本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及呋喃酰胺類化合物及其衍生物，以及其在制備抗腫瘤藥物中的用途，特別涉及其作為雄激素受體拮抗劑在制備治療前列腺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、前列腺癌(prostatic?cancer)是全球男性發(fā)病率第二高，致死率排名第五的癌癥。近年來(lái)，隨著人口老齡化以及人民飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率、死亡率呈逐年上升。因此，前列腺癌已成為嚴(yán)重威脅人類生命的重大“健康殺手”。

2、前列腺癌發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，是一種多階段進(jìn)行性疾病，按疾病進(jìn)展可分為局限性、局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌。局限性前列腺癌可通過(guò)手術(shù)、放療等方式根治。局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，一線治療策略為雄激素剝奪治療(adt)，即采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑以及cyp17a1抑制劑。正常前列腺細(xì)胞和癌細(xì)胞均依賴雄激素生長(zhǎng)，手術(shù)或藥物去勢(shì)可以極大降低早期前列腺癌患者體內(nèi)雄激素的水平，進(jìn)而抑制雄激素-雄激素受體(ar)依賴的信號(hào)通路，最終抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是，絕大部分患者經(jīng)adt治療后，通常在兩年內(nèi)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(crpc)，其預(yù)后差，患者中位生存時(shí)間僅為3-4年，是造成前列腺癌患者死亡的最重要因素。

3、目前，臨床治療crpc的重要策略是靶向雄激素受體(ar)，ar屬于核受體超家族，由四個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，包括是n端結(jié)構(gòu)域，dna結(jié)合域，柔性的鉸鏈區(qū)和c端配體結(jié)合域。其中配體結(jié)合域包含配體結(jié)合口袋(lbp)，即雄激素結(jié)合口袋。臨床上已有兩代ar拮抗劑上市，第一代藥物為氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特，第二代包括恩雜魯胺、阿帕魯胺和達(dá)洛魯胺。上述二代ar拮抗劑均靶向ar的配體結(jié)合口袋(lbp)，但是長(zhǎng)時(shí)間用藥后會(huì)導(dǎo)致突變，從而產(chǎn)生耐藥。目前雄激素受體大多數(shù)的耐藥突變發(fā)生在配體結(jié)合域，特別是集中在配體結(jié)合口袋，包括f877l、t878a、h875y和w742c等。這些耐藥突變會(huì)直接影響藥物與配體結(jié)合口袋的結(jié)合而降低藥效。同時(shí)，當(dāng)耐藥突變發(fā)生時(shí)，往往產(chǎn)生多藥耐藥，嚴(yán)重限制了臨床治療的選擇與效益。

4、因此，尋找和發(fā)現(xiàn)具有全新結(jié)構(gòu)和全新機(jī)制的ar拮抗劑，有助于克服ar?lbp突變耐藥，具有重要的臨床價(jià)值。

5、發(fā)明人團(tuán)隊(duì)前期研究中受雄激素不敏感綜合征的功能獲得性突變的啟示，通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬和小角x光散射實(shí)驗(yàn)，證實(shí)上述突變可以破壞ar的二聚化，進(jìn)而阻斷ar的信號(hào)通路。進(jìn)一步對(duì)ar二聚化界面的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)一個(gè)全新結(jié)合口袋。針對(duì)該結(jié)合口袋，采用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化后獲得先導(dǎo)分子，具有一定的ar轉(zhuǎn)錄抑制活性，參見專利文獻(xiàn)cn113444081b。在此基礎(chǔ)上，對(duì)上述先導(dǎo)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，有望獲得藥理活性進(jìn)一步提升的新型化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種具有雄激素受體拮抗活性的新型化合物，將其應(yīng)用到制備治療雄激素受體介導(dǎo)的疾病如前列腺癌的藥物中。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種呋喃酰胺類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有通式如式(i)所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、其中，r1、r2分別選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、c1-3烷基、c1-3含氟烷基、c1-3烷氧基、c1-3含氟烷氧基、c1-3烷胺基、c1-3二烷基胺基、c3-6環(huán)烷基胺基、c1-3烷基砜基；

6、r3選自氫、c1-4烷基；

7、當(dāng)x為o時(shí)，y和z分別選自ch和n，且y和z至少一個(gè)為n；

8、當(dāng)x為s時(shí)，y為ch，z為n；

9、當(dāng)x為n時(shí)，y為n或ch，z為s；

10、l選自-ch2-、-co-；

11、g選自氫、鹵素、羥基、c1-4烷基、c1-4含氟烷基、-nr4r5、-nh(ch2)nnr4r5，n＝1-3；r4和r5是相互獨(dú)立的，可以相同或者不相同，分別選自氫、乙?；?、羥乙基、羥丙基、甲磺酰基、c1-4烷基、c1-4含氟烷基、c1-4烷氧基、c3-6環(huán)烷基；或者nr4r5是3-8元的環(huán)狀胺及取代環(huán)狀胺，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉二氧化物、哌嗪、吡咯烷、哌啶，取代基選自氫、鹵素、氨基、氰基、異丙基、乙?；?、羥甲基、羥乙基、羥丙基、c1-6烷基、c1-6含氟烷基、c1-6烷氧基、c1-6含氟烷氧基、c3-8環(huán)烷基、c1-6烷胺基、c1-6二烷基胺基。

12、優(yōu)選的，所述呋喃酰胺類化合物，r1、r2分別選自h、f、cl、br、no2、cn、ch3、cf3、cf3ch2、och3、ochf2、ocf3、och2chf2、och2cf3；

13、r3選自h、ch3、ch2ch3；

14、

15、l選自-ch2-、-co-；

16、g選自h、f、ch3、ch2ch3、cf3、nh2、nhch3、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、oh、och3、och2ch3、

17、

18、更為優(yōu)選的，所述的呋喃酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)式如a-1～a-57、b-1～b-18、c-1～c-18、d-1～d-6、e-1～e-6、f-1～f-6、g-1～g-6中任一所示，

19、

20、

21、

22、

23、

24、本發(fā)明還提供了所述呋喃酰胺類化合物的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑合物、代謝產(chǎn)物、前藥分子。

25、所述藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽、無(wú)機(jī)堿鹽。所述的有機(jī)酸鹽包括但不限于草酸鹽、乳酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、枸掾酸鹽、富馬酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽等；所述的無(wú)機(jī)酸鹽包括但不限于硝酸鹽、硫酸鹽、氫鹵酸鹽、磷酸鹽等。所述的有機(jī)堿鹽包括但不限于甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、三乙胺、叔丁胺等。所述的無(wú)機(jī)堿鹽包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。

26、所述溶劑合物是指由溶質(zhì)(本發(fā)明提供的式(ⅰ)化合物)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸等藥學(xué)可接受的溶劑。

27、本發(fā)明還提供了所述呋喃酰胺類化合物或其鹽或其溶劑合物的多晶型物。所述呋喃酰胺類化合物或其鹽或其溶劑合物可以顯示多晶現(xiàn)象，即能產(chǎn)生不同的結(jié)晶形式，并具有不同的物理性質(zhì)，例如密度、穩(wěn)定性和溶解性等。由于藥物的不同晶型和鹽型可能會(huì)影響其在體內(nèi)的溶出、吸收，進(jìn)而在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性。本發(fā)明通過(guò)對(duì)式(ⅰ)化合物多晶型進(jìn)行研究，提供了方便加工、適合成藥的多晶型物。

28、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，所述呋喃酰胺類化合物及其衍生物對(duì)雄激素受體具有明顯的拮抗活性，在體內(nèi)外的生物學(xué)評(píng)價(jià)中均展現(xiàn)出較好的生物學(xué)活性。因此，該類化合物可應(yīng)用到雄激素受體異常表達(dá)或者突變相關(guān)的腫瘤治療當(dāng)中。

29、具體的，本發(fā)明提供了所述的呋喃酰胺類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或多晶型物在制備雄激素受體拮抗劑中的應(yīng)用。

30、本發(fā)明還提供了所述的呋喃酰胺類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或多晶型物在制備治療前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。所述前列腺癌包括但不限于轉(zhuǎn)移性前列腺癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌。值得注意的是，所述化合物的制藥用途并不局限于上述腫瘤的藥物制備。

31、所述藥物的治療機(jī)制包括：其有效成分呋喃酰胺類化合物通過(guò)拮抗雄激素受體活性抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)一步的，呋喃酰胺類化合物通過(guò)阻斷雄激素受體配體結(jié)構(gòu)域二聚化而發(fā)揮拮抗雄激素受體的作用。

32、本發(fā)明還提供了一種治療雄激素受體異常表達(dá)或突變相關(guān)腫瘤的藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種所述的呋喃酰胺類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其前藥分子，或多晶型物，以及藥學(xué)上可接受的載體。

33、所述載體為藥學(xué)領(lǐng)域常用賦形劑、填充劑、崩解劑、稀釋劑、表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、吸附載體、粘合劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑香味劑、甜味劑等。本發(fā)明藥物制劑可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備，包括但不限于膠囊劑、散劑、片劑、顆粒劑、丸劑、注射劑、糖漿劑、口服液、吸入劑、軟膏劑、栓劑或貼劑。

34、本發(fā)明提供的化合物可以與現(xiàn)有的抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，所述抗腫瘤藥物包括但不限于微管蛋白分解抑制劑(如泰素)、有絲分裂抑制劑(如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛等)、抗代謝物(如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等)、烷基化劑(順鉑、卡鉑等)、可插入抗生素(絲裂霉素等)、拓樸異構(gòu)酶抑制劑(如依托伯苷和喜樹堿)、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(如干擾素)、蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)等。

35、本發(fā)明具備的有益效果：

36、本發(fā)明提供了一類新型的呋喃酰胺類ar拮抗劑。該類化合物及其衍生物對(duì)雄激素受體具有明顯的拮抗活性，在體內(nèi)外的生物學(xué)評(píng)價(jià)中均展現(xiàn)出較好的生物學(xué)活性，其中數(shù)十個(gè)化合物活性優(yōu)于恩雜魯胺，且在對(duì)恩雜魯胺耐藥的ar?f877l/t878a雙點(diǎn)突變細(xì)胞模型中有效，活性優(yōu)于達(dá)洛魯胺，并且表現(xiàn)出較好的安全性。因此，可將該類化合物作為雄激素受體拮抗劑應(yīng)用到與雄激素受體相關(guān)的疾病治療中，包括但不限于治療前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌，去勢(shì)抵抗性前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。