本發(fā)明涉及一種嘧啶類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用，尤其涉及一種具有抗腫瘤活性的嘧啶類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、egfr(epidermal?growth?factor?receptor)作為表皮生長因子(egf)細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，屬于erbb受體家族之一，也被稱作herl、erbbl。egfr是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，位于細(xì)胞膜表面的跨膜受體，分子量為170kda。egfr通過與配體egf和tgfa(transforming?growth?factorα)結(jié)合被激活，進而激活細(xì)胞內(nèi)的激酶通路，引起下游mapk、akt以及jnk通路的磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。egfr過度表達能夠引起下游信號的異常激活，因此與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。

2、目前egfr小分子抑制劑藥物的開發(fā)已歷經(jīng)四代。很多患者在服用第一代egfr抑制劑幾個月就會產(chǎn)生耐藥，主要由t790m(蘇氨酸替代甲硫氨酸)突變引發(fā)。針對該突變開發(fā)的第二代egfr抑制劑，需要同時靶向作用于突變和非突變egfr靶點，因而存在治療劑量不足且毒副作用較大的缺點。為了克服上述問題，開發(fā)的第三代egfr抑制劑，如首個針對egfrt790m突變的藥物——奧希替尼，部分患者在經(jīng)歷9～14個月的治療后依然會出現(xiàn)耐藥，主要由egfr?c797s突變(半胱氨酸cys797變?yōu)榻z氨酸ser797)引發(fā)，這是因為奧希替尼的共價結(jié)合鍵無法與靶點半胱氨酸結(jié)合，從而導(dǎo)致脫靶。

3、cn115650958a公開了一種2-氨基嘧啶類egfr小分子抑制劑，其雖然對多種egfr突變型具有良好的抑制作用，但是由于目前臨床缺乏針對egfr?c797s突變單獨用藥有效的egfr抑制劑，解決其耐藥性迫在眉睫，因此仍需要開發(fā)出多種結(jié)構(gòu)類型的候選藥物，以應(yīng)對其他耐藥問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明的第一目的是提供一種具有抗腫瘤活性的嘧啶類化合物，第二目的是提供所述嘧啶類化合物的制備方法，第三目的是提供一種包含所述嘧啶類化合物的藥物組合物，第四目的是提供所述嘧啶類化合物及其藥物組合物的應(yīng)用。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的嘧啶類化合物具有式(i)的結(jié)構(gòu)，還包含其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、氘代化合物或它們的混合物：

3、

4、其中：

5、m選自0或1；當(dāng)m為1時，m1為c，m2為ch；當(dāng)m為0時，m1為n；

6、x選自o或nh；

7、a選自未取代的或r1取代的雜原子數(shù)為1～4個的4～10元雜環(huán)烷基或5～10元雜芳基、c5-10的芳基、or2、sr2、nr2r3；所述雜原子為n、o或s；

8、r1選自羥基、氰基、鹵素、硝基、c1-6的烷基、c2-8烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c6-10芳基氧基、雜芳基氧基、(c3-10環(huán)烷基)-氧基、鹵代(c1-6烷基)、羥基(c1-6烷基)、氨基(c1-6烷基)、c1-6烷胺基-c1-6烷氧基-、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基-(c1-6烷基)-、c3-10環(huán)烷基-(c1-6烷氧基)、-ocd3、-nr1-4r1-5、-(c＝o)r1-6、-(c＝o)nr1-7r1-8、-nr1-9(c＝o)r1-10、-(c＝o)or1-11、-o(c＝o)r1-12、-s(＝o)2nr1-13r1-14、-nr1-15s(＝o)2r1-16、-s(＝o)2r1-17或-p(＝o)r1-18r1-19、未取代的或r1-1取代的c6-10芳基、c6-10芳基-(c1-6烷基)-、未取代的或r1-2取代的c6-10芳基-(c1-6烷氧基)-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-(c1-6烷基)-、未取代的或r1-3取代的雜芳基、雜芳基-(c1-6烷基)-或雜芳基-(c1-6烷氧基)-；所述雜環(huán)烷基為雜原子數(shù)為1～4個的4～10元雜環(huán)烷基；所述雜芳基為雜原子數(shù)為1～4個的5～10元雜芳基；r1-1～r1-3任一獨立地選自c1-4烷基、羥基(c1-4烷基)-、鹵素、氰基、羥基、c1-4烷胺基、c1-4烷氧基或鹵代(c1-4烷基)-；r1-4～r1-19任一獨立地選自氫、c1-4烷基、c3-10環(huán)烷基或c3-10環(huán)烷基-(c1-6烷基)-；所述雜原子為n、o或s；

9、r2選自c3-10環(huán)烷基、未取代的或r2-1取代的c1-6烷基、未取代的或r2-2取代的c6-10芳基、雜原子數(shù)為1～4個的4～10元雜環(huán)烷基或5～10元雜芳基；r2-1、r2-2獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、c1-6烷基、羥基、氨基、-nr2-1-1r2-1-2、-(c＝o)r2-1-3、-(c＝o)nr2-1-4r2-1-5、-nr2-1-6(c＝o)r2-1-7、-(c＝o)or2-1-8、-o(c＝o)r2-1-9、-s(＝o)2nr2-1-10r2-1-11、-nr2-1-12s(＝o)2r2-1-13、-s(＝o)2r2-1-14或-p(＝o)r2-1-15r2-1-16；r2-1-1～r2-1-16任一獨立地選自氫、c1-4烷基、c3-10環(huán)烷基或c3-10環(huán)烷基-(c1-6烷基)-；所述雜原子為n、o或s；

10、r3選自氫或c1-4烷基；

11、r4選自氫、未取代的或r4-1取代的c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c3-10環(huán)烷基-(c1-6烷基)-；r4-1選自鹵素、羥基、nr4-1-1r4-1-2或氰基；r4-1-1、r4-1-2任一獨立地選自氫或c1-6烷基；

12、r5、r6獨立地選自氫、甲基或乙基；

13、r7選自氫、未取代的或r7-1取代的c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或雜原子數(shù)為1～4個的4～10元雜環(huán)烷基；r7-1選自鹵素、氰基、羥基、nr7-1-1r7-1-2、c1-6烷基或c1-6烷氧基；r7-1-1、r7-1-2任一獨立地選自氫或c1-6烷基；所述雜原子為n、o或s；

14、r8選自氫或c1-4烷基；

15、r9選自氫、-nhr9-1、-c＝onh2、-c＝onhr9-1、-c＝onr9-1r9-2、-c＝onho(ch2)noh、-ch2nh(ch2)nor9-1、-c＝onh(ch2)nnr9-1r9-2、-ch2r9-1、未取代的或至少一個r9-4取代的含有1～4個n、o或s雜原子的如下環(huán)系結(jié)構(gòu)：3～10元雜環(huán)烷基、3～10元雜環(huán)烷基-nr9-4-1-、(3～10元雜環(huán)烷基)-(3～10元雜環(huán)烷基)-、6～17元螺雜環(huán)基、6～17元橋雜環(huán)基、6～17元并雜環(huán)基；r9-1～r9-3任一獨立地選自氫、c1-4烷基、c3-10環(huán)烷基、未取代的或被一個或多個r9-1-1取代的雜原子數(shù)為1～4個的4～10元雜環(huán)烷基，所述雜原子為n、o或s；r9-4選自h、鹵素、-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、-c1-4烷基-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nhr9-4-1、-nr9-4-1r9-4-2、-c1-4烷基-nr9-4-1r9-4-2、-nr9-4-1r9-4-2-c1-4烷基-nr9-4-3r9-4-4；n選自1～4的整數(shù)；r9-1-1、r9-4-1～r9-4-4任一獨立地選自氫、c1-4烷基；且當(dāng)m為1時，r9不為氫。

16、優(yōu)選，所述結(jié)構(gòu)中：

17、當(dāng)a為未取代的或r1取代的雜原子數(shù)為1～4個的4～10元雜環(huán)烷基或5～10元雜芳基、c5-10的芳基時，所述的雜環(huán)烷基為雜原子數(shù)為1～3個的4～8元雜環(huán)烷基、所述的雜芳基為雜原子為1～3個的5～8元雜芳基、所述的芳基為c5-8芳基；所述雜原子為n、o或s；

18、r1選自羥基、氰基、鹵素、硝基、c1-4的烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c6-10芳基氧基、雜芳基氧基、(c3-7環(huán)烷基)-氧基、鹵代(c1-4烷基)、羥基(c1-4烷基)、氨基(c1-4烷基)、c1-4烷胺基-c1-4烷氧基-、c3-7環(huán)烷基、c3-7環(huán)烷基-(c1-4烷基)-、c3-7環(huán)烷基-(c1-4烷氧基)、-ocd3、-nr1-4r1-5、-(c＝o)r1-6、-(c＝o)nr1-7r1-8、-nr1-9(c＝o)r1-10、-(c＝o)or1-11、-o(c＝o)r1-12、-s(＝o)2nr1-13r1-14、-nr1-15s(＝o)2r1-16、-s(＝o)2r1-17或-p(＝o)r1-18r1-19、未取代的或r1-1取代的c6-10芳基、c6-10芳基-(c1-4烷基)-、未取代的或r1-2取代的c6-10芳基-(c1-4烷氧基)-、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-(c1-4烷基)-、未取代的或r1-3取代的雜芳基、雜芳基-(c1-4烷基)-或雜芳基-(c1-4烷氧基)-；所述雜環(huán)烷基為雜原子數(shù)為1～3個的4～8元雜環(huán)烷基；所述雜芳基為雜原子數(shù)為1～3個的5～8元雜芳基；r1-1～r1-3任一獨立地選自c1-4烷基、羥基(c1-4烷基)-、鹵素、氰基、羥基、c1-4烷胺基、c1-4烷氧基或鹵代(c1-4烷基)-；r1-4～r1-19任一獨立地選自氫、c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基或c3-7環(huán)烷基-(c1-4烷基)-；所述雜原子為n、o或s；

19、當(dāng)a為or2、sr2、nr2r3時，r2選自c3-7環(huán)烷基、未取代的或r2-1取代的c1-4烷基、未取代的或r2-2取代的c6-8芳基、雜原子數(shù)為1～3個的4～8元雜環(huán)烷基或5～8元雜芳基；r2-1、r2-2獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、c1-6烷基、羥基、氨基、-nr2-1-1r2-1-2、-(c＝o)r2-1-3、-(c＝o)nr2-1-4r2-1-5、-nr2-1-6(c＝o)r2-1-7、-(c＝o)or2-1-8、-o(c＝o)r2-1-9、-s(＝o)2nr2-1-10r2-1-11、-nr2-1-12s(＝o)2r2-1-13、-s(＝o)2r2-1-14或-p(＝o)r2-1-15r2-1-16；r2-1-1～r2-1-16任一獨立地選自氫、c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基或c3-7環(huán)烷基-(c1-4烷基)-；所述雜原子為n、o或s；

20、r2選自c3-7環(huán)烷基、未取代的或r2-1取代的c1-4烷基、未取代的或r2-2取代的c6-8芳基、雜原子數(shù)為1～3個的4～8元雜環(huán)烷基或5～8元雜芳基；r2-1、r2-2獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、c1-6烷基、羥基、氨基、-nr2-1-1r2-1-2、-(c＝o)r2-1-3、-(c＝o)nr2-1-4r2-1-5、-nr2-1-6(c＝o)r2-1-7、-(c＝o)or2-1-8、-o(c＝o)r2-1-9、-s(＝o)2nr2-1-10r2-1-11、-nr2-1-12s(＝o)2r2-1-13、-s(＝o)2r2-1-14或-p(＝o)r2-1-15r2-1-16；r2-1-1～r2-1-16任一獨立地選自氫、c1-4烷基、c3-10環(huán)烷基或c3-7環(huán)烷基-(c1-4烷基)-；所述雜原子為n、o或s；

21、r4選自氫、未取代的或r4-1取代的c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基或c3-7環(huán)烷基-(c1-4烷基)-；r4-1選自鹵素、羥基、nr4-1-1r4-1-2或氰基；r4-1-1、r4-1-2任一獨立地選自氫或c1-4烷基；

22、r7選自氫、未取代的或r7-1取代的c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基或雜原子數(shù)為1～3個的4～8元雜環(huán)烷基；r7-1選自鹵素、氰基、羥基、nr7-1-1r7-1-2、c1-4烷基或c1-4烷氧基；r7-1-1、r7-1-2任一獨立地選自氫或c1-4烷基；所述雜原子為n、o或s；

23、r9選自氫、-nhr9-1、-c＝onh2、-c＝onhr9-1、-c＝onr9-1r9-2、-c＝onho(ch2)noh、-ch2nh(ch2)nor9-1、-c＝onh(ch2)nnr9-1r9-2、-ch2r9-1、未取代的或至少一個r9-4取代的含有1～4個n、o或s雜原子的如下環(huán)系結(jié)構(gòu)：3～7元雜環(huán)烷基、3～7元雜環(huán)烷基-nr9-4-1-、(3～7元雜環(huán)烷基)-(3～7元雜環(huán)烷基)-、6～14元螺雜環(huán)基、6～14元橋雜環(huán)基、6～14元并雜環(huán)基；r9-1～r9-3任一獨立地選自氫、c1-3烷基、c3-6環(huán)烷基、未取代的或被一個或多個r9-1-1取代的雜原子數(shù)為1～3個的4～8元雜環(huán)烷基，所述雜原子為n、o或s；r9-4選自h、鹵素、-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、-c1-4烷基-oh、-c1-4烷基-oc1-3烷基、-nhr9-4-1、-nr9-4-1r9-4-2、-c1-4烷基-nr9-4-1r9-4-2、-nr9-4-1r9-4-2-c1-4烷基-nr9-4-3r9-4-4；n選自1～3的整數(shù)；r9-1-1、r9-4-1～r9-4-4任一獨立地選自氫、c1-4烷基；且當(dāng)m為1時，r9不為氫。

24、優(yōu)選，所述結(jié)構(gòu)中：

25、r4選自氫、未取代的或r4-1取代的c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基或c3-7環(huán)烷基-(c1-4烷基)-；r4-1選自氟、氯、溴、羥基、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、正丙胺或氰基；

26、r5、r6獨立地選自氫或甲基；

27、r7選自氫、未取代的或r7-1取代的c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基或雜原子數(shù)為1～3個的4～8元雜環(huán)烷基；所述雜原子為n、o或s；

28、r7-1選自鹵素、氰基、羥基、甲氨基、乙胺基、二甲氨基、二乙氨基、丙胺基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基；

29、r9選自氫、-nhr9-1、-c＝onh2、-c＝onhr9-1、-c＝onr9-1r9-2、-c＝onho(ch2)noh、-ch2nh(ch2)nor9-1、-c＝onh(ch2)nnr9-1r9-2、-ch2r9-1、未取代的或被至少一個r9-4取代的含有1～4個n、o或s雜原子的如下環(huán)系結(jié)構(gòu)：3～7元雜環(huán)烷基、3～7元雜環(huán)烷基-nr9-4-1-、(3～7元雜環(huán)烷基)-(3～7元雜環(huán)烷基)-、6～14元螺雜環(huán)基、6～14元橋雜環(huán)基、6～14元并雜環(huán)基；r9-1～r9-3任一獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、未取代的或被一個或多個r9-1-1取代的嗎啉、吡咯、哌啶、哌嗪、吡喃；r9-4選自h、鹵素、-oh、-nh2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、-ch2cl、-ch2ch2cl、-ch2ch2br、-ch2ch2oh、-ch2oh、-ch2ch2och3、-ch2och3、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch(ch3)2、-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-nch3ch2ch3、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-ch2n(ch2ch3)2、-(ch2)2nh2、-(ch2)2nhch3、-(ch2)2n(ch3)2、-(ch2)2n(ch2ch3)2、-(ch2)2nch3ch2ch3、-(ch2)3nh2、-(ch2)3nhch3、-(ch2)3n(ch3)2、-(ch2)3n(ch2ch3)2、-(ch2)3nch3ch2ch3、-nch3ch2ch2n(ch3)2、-nch3ch2ch2ch2n(ch3)2；n選自1～3的整數(shù)；r9-1-1、r9-4-1～r9-4-4獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基；且當(dāng)m為1時，r9不為氫。

30、優(yōu)選，所述結(jié)構(gòu)中：

31、當(dāng)a為未取代的或r1取代的雜原子數(shù)為1～4個的4～10元雜環(huán)烷基或5～10元雜芳基、c5-10的芳基時，所述取代基選自羥基、氰基、鹵素、硝基、c1-4的烷基、c1-4烷氧基、羥基(c1-4烷基)-、氨基(c1-4烷基)-、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烷基-(c1-4烷基)-、c3-6環(huán)烷基-(c1-4烷氧基)-、-ocd3、-nr1-4r1-5、-(c＝o)r1-6、-(c＝o)nr1-7r1-8、-nr1-9(c＝o)r1-10、-(c＝o)or1-11、-o(c＝o)r1-12、-(s＝o)2nr1-13r1-14、-nr1-15(s＝o)2r1-16、-(s＝o)2r1-17、-(p＝o)(ch3)2、未取代的或r1-1取代的苯基、苯基-(c1-4烷基)-、未取代的或r1-2取代的雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-(c1-4烷基)-、未取代的或r1-3取代的雜芳基、雜芳基-(c1-4烷基)-；所述雜環(huán)烷基為雜原子數(shù)為1～4個的3～10元雜環(huán)烷基；所述雜芳基為雜原子數(shù)為1～3個的5～10元雜芳基；所述雜原子為n、o或s；

32、r1-1～r1-3任一獨立地選自氫、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲胺基、乙氨基、甲氧基、乙氧基、溴甲基、溴乙基、氯甲基或氯乙基；

33、r1-4～r1-19任一獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、c3-6環(huán)烷基或c3-6環(huán)烷基-(c1-4烷基)；

34、當(dāng)a為or2、sr2、nr2r3時，r2選自c3-7環(huán)烷基、未取代的或r2-1取代的c1-4烷基、未取代的或r2-2取代的c6-8芳基、雜原子數(shù)為1～3個的4～8元雜環(huán)烷基或5～8元雜芳基；r2-1、r2-2獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、正丙基、羥基、氨基、-nr2-1-1r2-1-2、-(c＝o)r2-1-3、-(c＝o)nr2-1-4r2-1-5、-nr2-1-6(c＝o)r2-1-7、-(c＝o)or2-1-8、-o(c＝o)r2-1-9、-s(＝o)2nr2-1-10r2-1-11、-nr2-1-12s(＝o)2r2-1-13、-s(＝o)2r2-1-14或-p(＝o)r2-1-15r2-1-16；r2-1-1～r2-1-16任一獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、c3-6環(huán)烷基或c3-6環(huán)烷基-(c1-4烷基)；所述雜原子為n、o或s；

35、r3選自氫、甲基或乙基；

36、r8選自氫、甲基或乙基。

37、優(yōu)選，所述結(jié)構(gòu)中：

38、a選自如下任一基團：

39、

40、r9選自如下任一基團：

41、

42、優(yōu)選，所述的嘧啶類化合物選自如下任一化合物：

43、

44、

45、

46、

47、

48、鑒于2-氨基嘧啶類egfr小分子抑制劑的理化性質(zhì)和對egfrdel19/t790m/c797s三突變的抑制活性有待提高，本發(fā)明在現(xiàn)有的小分子抑制劑的基礎(chǔ)上引入了一系列具有親水性的側(cè)鏈，此外還通過骨架躍遷，最終設(shè)計了一系列吲哚環(huán)骨架的新型egfr抑制劑。所設(shè)計合成的化合物對egfrl858r/t790m/c797s和egfrdel19/t790m/c797s突變酶均具有較好的抑制活性，對h-1975(egfrl858r/t790m/c797s)和pc-9(egfrdel19/t790m/c797s)細(xì)胞增殖也均具有優(yōu)質(zhì)的抑制活性，活性優(yōu)于陽性對照藥或與之持平。

49、進一步地，所述嘧啶類化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸形成其藥學(xué)上可接受的鹽。

50、本發(fā)明的所述的嘧啶類化合物的制備方法為：由化合物1與化合物2經(jīng)取代反應(yīng)得到化合物(i)；

51、

52、其中，r4、r5、r6、r7、r8、r9、a、m1、m2、x、m的定義如前所述；

53、將相應(yīng)的酸與以上方法制備的化合物(i)成鹽，即得所述藥學(xué)上可接受的鹽。

54、本發(fā)明所述的藥物組合物包含所述嘧啶類化合物及藥學(xué)上可接受的載體。

55、具體可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、糖漿、懸浮劑或注射劑，制劑可以加入香料、甜味劑、液體/固體填料、稀釋劑等常用藥用輔料。

56、本發(fā)明的所述的嘧啶類化合物及其藥物組合物應(yīng)用于egfr抑制劑藥物的制備，具體應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備，例如治療腎癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、頭頸癌等的藥物。

57、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點：

58、該嘧啶類化合物可在分子水平和細(xì)胞水平有效抑制多種egfr耐藥突變體，抑制活性達到納摩爾濃度水平，最優(yōu)達到皮摩爾濃度水平；可制備為治療和/或預(yù)防多種腫瘤的藥物，應(yīng)用廣泛；化合物制備方法適用性強，便于化合物結(jié)構(gòu)的拓展。