本發(fā)明涉及化學(xué)成像領(lǐng)域，具體涉及一種化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、熒光成像也是目前一種在生物成像中比較主流的手段之一，一些染料分子能和細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，從而對(duì)細(xì)胞進(jìn)行成像。近紅外染料作為熒光標(biāo)記物和傳感器的研究在過去十年中越來越受到關(guān)注，因?yàn)樗鼈冇锌赡芡七M(jìn)和促進(jìn)光學(xué)成像向人類的轉(zhuǎn)化。與藍(lán)移染料相比，近紅外熒光探針具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：(a)近紅外光被血紅蛋白、水和脂類吸收較差，導(dǎo)致深層組織穿透；(b)背景自發(fā)熒光可以忽略；(c)組織中的光散射相對(duì)較低，因?yàn)樯⑸潆S著波長的增加減少。用于體內(nèi)光學(xué)成像的近紅外染料大多屬于碳菁染料家族。這些染料是光學(xué)成像劑中最突出的一類，具有可調(diào)的光學(xué)性質(zhì)和高消光系數(shù)。此外，碳菁染料可以與抗體、多肽或小的靶向配體結(jié)合以賦予分子特異性。使用少量這些近紅外試劑，可獲得高特異性和良好的組織穿透性。吲哚菁綠(icg)已被fda批準(zhǔn)用于許多臨床成像應(yīng)用，而新吲哚菁綠(ir820)是icg的一種衍生物，也可用于近紅外熒光成像。但是目前熒光成像只能用于手術(shù)過程中，對(duì)于術(shù)前診斷，則需要其他藥物分子或助劑來進(jìn)行表征，使治療過程更加復(fù)雜。

2、磁共振成像作為一種非侵入性的檢測(cè)手段，是疾病診斷和治療評(píng)估中最常用的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)之一，它具有可調(diào)的軟組織對(duì)比度，高空間和時(shí)間分辨率，能在脫離電離輻射和組織深度限制的情況下提供高分辨的圖像。由于水占了人體體重的60％，對(duì)其局部濃度和弛豫態(tài)進(jìn)行成像，能提供有用的解剖和生理信息，因此，1h?mri使用水質(zhì)子作為信號(hào)源已廣泛應(yīng)用于臨床診斷中。但是，正因?yàn)樗谏锵到y(tǒng)中普遍存在，導(dǎo)致其產(chǎn)生很高的背景信號(hào)，造成很低的信噪比(snr)，靈敏度低，特異性差，從而難以將目標(biāo)區(qū)域與其周圍環(huán)境區(qū)分開來。因此，許多1h?mri需要造影劑來增強(qiáng)目標(biāo)區(qū)域的可分辨度，如釓(ⅲ)、錳(ⅱ)螯合物，氧化鐵納米顆粒等。但是1h?mri造影劑也有許多缺點(diǎn)，如雙成像過程、高劑量以及毒性。而且，造影劑輔助的1h?mri對(duì)于生物系統(tǒng)中目標(biāo)區(qū)域定量的可靠度不高。同時(shí)，而染料分子的熒光成像僅能用于術(shù)中標(biāo)記，對(duì)于術(shù)前診斷則需要其他藥物分子或助劑來進(jìn)行表征，目前對(duì)于雙成像分子的研究還比較空缺。因此，尋找一種背景干擾小的成像方法變得尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供了一種氟化新吲哚菁綠烷及其制備方法和應(yīng)用。

2、本發(fā)明第一方面提供一種化合物，具有如式i-1或i-2所示的結(jié)構(gòu)通式：

3、

4、其中，r1和r4各自獨(dú)立地選自c(cf3)3、ch(cf3)2和ch2cf3；r2、r3、r5、r6各自獨(dú)立地選自類苯并吲哚鹽、類吲哚鹽、苯并吲哚鹽、吲哚鹽；n1和n2各自獨(dú)立地選自1-5。

5、優(yōu)選地，r1和r4各自獨(dú)立地選自c(cf3)3；

6、r2選自r3選自

7、r5獨(dú)立地選自

8、r6獨(dú)立地選自

9、n1和n2各自獨(dú)立地選自1、2、3、4、5。本發(fā)明中，所述r2、r3、r4和r5基團(tuán)中，“*”代表連接位點(diǎn)。

10、優(yōu)選地，所述式i-1或i-2所示的化合物選自以下化學(xué)結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)或多個(gè)：

11、

12、本發(fā)明第二方面提供上述化合物的制備方法，將式ⅱ-1化合物與ir染料化合物反應(yīng)，獲得如式i-1或i-2所示的化合物，其反應(yīng)路線如下：

13、

14、其中，r1和r4各自獨(dú)立地選自c(cf3)3、ch(cf3)2和ch2cf3中的一種；r2、r3、r5、r6各自獨(dú)立地選自類苯并吲哚鹽、類吲哚鹽、苯并吲哚鹽和吲哚鹽中的一種，r7選自c(cf3)3、ch(cf3)2和ch2cf3中的一種，n1、n2、和n3各自獨(dú)立地選自1-5。

15、優(yōu)選地，具體包括以下步驟：

16、將包含式ⅱ-1化合物的溶液與包含ir染料化合物的溶液在堿存在下反應(yīng)，得到包含所述如式i-1和/或i-2所示的化合物的混合溶液，再將所述混合溶液去除溶劑，進(jìn)行柱色譜分離得到所述如式i-1和/或i-2所示的化合物。

17、優(yōu)選地，包括以下技術(shù)特征中的至少一項(xiàng)：

18、1)所述包含ⅱ-1化合物的溶液中選用的溶劑為dmf，dmf的化學(xué)名稱:n,n-二甲基甲酰胺；

19、2)所述ir染料化合物溶液是將式ir染料化合物溶于第一溶劑中獲得；優(yōu)選地，所述ir染料化合物溶液是將ir染料化合物加入試劑瓶，并抽換保護(hù)氣，再加入第一溶劑進(jìn)行溶解獲得；

20、3)所述ir染料化合物溶液的溶劑為超干dmf；

21、4)所述ir染料化合物的濃度為0.1mol/l-1mol/l；

22、5)所述ⅱ-1化合物和ir染料化合物的摩爾比為2-5：1；

23、6)所述堿為有機(jī)堿；加入有機(jī)堿是為了使中的氨基釋放出來，能夠去進(jìn)攻ir染料中的氯原子；

24、7)所述反應(yīng)的溫度為50-70℃；

25、8)所述反應(yīng)的時(shí)間為3-12h；

26、9)所述反應(yīng)在避光環(huán)境下進(jìn)行；因?yàn)閕r染料化合物遇光和熱容易變質(zhì)，避光保證其在反應(yīng)過程中不變質(zhì)；

27、10)所述去除溶劑為減壓去除溶劑；

28、11)所述柱色譜分離的溶劑為二氯甲烷(dcm)與甲醇(meoh)的混合溶液。

29、優(yōu)選地，包括以下技術(shù)特征中的至少一項(xiàng)：

30、a1)特征1)中，所述ⅱ-1化合物與所述dmf的摩爾比為0.1-1：1；

31、a2)特征2)中，所述ir染料化合物選自ir820(cas)、ir806(cas)、ir780(cas)、ir783(cas)和ir1048(cas)中的一種或者多種；這些染料是光學(xué)成像劑中最突出的一類，具有可調(diào)的光學(xué)性質(zhì)和高消光系數(shù)。此外，碳菁染料可以與抗體、多肽或小的靶向配體結(jié)合以賦予分子特異性。使用少量這些近紅外試劑，可獲得高特異性和良好的組織穿透性；

32、a3)特征2)中，所述試劑瓶為schlenk瓶；

33、a4)特征2)中，所述保護(hù)氣選自氮?dú)?、氬氣和氦氣中的一種或者多種；

34、a5)特征2)中，所述抽換保護(hù)氣的次數(shù)為2-5次；

35、a6)特征2)中，所述第一溶劑為超干dmf；

36、a7)特征6)中，所述有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙胺中的一種或者多種；

37、a8)特征5)中，所述ir染料:有機(jī)堿的摩爾比為1:5-10；

38、a9)特征11)中，所述dcm和meoh的體積比逐漸增大。

39、優(yōu)選地，包括以下技術(shù)特征中的至少一項(xiàng)：

40、a61)特征a6)中，所述超干dmf的水分子為30-50ppm；

41、a91)特征a9)中，所述dcm和meoh的體積比從10-15:1至5-10:1逐漸增大。

42、本發(fā)明第三方面提供上述的化合物在核磁共振成像中作為顯影劑的應(yīng)用。

43、由于19f核具有以下獨(dú)特性質(zhì)：(1)19f是mri中第二個(gè)最敏感的穩(wěn)定的原子核，擁有100％的天然豐度和83％的相對(duì)于1h的靈敏度；(2)氟化有機(jī)化合物具有約250ppm的一個(gè)寬的化學(xué)位移范圍(1h只有大約10ppm的化學(xué)位移范圍)，并且化學(xué)位移對(duì)于局部環(huán)境、分子結(jié)構(gòu)和目標(biāo)相互作用十分敏感，可以獲得更高的空間分辨率(空間分辨率從40μm到2mm)；(3)20％的市售藥物中含有氟，能為19f?mri提供多樣的信號(hào)載體；(4)大多數(shù)生物系統(tǒng)沒有含氟化合物，僅以固體鹽的形式存在于牙齒和骨骼中，因此沒有內(nèi)生的19f信號(hào)，且可檢測(cè)的移動(dòng)氟的生理濃度低于檢測(cè)限(通常小于10-3μmol/g濕組織重量)，背景干擾幾乎可以忽略，19f信號(hào)只來源于氟化造影劑，且強(qiáng)度與局部19f濃度直接呈比例；(5)19f?mri能與1hmri結(jié)合使用，以獲得具有更多診斷價(jià)值的醫(yī)學(xué)圖像，因此，用19f核素的19f?mri能應(yīng)用于核磁共振成像中，提供一條嶄新的醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)路線。

44、本發(fā)明第四方面提供一種顯影劑，包括上述的化合物。

45、吲哚菁綠(icg)已被fda批準(zhǔn)用于許多臨床成像應(yīng)用，而新吲哚菁綠(ir820)是icg的一種衍生物，也可用于近紅外熒光成像。但是目前熒光成像只能用于手術(shù)過程中，對(duì)于術(shù)前診斷，則需要其他藥物分子或助劑來進(jìn)行表征，使治療過程更加復(fù)雜。在不改變?cè)衖r820熒光成像的基礎(chǔ)上，將氟原子引入ir染料中，可將其用于19f?mri成像中。本發(fā)明中的氟化新吲哚菁綠烷具有雙成像效果，19f?mri成像可用于術(shù)前診斷，熒光成像可用于術(shù)中標(biāo)記，在醫(yī)療領(lǐng)域具有良好的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

46、本發(fā)明具有以下有益效果中的至少一種：

47、1)本發(fā)明中的氟化新吲哚菁綠烷合成路線簡單，所用原料除染料之外，都是市售的廉價(jià)的化學(xué)品，染料分子相對(duì)較貴，但是僅一步最終反應(yīng)需要用到，因此，合成成本低。且本發(fā)明的合成成本低。

48、2)本發(fā)明中的氟化新吲哚菁綠烷可用于熒光與磁共振雙成像，其中，熒光成像可用于術(shù)中標(biāo)記，磁共振成像可用于術(shù)前診斷。

49、3)由于人體內(nèi)沒有含氟化合物，僅以固體鹽的形式存在于牙齒和骨骼中，因此沒有內(nèi)生的19f信號(hào)，背景信號(hào)干擾小。利用氟化新吲哚菁綠中的氟原子進(jìn)行19f?mri，可以避免在使用1h?mri時(shí)出現(xiàn)的背景信號(hào)干擾強(qiáng)的缺點(diǎn)，且不需要其他助劑。