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      水凝膠的制備及其用途的制作方法

      文檔序號:40397543發(fā)布日期:2024-12-20 12:21閱讀:5來源:國知局
      本發(fā)明屬于生物材料和生物醫(yī)學領(lǐng)域,具體涉及一種水凝膠的制備及其用途。
      背景技術(shù)
      ::1、水凝膠是一類是由親水性聚合物鏈組成的三維網(wǎng)絡(luò),其交聯(lián)形成具有高含水量的基質(zhì)(annabi?n.,tamayol?a.,uquillas?j.a.,et?al.25th?anniversary?article:rational?design?and?applications?of?hydrogels?in?regenerative?medicine[j].advanced?materials,2014,26(1):85-124.)。由于水凝膠中聚合物主鏈具有親水部分,水凝膠材料內(nèi)部可以保留大量的水,因而具有液態(tài)水相似的物理化學性質(zhì),而同時表現(xiàn)出宏觀的固體狀流變行為(guan?q.-f.,yang?h.-b.,han?z.-m.,et?al.sustainablecellulose-nanofiber-based?hydrogels[j].acs?nano,2021,15(5):7889-7898&davidsonm.d.,ban?e.,schoonen?a.c.m.,et?al.mechanochemical?adhesion?and?plasticity?inmultifiber?hydrogel?networks[j].advanced?materials,2020,32(8):1905719.)。水凝膠已經(jīng)成為了新型應用的先進材料,其應用范圍從藥物遞送到傷口敷料愈合、增強視力的隱形眼鏡、食品、組織工程和許多其他技術(shù)應用。人體的許多部位都含有以細胞外基質(zhì)、膠原蛋白、粘液、明膠、軟骨、半月板、表皮、玻璃體液和肌腱形式存在的水凝膠。水凝膠的親水性和3d結(jié)構(gòu)使它們具有保持大量水或生物液體的能力。水凝膠由動態(tài)交聯(lián)結(jié)構(gòu)組成,這使它們能夠保持水凝膠網(wǎng)絡(luò)的完整性。水凝膠的這一特性使它們可以模仿組織中細胞外基質(zhì)的許多特性(brown?t.e.,anseth?k.s.spatiotemporal?hydrogel?biomaterials?forregenerative?medicine[j].chemical?society?reviews,2017,46(21):6532-6552&thiele?j.,ma?y.,bruekers?s.m.c.,et?al.25th?anniversary?article:designerhydrogels?for?cell?cultures:a?materials?selection?guide[j].advancedmaterials,2014,26(1):125-148.),多被廣泛應用于組織工程和生物醫(yī)學中的應用。2、基于糖的大分子形成的宏觀水凝膠材料可以被用于組織工程的應用中。天然細胞外基質(zhì)(ecm)由細胞周圍的復雜生物大分子網(wǎng)絡(luò)組成,ecm一方面在不同組織提供了不同的機械性質(zhì),對于穩(wěn)定組織結(jié)構(gòu)和力學十分重要;另一方面,ecm具有復雜的大分子組成,對于被其包圍的細胞能提供許多具有生物活性的信號。ecm在機械性能和生化信號兩方面的特性在調(diào)節(jié)各種細胞行為方面都起到了重要的作用(frantz?c.,stewart?k.m.,weaverv.m.the?extracellular?matrix?at?a?glance[j].journal?of?cell?science,2010,123(24):4195-4200.)?;谔堑拇蠓肿硬牧献鳛榻M織工程支架具有特別的優(yōu)勢,它們不僅可以憑借豐富的化學結(jié)構(gòu)和超分子作用提供可以調(diào)節(jié)的機械力學性質(zhì),還可以作為生物活性分子提供介導細胞-支架相互作用的生化信號,因此基于糖的大分子材料可以充當理想的ecm模擬物構(gòu)建生物材料支架,以調(diào)節(jié)相關(guān)細胞行為并促進組織再生(o'brienf.j.biomaterials&scaffolds?for?tissue?engineering[j].materials?today,2011,14(3):88-95&place?e.s.,evans?n.d.,stevens?m.m.complexity?in?biomaterials?fortissue?engineering[j].nature?materials,2009,8(6):457-470.)。3、傳統(tǒng)的水凝膠以合成聚合物作為原料,如聚乙二醇,聚乙烯醇,聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)和聚丙烯酰胺等等,并通過化學反應進行交聯(lián),這些水凝膠通常表現(xiàn)出較高的機械性能且具一定的降解能力。但傳統(tǒng)水凝膠普遍缺乏生物活性、生物相容性有限,共價交聯(lián)的方式使得其不具備對細胞的動態(tài)自適應性,并且通常對潮濕表面和生物組織的粘合強度不高(zhao?y.,song?s.,ren?x.,et?al.supramolecular?adhesive?hydrogels?fortissue?engineering?applications[j].chemical?reviews,2022,122(6):5604-5640.)。使用天然生物大分子通過物理交聯(lián)方法可以制備基于海藻酸鹽、膠原蛋白、瓊脂糖、透明質(zhì)酸和殼聚糖的各種水凝膠,其擁有更好的生物相容性并具有一定的生物活性,但是這些材料缺乏足夠的機械性能大大限制了其應用范圍(liy.,rodrigues?j.,tomás?h.injectableand?biodegradable?hydrogels:gelation,biodegradation?and?biomedicalapplications[j].chemical?society?reviews,2012,41(6):2193-2221.)。4、mooney等人開發(fā)了同時形成離子相互作用交聯(lián)和共價交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的雙網(wǎng)絡(luò)聚合物水凝膠,該凝膠的強度得到了明顯的提高,可以承受拉伸超過其初始長度20倍的形變,并且斷裂能大幅提高。但是該凝膠網(wǎng)絡(luò)中聚丙烯酰胺和共價交聯(lián)的存在依舊使其降解性能和動態(tài)應力松弛性能有所下降(sun?j.-y.,zhao?x.,illeperuma?w.r.k.,et?al.highlystretchable?and?tough?hydrogels[j].nature,2012,489(7414):133-136.)。現(xiàn)有超分子水凝膠調(diào)節(jié)模量的范圍普遍較窄,而不同組織的強度差異很大,超分子水凝膠的模量范圍不能滿足組織修復的強度需求。5、隨著科學技術(shù)和醫(yī)學水平的不斷發(fā)展,以及人們對于醫(yī)學治療的質(zhì)量和效率的要求不斷提高,醫(yī)用粘合劑的種類越來越多,其中主要可分為兩大類,即軟組織粘合劑和硬組織粘合劑,其中軟組織粘合劑可用于皮膚、臟器、神經(jīng)、血管、黏膜等部位的粘結(jié),其多采用醫(yī)用的α-氰基丙烯酸酯系膠和纖維蛋白生物型膠,由于纖維蛋白生物型膠是血液中產(chǎn)生的,使用過程中存在肝炎、艾滋病等傳染病互相傳染的可能,雖可以采用自體血,但對于急癥醫(yī)治并不適用,且由于其強度、速度不理想。其中,眼外科手術(shù)是解決多種眼病的根本性臨床手段,縫線縫合是目前眼部切口修復的標準方法,但其易引起刺激、炎癥等術(shù)后并發(fā)癥。為克服傳統(tǒng)縫合的缺點,近年來醫(yī)用凝膠類粘合劑逐漸得到發(fā)展,常用粘合劑包括(baxter?ag)、等,但其都有生物相容性較差、粘合強度較弱或需低溫保存等限制,無法滿足臨床實際應用的要求。技術(shù)實現(xiàn)思路1、第一方面,本發(fā)明提供一種水凝膠,所述水凝膠由a、b兩種聚合物組成,所述a、b兩種聚合物的主鏈由賴氨酸和谷氨酸通過縮聚形成酰胺鍵構(gòu)成,n的值為8-100;所述a、b兩種聚合物是分別具有任意支化代數(shù)的聚合物;所述a、b兩種聚合物的結(jié)構(gòu)式如a和b所示:2、3、所述a、b兩種聚合物主鏈上的ra選自(c)或(d),結(jié)構(gòu)式如(c)和(d)所示:4、或者5、式中ra1為a、b兩種聚合物主鏈上的炔基末端連接外源性功能分子;rb為a、b兩種聚合物骨架上側(cè)鏈氨基末端的支化結(jié)構(gòu);rc為和聚合物a的rb末端連接的單糖或寡糖;rd為和聚合物b的rb末端連接的任意苯硼酸結(jié)構(gòu)化合物。6、進一步的,所述功能性分子選自肽段、熒光基團、抗菌分子、生長因子、功能性寡糖或多糖中的一種或多種。7、進一步的,所述肽段選自細胞粘附性肽、抗菌肽、激素肽、免疫調(diào)節(jié)肽、抗氧化肽,所述功能性寡糖或多糖可以是糖胺聚糖、巖藻多糖、藻酸鹽、透明質(zhì)酸、殼聚糖中的一種或多種。8、進一步的,所述rb支化結(jié)構(gòu)是a、b兩種聚合物在其側(cè)鏈的氨基末端可進行的支化反應。9、進一步的,所述支化代數(shù)優(yōu)選0-5代。10、更進一步的,所述氨基末端的支化是以含有氨基基團的化合物進行支化,而達到增加氨基末端數(shù)量的功能。11、進一步的,所述支化法選自含有至少兩個氨基和一個羧基的化合物進行支化或者用形成聚酰胺-胺的物質(zhì)的支化方法;12、進一步的,所述化合物可以選自賴氨酸、二氨基丙酸、二氨基丁酸、二氨基丁酸、二氨基己酸、二氨基庚酸中的一種或多種。13、進一步的,所述聚合物a支化結(jié)構(gòu)的氨基末端可分別連接不同種類單糖或寡糖。14、進一步的,所述單糖可選自甘露糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、巖藻糖、古洛糖、艾杜糖、來蘇糖、甘露糖醛酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、古洛糖醛酸等及其衍生物中的一種或多種。15、進一步的,所述寡糖可以是任意一種低聚糖的一種或多種。16、進一步的,所述聚合物b支化結(jié)構(gòu)的氨基末端連接任意一種苯硼酸結(jié)構(gòu),包括苯硼酸半酯、羰基苯硼酸半酯中的一種或多種。17、進一步的,所述水凝膠中a、b聚合物以10%-20%固含量的溶液進行混合。18、進一步的,所述水凝膠中a、b聚合物的配比為1-2:2-1。19、進一步的,所述水凝膠的強度為10pa-100000pa。20、進一步的,所述水凝膠具有較優(yōu)的組織粘附性、抗剪切能力、可見光透光率和/或生物降解性能。21、第二方面,本發(fā)明提供第一方面所述的水凝膠在制備皮膚創(chuàng)傷物質(zhì)中的用途。22、進一步的,所述皮膚創(chuàng)傷指燒傷、機械損傷或炎癥導致的皮膚或粘膜的創(chuàng)傷,所述粘膜包括口腔粘膜或鼻黏膜等。23、進一步,所述修復創(chuàng)傷的物質(zhì)可以是藥物或醫(yī)療器械。24、第三方面,本發(fā)明提供第一方面所述的水凝膠在制備結(jié)膜移植或角膜移植中所需縫合劑的用途。25、進一步的,所述用途可以是提高結(jié)膜移植或角膜移植在原位的粘附性和傷口的封閉。26、進一步的,所述用途還可以是作為縫合劑,代替縫線使用。27、第四方面,本發(fā)明提供一種含有本發(fā)明第一方面所述的水凝膠的醫(yī)用制劑。28、進一步的,所述制劑還含有消炎、止血等的制劑和藥用輔料等。29、第五方面,本發(fā)明提供一種第一方面所述的水凝膠在制備骨修復材料中的應用。30、進一步的,所述骨修復包括但不限于創(chuàng)傷類、脊柱類、關(guān)節(jié)類、骨科類等。31、第六方面,本發(fā)明提供一種第一方面所述的水凝膠的制備方法:32、s1.中間產(chǎn)物1的制備:33、原料boc-lys(boc)-oh、h-glc(ome)-ome·hcl在試劑edc、hobt、dipea作用下發(fā)生縮合反應,得到中間產(chǎn)物1.34、s2.中間產(chǎn)物2的制備:35、中間產(chǎn)物1在試劑氯化氫乙酸乙酯溶液作用下發(fā)生脫保護反應,得到中間產(chǎn)物2.36、s3.中間產(chǎn)物3的制備:37、中間產(chǎn)物2和原料boc-lys(boc)-oh在試劑edc、hobt、dipea作用下發(fā)生縮合反應,得到中間產(chǎn)物3.38、s4.中間產(chǎn)物4、5的制備:39、中間產(chǎn)物1或3在試劑氫氧化鋰作用下發(fā)生脫保護反應,分別得到中間產(chǎn)物4或5.40、s5.中間產(chǎn)物6、7、8的制備:41、原料boc-glc-oh或中間產(chǎn)物4或5和原料五氟苯酚在試劑edc作用下發(fā)生縮合反應,分別得到中間產(chǎn)物6、7、8.42、s6.中間產(chǎn)物9的制備:43、原料boc-lys(boc)-oh和炔丙基胺在試劑edc、hobt、dipea作用下發(fā)生縮合反應,得到中間產(chǎn)物9.44、s7.中間產(chǎn)物10(mb)的制備:45、中間產(chǎn)物9在試劑氯化氫乙酸乙酯溶液作用下發(fā)生脫保護反應,得到中間產(chǎn)物10(mb).46、s8.中間產(chǎn)物11(mc)的制備:47、原料boc-胺氧基乙酸、五氟苯酚在試劑edc作用下發(fā)生縮合反應,得到中間產(chǎn)物11(mc).48、s9.中間產(chǎn)物12、13、14的制備:49、中間產(chǎn)物6或7或8和中間產(chǎn)物10(mb)在試劑dipea作用下發(fā)生聚合反應,得到中間產(chǎn)物12、13、14.50、s10.中間產(chǎn)物15、16、17的制備:51、中間產(chǎn)物12或13或14在試劑三氟乙酸作用下發(fā)生脫保護反應,分別得到中間產(chǎn)物15、16、17.52、s11.b組分(產(chǎn)物18、19、20)的制備:53、中間產(chǎn)物15或16或17和原料bob在試劑硼氫化鈉作用下發(fā)生反應,分別得到產(chǎn)物b組分(產(chǎn)物18、19、20).54、s12.中間產(chǎn)物21、22、23的制備:55、中間產(chǎn)物15或16或17和中間產(chǎn)物11(mc)在試劑dipea作用下發(fā)生縮合反應,并進一步在試劑三氟乙酸作用下發(fā)生脫保護反應,分別得到中間產(chǎn)物21、22、23.56、s13.a組分(產(chǎn)物24、25、26)的制備:57、中間產(chǎn)物21或22或23和原料單糖或寡糖在試劑苯胺作用下發(fā)生縮合反應,分別得到產(chǎn)物a組分(產(chǎn)物24、25、26);58、s14.水凝膠的合成59、a組分或b組分固含量在12wt%~20wt%配制。當前第1頁12當前第1頁12
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