本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸阿比特龍雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

1、醋酸阿比特龍是由美國強生公司旗下centocorortho公司開發(fā)的一種口服有效的高選擇性、不可逆的cyp17酶抑制劑，該藥物于2011年4月在美國首先上市；2015年5月在中國上市。本品為睪酮合成中關(guān)鍵酶17α-羥化酶-c17,20-裂解酶(人細(xì)胞色素p45017酶)的選擇性口服抑制劑，能夠降低腫瘤標(biāo)志物前列腺特異性抗原(psa)的水平，可用于那些已采用藥物治療或經(jīng)手術(shù)切除而腫瘤繼續(xù)增長的前列腺癌患者。目前，醋酸阿比特龍是治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(m?crpc)和高危轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌(mhspc)的一線用藥。

2、藥物中含有的某些雜質(zhì)含量超過一定標(biāo)準(zhǔn)，可能會產(chǎn)生副作用，影響到臨床用藥的安全性，甚至威脅患者的生命，因此在生產(chǎn)時必須嚴(yán)格控制原料藥雜質(zhì)含量。1-((8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-(pyridin-3-yl)-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)ethan-1-one(以下簡稱醋酸阿比特龍雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)如下：)是醋酸阿比特龍生產(chǎn)過程中的一種工藝雜質(zhì)，usp美國藥典中公開的醋酸阿比特龍系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)品中包含此雜質(zhì)。

3、專利cn113292624a中提供了一種制備醋酸阿比特龍雜質(zhì)的方法，如下：

4、

5、此方法路線較長，且用到了甲基鋰等易燃性的危險試劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種新的制備醋酸阿比特龍雜質(zhì)的方法，其僅經(jīng)3步反應(yīng)，提高了該雜質(zhì)的合成效率，且產(chǎn)率較高，對醋酸阿比特龍的質(zhì)量控制和雜質(zhì)研究具有重要意義。

2、本發(fā)明提供一種式i所示的醋酸阿比特龍雜質(zhì)的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

3、s1：化合物a(即阿比特龍)與酮反應(yīng)，得到化合物b；

4、s2：化合物b和鹵化試劑反應(yīng)，得到化合物c；

5、s3：化合物c和反應(yīng)，得到式i所示的化合物；

6、

7、其中，x表示鹵素，例如氟、氯、溴、碘；

8、y選自氫、三烷基硅基保護基團、三烷基錫基保護基團；

9、z選自c1-10烷基或c3-10環(huán)烷基，優(yōu)選為c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基，例如甲基、乙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基等。

10、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，y選自氫、三丁基錫基、三甲基硅烷基，z選自乙基、正丁基。

11、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，為乙烯基乙醚、乙烯基正丁基醚、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫、(1-乙氧基乙烯基)-三甲基硅烷。

12、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s1中，所述反應(yīng)在堿的存在下進行。

13、優(yōu)選地，所述堿選自異丙醇鋁、叔丁醇鋁、三甲基鋁和苯酚鋁中的一種、兩種或更多種，示例性為異丙醇鋁。

14、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s1中，所述酮選自烷基酮、環(huán)烷基酮；例如丙酮、甲乙酮、環(huán)己酮中的一種、兩種或更多種，示例性為環(huán)己酮。

15、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s1中，所述反應(yīng)在溶劑i中進行。

16、優(yōu)選地，所述溶劑i選自1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲苯和二甲苯中的一種、兩種或更多種，示例性為甲苯。

17、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s1中，所述化合物a與溶劑i的質(zhì)量體積比為1:5-1:15(g:ml)，示例性為1:10(g:ml)。

18、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s1中，所述化合物a與酮的質(zhì)量體積比為1:1-1:5(g:ml)，示例性為1:3(g:ml)。

19、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s1中，所述化合物a與堿的摩爾比為1:(1-3)，例如1:2。

20、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s1中，所述反應(yīng)的溫度為60-110℃，例如80℃；

21、和/或，所述反應(yīng)的時間為1-10h，例如2h。

22、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s1包括以下步驟：將1倍量的化合物a(單位為摩爾)，酮加入到溶劑i中，升溫到60-110℃，加入1-3倍量的堿(單位為摩爾)，60-110℃反應(yīng)，后經(jīng)分離提純得到化合物b。

23、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s2中，所述鹵化試劑選自三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、碘、三甲基碘化硅中的一種、兩種或更多種，示例性為三氯氧磷、三氯化磷。

24、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s2中，所述化合物b與鹵化試劑的摩爾比為1:(1-5)，例如1:3。

25、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s2中，所述反應(yīng)在溶劑ii中進行；

26、優(yōu)選地，溶劑ii選自醋酸、甲磺酸、三氟乙酸等。

27、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，化合物b與溶劑ii的質(zhì)量體積比為1:3-1:30(g:ml)，示例性為1:10(g:ml)。

28、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s2中，所述反應(yīng)的溫度為0-30℃，優(yōu)選為0-25℃，例如0-10℃；

29、和/或，所述反應(yīng)的時間為5-48h，優(yōu)選為5-40h，例如18h。

30、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s2包括以下步驟：將1倍量的化合物b(單位為摩爾)加入溶劑ii中，滴加1-5倍量的鹵化試劑(單位為摩爾)，0-30℃反應(yīng)，最后經(jīng)分離提純得到化合物c。

31、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s3中，化合物c與的摩爾比可以為1:(1-10)，示例性為1:5。

32、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s3反應(yīng)的溫度為70-120℃，例如100℃。

33、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s3中，所述反應(yīng)在催化劑存在下進行；

34、優(yōu)選地，所述催化劑選自pd(dppf)cl2、pd(pph3)4和pd(oac)2中的一種、兩種或更多種，例如pd(pph3)4。

35、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s3中，所述反應(yīng)在溶劑iii中進行；

36、優(yōu)選地，所述溶劑iii選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯和乙二醇二甲醚(dme)中一種、兩種或更多種，例如甲苯。

37、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s3中，所述化合物c與溶劑iii的質(zhì)量體積比為1:3-1:30(g:ml)，示例性為1:10(g:ml)。

38、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s3中，所述反應(yīng)在惰性氣氛保護下進行，例如氬氣保護下進行。

39、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟s3包括：將1倍量的化合物c(單位為摩爾)、1-10倍量的催化劑，加入到溶劑iii中，氬氣保護，升溫到70-120℃反應(yīng)，最后經(jīng)分離提純得到式i化合物。

40、本發(fā)明還提供如下式c所示的化合物：

41、

42、其中，x為鹵素。

43、本發(fā)明提供式c所示的化合物在制備式i所示的醋酸阿比特龍雜質(zhì)中的應(yīng)用；

44、

45、其中，x為鹵素。

46、本發(fā)明的有益效果：

47、本發(fā)明涉及一種新的醋酸阿比特龍雜質(zhì)的合成方法，所述方法起始物料易得、合成步驟少、操作安全簡潔。本發(fā)明所需物料易于保存，無危害，所得產(chǎn)品易純化，且收率和純度較高，能夠滿足對該雜質(zhì)的制備需求，對醋酸阿比特龍雜質(zhì)的研究具有重要意義。