括這樣的一價單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或三環(huán)芳族環(huán)系：其具有5～14個環(huán)原子且包含1-5個獨立選自n、o和s的雜原子，例如“5-10元雜芳基”。術(shù)語“5-14元雜芳基”應(yīng)理解為包括這樣的一價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環(huán)原子，特別是5或6或9或10個碳原子，且其包含1-5個，優(yōu)選1-3各獨立選自n、o和s的雜原子并且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。“雜芳基”還指其中雜芳族環(huán)與一個或多個芳基、脂環(huán)族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中所述連接的根基或點在雜芳族環(huán)上。非限制性實例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4ah咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7h-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2h-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5h-吡啶并[2,3-d]-鄰-嗪基、1-、3-或5-1h-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54h-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4h-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4h-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。當(dāng)所述5-14元雜芳基與其它基團(tuán)相連構(gòu)成本發(fā)明的化合物時，可以為5-14元雜芳基環(huán)上的碳原子與其它基團(tuán)相連，也可以為5-14元雜芳基環(huán)上的雜原子與其它基團(tuán)相連。當(dāng)所述5-14元雜芳基被取代時，其可以為單取代或者多取代。并且，對其取代位點沒有限制，例如可以為雜芳基環(huán)上與碳原子相連的氫被取代，或者雜芳基環(huán)上與雜原子相連的氫被取代。

100、除非另有定義，術(shù)語“3-14元雜環(huán)基”是指飽和的或不飽和的非芳族的環(huán)或環(huán)系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的單環(huán)、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或者10-、11-、12-、13-或14-元的三環(huán)環(huán)系，并且含有至少一個，例如1、2、3、4、5個或更多個選自o、s和n的雜原子，其中n和s還可以任選被氧化成各種氧化狀態(tài)，以形成氮氧化物、-s(o)-或-s(o)2-的狀態(tài)。例如，所述“3-14元雜環(huán)基”可以是3-14元含n雜環(huán)基(含有至少一個n)。優(yōu)選地，所述雜環(huán)基可以選自“3-10元雜環(huán)基”。術(shù)語“3-10元雜環(huán)基”意指飽和的或不飽和的非芳族的環(huán)或環(huán)系，并且含有至少一個選自o、s和n的雜原子。所述雜環(huán)基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其余部分連接。所述雜環(huán)基可以包括稠合的或橋連的環(huán)以及螺環(huán)的環(huán)。特別地，所述雜環(huán)基可以包括但不限于：4元環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基；5元環(huán)，如四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元環(huán)，如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元環(huán)，如二氮雜環(huán)庚烷基。任選地，所述雜環(huán)基可以是苯并稠合的。所述雜環(huán)基可以是雙環(huán)的，例如但不限于5,5元環(huán)，如六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2(1h)-基環(huán)，或者5,6元雙環(huán)，如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基環(huán)。雜環(huán)基可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限于二氫呋喃基、二氫吡喃基、2,5-二氫-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氫噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氫異喹啉基。所述3-14元雜環(huán)基與其它基團(tuán)相連構(gòu)成本發(fā)明的化合物時，可以為3-14元雜環(huán)基上的碳原子與其它基團(tuán)相連，也可以為3-14元雜環(huán)基環(huán)上雜環(huán)原子與其它基團(tuán)相連。例如當(dāng)3-14元雜環(huán)基選自哌嗪基時，可以為哌嗪基上的氮原子與其它基團(tuán)相連。或當(dāng)3-14元雜環(huán)基選自哌啶基時，可以為哌啶基環(huán)上的氮原子和其對位上的碳原子與其它基團(tuán)相連。

101、術(shù)語“螺環(huán)”是指兩個環(huán)共用1個成環(huán)原子的環(huán)系。

102、術(shù)語“稠環(huán)”是指兩個環(huán)共用2個成環(huán)原子的環(huán)系。

103、術(shù)語“橋環(huán)”是指兩個環(huán)共用3個以上成環(huán)原子的環(huán)系。

104、術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。

105、“鹵代”指被一個或多個鹵素取代。

106、本發(fā)明的化合物可以在一個或多個構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氘(2h)，氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構(gòu)成的鍵比普通氫與碳構(gòu)成的鍵更堅固，相比于未氘化藥物，氘代藥物可能具有降低毒副作用、增加藥物穩(wěn)定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優(yōu)勢。本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的一些方案中，h為氘或氚。

107、本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，式(i)所示化合物可以以各種藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。如果這些化合物具有堿性中心，則其可以形成酸加成鹽；如果這些化合物具有酸性中心，則其可以形成堿加成鹽；如果這些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含堿性中心(例如氨基)，則其還可以形成內(nèi)鹽。

108、本發(fā)明的化合物可以溶劑合物(如水合物)的形式存在，其中本發(fā)明的化合物包含作為所述化合物晶格的結(jié)構(gòu)要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學(xué)計量比或非化學(xué)計量比存在。

109、根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以是手性的，因此可能存在各種對映異構(gòu)體形式。因而這些化合物可以以消旋體形式或光學(xué)活性形式存在。本發(fā)明的化合物涵蓋了各手性碳為r或s構(gòu)型的異構(gòu)體或其混合物、消旋體。本發(fā)明的化合物或其中間體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的化學(xué)或物理方法分離為對映異構(gòu)體化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情況中，通過與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)，從混合物制得非對映異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)牟鸱衷噭┑氖纠枪鈱W(xué)活性的酸，例如r和s形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當(dāng)?shù)膎-保護(hù)的氨基酸(例如n-苯甲酰脯氨酸或n-苯磺?；彼?或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸。借助光學(xué)活性的拆分試劑(例如固定在硅膠上的二硝基苯甲?；交拾彼?、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸酯聚合物)，也可有利地進(jìn)行色譜對映體拆分。用于此目的的適當(dāng)?shù)南疵搫┦呛蚝嫉娜軇┗旌衔铮?，己?異丙醇/乙腈。

110、可以根據(jù)已知的方法，例如通過萃取、過濾或柱層析來分離相應(yīng)的穩(wěn)定異構(gòu)體。

111、術(shù)語“患者”是指包括哺乳動物在內(nèi)的任何動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最優(yōu)選人。

112、術(shù)語“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師正在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人中尋找的引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項或多項：(1)預(yù)防疾?。豪缭谝赘腥炯膊?、紊亂或病癥但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病病理或癥狀的個體中預(yù)防疾病、紊亂或病癥。(2)抑制疾?。豪缭谡?jīng)歷或出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病理或癥狀的個體中抑制疾病、紊亂或病癥(即阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)。(3)緩解疾?。豪缭谡?jīng)歷或出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病理或癥狀的個體中緩解疾病、紊亂或病癥(即逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)。