本發(fā)明涉及一種嘧啶類(lèi)化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用，尤其涉及一種具有egfr突變體抑制活性的嘧啶類(lèi)化合物及制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、egfr(epidermal?growth?factor?receptor)是一種跨膜蛋白，又叫erbb-1或者h(yuǎn)er1，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族(erbbs)。截至目前，人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的erbb家族共有4種亞型，分別是erbb1(egfr)、erbb2(her2/neu)、erbb3(her3)和erbb4(her4)。它與所有的酪氨酸激酶一樣，都含有胞外區(qū)域、跨膜區(qū)域和胞內(nèi)區(qū)域這三個(gè)區(qū)域結(jié)構(gòu)。egfr過(guò)度表達(dá)、突變或基因擴(kuò)增促進(jìn)多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、食管癌、頭頸上皮癌，特別是非小細(xì)胞肺癌。當(dāng)胞外結(jié)構(gòu)域與特定的配體結(jié)合后，如表皮生長(zhǎng)因子(egf)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(tgf-α)、細(xì)胞素和上皮調(diào)節(jié)蛋白等，egfr會(huì)發(fā)生自聚形成同源二聚體或者和其它的erbb家族成員形成異源二聚體，導(dǎo)致胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中關(guān)鍵酪氨酸發(fā)生殘基磷酸化，繼而激活下游的信號(hào)通路，從而調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移等過(guò)程。egfr信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移。因此，egfr已經(jīng)成為抗腫瘤藥物的有效靶點(diǎn)。

2、第一代egfr抑制劑，代表藥物包括吉非替尼和厄洛替尼，對(duì)攜帶egfr激活突變l858r和del?19的非小細(xì)胞肺癌患者具有較好的療效，但是絕大數(shù)患者在經(jīng)過(guò)大約一年的治療后會(huì)呈現(xiàn)出不同程度的耐藥情況。50％～60％發(fā)生耐藥原因是患者體內(nèi)出現(xiàn)egfrt790m突變。為了解決這一耐藥問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了第二代不可逆egfr抑制劑，代表藥物包括阿法替尼，但是這類(lèi)egfr抑制劑對(duì)野生型egfr選擇性較低，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，研究人員又開(kāi)發(fā)了第三代高選擇性不可逆egfr抑制劑，代表藥物包括奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼和奧莫替尼。但是用藥一段時(shí)間后，該類(lèi)抑制劑誘導(dǎo)egfr?t797s突變，也會(huì)出現(xiàn)耐藥性。盡管目前研究人員致力于開(kāi)發(fā)第四代egfr抑制劑，但是臨床上尚無(wú)針對(duì)egfrt797s突變的成熟治療手段，臨床需求迫在眉睫。已開(kāi)發(fā)的大部分第四代抑制劑只對(duì)三突變或雙突變egfr表現(xiàn)出顯著抑制活性，而對(duì)單突變，比如l858r、del119，抑制活性較弱。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明的第一目的是提供一種嘧啶類(lèi)化合物，第二目的是提供所述嘧啶類(lèi)化合物的制備方法，第三目的是提供一種包含所述嘧啶類(lèi)化合物的藥物組合物，第四目的是提供所述嘧啶類(lèi)化合物及其藥物組合物的應(yīng)用。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的如式i所示的嘧啶類(lèi)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順?lè)串悩?gòu)體、氘代物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物、水合物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，

3、

4、所述結(jié)構(gòu)中：

5、q為c或n；x為c或n；y為c或n；z為c或n；當(dāng)x為n時(shí)，q或y至少有一個(gè)為n；

6、r1為c1-8烷基、鹵代(c1-6烷基)、羥基(c1-6烷基)、氰基(c1-6烷基)、未取代的或r1-1取代的c3-10環(huán)烷基、或、未取代的或r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)；

7、r1-1、r1-2獨(dú)立地選自鹵素、c1-4烷基或氰基；

8、r2為氫、c1-4烷基或鹵代(c1-4烷基)；

9、r3為-(ch2)r1(c＝o)nr3-1r3-2、-(ch2)r2(s＝o)2nr3-3r3-4、-(ch2)r3(c＝o)or3-5、-(ch2)r4nr3-6(c＝o)r3-7-、-(ch2)r5nr3-8(c＝o)nr3-9-、-(ch2)r6(c＝o)r3-10、-(ch2)r7(s＝o)2r3-11、羥基、氰基、r3-12取代的c1-3烷基、c1-4烷氧基或鹵代(c1-4烷氧基)；

10、r3-1、r3-2、r3-3、r3-4、r3-5、r3-6、r3-8獨(dú)立地選自氫、c1-4烷基或氘代(c1-4烷基)；

11、r3-7、r3-9、r3-10獨(dú)立地選自c1-4烷基；

12、r3-11為c1-6烷基、鹵代(c1-6烷基)或c3-10環(huán)烷基；

13、r3-12為羥基、c1-4烷氧基、鹵代(c1-4烷氧基)或氰基；

14、r1～r7獨(dú)立地選自0、1或2；

15、r4為氫、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代(c1-4烷氧基)或氘代(c1-4烷氧基)；

16、a為1、2、3或4；當(dāng)a為2、3或4時(shí)，兩個(gè)r4可以取代在同一個(gè)碳原子上，也可以取代在不同的碳原子上。

17、在一些實(shí)施方案中，q為c，x為n，y為n，z為c或n；或者，q為n，x為n，y為c，z為c或n；或者，q為n，x為c，y為n，z為c或n；或者，q為n，x為n，y為n，z為c或n。

18、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為c1-8烷基時(shí)，所述的c1-8烷基為c1-6烷基。

19、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為鹵代(c1-6烷基)時(shí)，所述的鹵代(c1-6烷基)為鹵代(c1-4烷基)。

20、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為氰基(c1-6烷基)時(shí)，所述的氰基(c1-6烷基)為氰基(c1-4烷基)。

21、和/或，當(dāng)r1為未取代的或r1-1取代的c3-10環(huán)烷基時(shí)，所述的r1-1的個(gè)數(shù)可為1個(gè)或者多個(gè)，當(dāng)存在多個(gè)r1-1時(shí)，所述的r1-1可相同或不同。

22、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為未取代的或r1-1取代的c3-10環(huán)烷基時(shí)，所述的c3-10環(huán)烷基為c3-6環(huán)烷基。

23、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為未取代的或r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)，所述的r1-2的個(gè)數(shù)可為1個(gè)或者多個(gè)，當(dāng)存在多個(gè)r1-2時(shí)，所述的r1-2可相同或不同。

24、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為未取代的或r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)，所述的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)為c3-6環(huán)烷基-(c1-2烷基)。

25、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1-1、r1-2獨(dú)立地選自鹵素時(shí)，所述的鹵素為氟或氯。

26、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1-1、r1-2獨(dú)立地選自c1-4烷基時(shí)，所述的c1-4烷基為甲基或乙基。

27、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r2為c1-4烷基時(shí)，所述的c1-4烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基。

28、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r2為鹵代(c1-4烷基)時(shí)，所述的鹵代(c1-4烷基)為三氟甲基。

29、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-1、r3-2、r3-3、r3-4、r3-5、r3-6、r3-8獨(dú)立地選自c1-4烷基時(shí)，所述的c1-4烷基為甲基、乙基或丙基。

30、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-1、r3-2、r3-3、r3-4、r3-5、r3-6、r3-8獨(dú)立地選自氘代(c1-4烷基)時(shí)，所述的氘代(c1-4烷基)為-cd3。

31、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-7、r3-9、r3-10獨(dú)立地選自c1-4烷基時(shí)，所述的c1-4烷基為甲基、乙基或丙基。

32、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-11為c1-6烷基時(shí)，所述的c1-6烷基為c1-4烷基。

33、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-11為鹵代(c1-6烷基)時(shí)，所述的鹵代(c1-6烷基)為鹵代(c1-4烷基)。

34、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-11為c3-10環(huán)烷基時(shí)，所述的c3-10環(huán)烷基為c3-6環(huán)烷基。

35、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為r3-12取代的c1-3烷基時(shí)，所述的r3-12的個(gè)數(shù)為一個(gè)或多個(gè)，當(dāng)存在多個(gè)r3-12時(shí)，所述的r3-12可相同或不同。

36、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為r3-12取代的c1-3烷基時(shí)，所述的c1-3烷基為甲基、乙基或丙基。

37、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-12為c1-4烷氧基時(shí)，所述的c1-4烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基。

38、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-12為鹵代(c1-4烷氧基)，所述的鹵代(c1-4烷氧基)為三氟甲氧基或三氟乙氧基。

39、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為c1-4烷氧基，所述的c1-4烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基。

40、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為鹵代(c1-4烷氧基)時(shí)，所述的鹵代(c1-4烷氧基)為三氟甲氧基或三氟乙氧基。

41、在一些實(shí)施方案中，r1～r7獨(dú)立地選自0或1。

42、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r4為鹵素時(shí)，所述的鹵素為氟。

43、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r4為c1-4烷基時(shí)，所述的c1-4烷基為甲基、乙基或丙基。

44、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r4為c1-4烷氧基時(shí)，所述的c1-4烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基。

45、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r4為鹵代(c1-4烷氧基)時(shí)，所述的鹵代(c1-4烷氧基)為-ocf3。

46、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r4為氘代(c1-4烷基)時(shí)，所述的氘代(c1-4烷基)為-ocd3。

47、在一些實(shí)施方案中，a為2或3。

48、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為c1-8烷基時(shí)，所述的c1-8烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、

49、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為鹵代(c1-6烷基)時(shí)，所述的鹵代(c1-6烷基)為三氟甲基、

50、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為氰基(c1-6烷基)時(shí)，所述的氰基(c1-6烷基)為

51、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為未取代的或r1-1取代的c3-10環(huán)烷基時(shí)，所述的r1-1的個(gè)數(shù)為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)。

52、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為未取代的或r1-1取代的c3-10環(huán)烷基時(shí)，所述的c3-10環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或

53、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為未取代的或r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)，所述的r1-2的個(gè)數(shù)可為1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)。

54、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為未取代的或r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)，所述的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)為環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基、環(huán)戊甲基或環(huán)己甲基。

55、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r2為c1-4烷基時(shí)，所述的c1-4烷基為甲基。

56、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-11為c1-6烷基時(shí)，所述的c1-6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。

57、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-11為鹵代(c1-6烷基)時(shí)，所述的鹵代(c1-6烷基)為三氟甲基、二氟甲基或基。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-11為c3-10環(huán)烷基時(shí)，所述的c3-10環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己

58、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為r3-12取代的c1-3烷基時(shí)，所述的r3-12的個(gè)數(shù)為1、2或3個(gè)。

59、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為r3-12取代的c1-3烷基時(shí)，所述的c1-3烷基為甲基。

60、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3-12為c1-3烷氧基時(shí)，所述的c1-3烷氧基為甲氧基。

61、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為c1-4烷氧基，所述的c1-3烷氧基為甲氧基。

62、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r4為c1-4烷基時(shí)，所述的c1-4烷基為甲基。

63、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r4為c1-4烷氧基時(shí)，所述的c1-4烷氧基為甲氧基。

64、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為r1-1取代的c3-10環(huán)烷基時(shí)，所述的r1-1取代的c3-10環(huán)烷基為

65、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1為r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4)烷基時(shí)，所述的r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4)烷基為

66、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為-(ch2)r1(c＝o)nr3-1r3-2時(shí)，所述的-(ch2)r1(c＝o)nr3-1r3-2為

67、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為-(ch2)r2(s＝o)2nr3-3r3-4時(shí)，所述的-(ch2)r2(s＝o)2nr3-3r3-4為

68、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為-(ch2)r5nr3-8(c＝o)nr3-9-時(shí)，所述的-(ch2)r5nr3-8(c＝o)nr3-9-為

69、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為-(ch2)r6(c＝o)r3-10時(shí)，所述的-(ch2)r6(c＝o)r3-10為

70、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為-(ch2)r7(s＝o)2r3-11時(shí)，所述的-(ch2)r7(s＝o)2r3-11為

71、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r3為r3-12取代的c1-3烷基時(shí)，所述的r3-12取代的c1-3烷基為

72、在一些實(shí)施方案中，r1為c1-8烷基、鹵代(c1-6烷基)、氰基(c1-6烷基)、未取代的或r1-1取代的c3-10環(huán)烷基、未取代的或r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)；

73、在一些實(shí)施方案中，r2為氫或c1-4烷基；

74、在一些實(shí)施方案中，r3為-(ch2)r1(c＝o)nr3-1r3-2、-(ch2)r2(s＝o)2nr3-3r3-4、-(ch2)r5nr3-8(c＝o)nr3-9-、-(ch2)r6(c＝o)r3-10、-(ch2)r7(s＝o)2r3-11、羥基、氰基、c1-4烷氧基或r3-12取代的c1-3烷基；

75、在一些實(shí)施方案中，r3-1為氫、c1-4烷基或氘代(c1-4烷基)；

76、在一些實(shí)施方案中，r3-2為氫、c1-4烷基或氘代(c1-4烷基)；

77、在一些實(shí)施方案中，r3-3為氫或c1-4烷基；

78、在一些實(shí)施方案中，r3-4為氫或c1-4烷基；

79、在一些實(shí)施方案中，r3-8為氫；

80、在一些實(shí)施方案中，r3-12為c1-4烷氧基或氰基；

81、在一些實(shí)施方案中，r1為0；

82、在一些實(shí)施方案中，r2為0；

83、在一些實(shí)施方案中，r5為0；

84、在一些實(shí)施方案中，r6為0或1；

85、在一些實(shí)施方案中，r7為1；

86、在一些實(shí)施方案中，r4為氫、鹵素、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代(c1-4烷氧基)或氘代(c1-4烷氧基)。

87、在一些實(shí)施方案中，a為1、2、或3。

88、在一些實(shí)施方案中，q為c，x為n，y為n，z為c或n；或者，q為n，x為n，y為c，z為c或n；或者，q為n，x為c，y為n，z為c或n；

89、r1為c1-8烷基、鹵代(c1-6烷基)、氰基(c1-6烷基)、未取代的或r1-1取代的c3-10環(huán)烷基、未取代的或r1-2取代的c3-10環(huán)烷基-(c1-4烷基)；

90、r2為氫或c1-4烷基；

91、r3為-(ch2)r1(c＝o)nr3-1r3-2、-(ch2)r2(s＝o)2nr3-3r3-4、-(ch2)r5nr3-8(c＝o)nr3-9-、-(ch2)r6(c＝o)r3-10、-(ch2)r7(s＝o)2r3-11、羥基、氰基、r3-12取代的c1-3烷基或c1-4烷氧基；

92、r3-1為氫、c1-4烷基或氘代(c1-4烷基)；

93、r3-2為c1-4烷基或氘代(c1-4烷基)；

94、r3-3為氫或c1-4烷基；

95、r3-4為c1-4烷基；

96、r3-8為氫；

97、r3-9為c1-4烷基；

98、r3-10為c1-4烷基；

99、r3-11為c1-6烷基、鹵代(c1-6烷基)或c3-10環(huán)烷基；

100、r3-12為c1-4烷氧基或氰基；

101、r1為0；r2為0；r5為0；r6為0或1；r7為1；

102、r4為氫、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代(c1-4烷氧基)或氘代(c1-4烷氧基)；

103、a為1、2或3。

104、在一些實(shí)施方案中，

105、q為c，x為n，y為n，z為c或n；或者，q為n，x為n，y為c，z為c或n；或者，q為n，x為c，y為n，z為c或n；

106、r1為c1-6烷基或c3-10環(huán)烷基；

107、r2為氫或c1-4烷基；

108、r3為-(ch2)r1(c＝o)nr3-1r3-2、-(ch2)r7(s＝o)2r3-11、羥基、r3-12取代的c1-3烷基或c1-4烷氧基；

109、r3-1為氫、c1-4烷基或氘代(c1-4烷基)；

110、r3-2為c1-4烷基或氘代(c1-4烷基)；

111、r3-11為c1-6烷基；

112、r3-12為c1-4烷氧基或氰基；

113、r1為0；r7為1；

114、r4為氫、鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基或氘代(c1-4烷基)；

115、a為2或3。

116、一些實(shí)施方案中，所述的化合物選自以下任一化合物，

117、

118、

119、

120、

121、

122、本發(fā)明提供了一種如式i所示的嘧啶類(lèi)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順?lè)串悩?gòu)體、氘代物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物、水合物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶的制備方法，包含以下步驟：在溶劑中，式ii所示化合物與式iii所示化合物在催化劑-配體和堿的作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成式i所示的化合物；

123、

124、其中，r1、r2、r3、r4、x、y、q、z、a的定義如前所述。

125、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)所述溶劑為醚類(lèi)溶劑時(shí)，醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)。

126、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)所述的溶劑為酰胺類(lèi)溶劑時(shí)，酰胺類(lèi)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、或n-甲基吡咯烷酮。

127、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)所述的溶劑為芳烴類(lèi)溶劑時(shí)，芳烴類(lèi)溶劑為甲苯。

128、在一些實(shí)施方案中，所述的催化劑/配體為pd2(dba)3/binap、pd2(dba)3/xantphos、pd2(dba)3/xphos、pd2(dba)3/t-buxphos、pd2(dba)3/brettphos、xantphospd?g2、brettphospd?g3、xphospd?g4、xantphospd?g4、binap?pd?g4、t-buxphospd?g4、pd(oac)2/xantphos、pd(oac)2/xphos或pd(oac)2/bianp。

129、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)所述的堿為有機(jī)堿時(shí)，有機(jī)堿為叔丁醇鉀或者叔丁醇鈉。

130、在一些實(shí)施方案中，當(dāng)所述的堿為無(wú)機(jī)堿時(shí)，無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸銫。

131、本發(fā)明提供了一種式i所示的嘧啶類(lèi)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu)體、外消旋體、氘代物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物、水合物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶在制備治療egfr突變體活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

132、在一些實(shí)施方案中，所述的egfr突變體選自l858r、del19、t790m或t797s的一種或多種。

133、在一些實(shí)施方案中，所述的egfr突變體選自l858r單突變、l858r/t790m雙突變體、del?19/t790m雙突變體、l858r/t790m/t797s三突變體、del?19/t790m//t797s三突變體。

134、本發(fā)明提供了一種式i所示的嘧啶化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu)體、外消旋體、氘代物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物、水合物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。

135、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為與egfr活性或表達(dá)量異常相關(guān)的癌癥。

136、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為卵巢癌、宮頸癌、頭頸細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、急性髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤。

137、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為肺癌。

138、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為非小細(xì)胞肺癌。

139、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為與egfr突變體相關(guān)的癌癥。

140、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為與egfr突變體相關(guān)的肺癌。

141、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有如式i所示的嘧啶類(lèi)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順?lè)串悩?gòu)體、氘代物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物、水合物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶以及藥學(xué)上可接受的載體。

142、在一些實(shí)施方案中，在所述的藥物組合物中，所述的如式i所示的嘧啶類(lèi)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順?lè)串悩?gòu)體、氘代物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑合物、水合物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶為治療有效量。

143、本發(fā)明提供了一種藥物組合物在制備治療egfr突變體活性介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

144、在一些實(shí)施方案中，所述的egfr突變體選自l858r、del19、t790m或t797s的一種或多種。

145、在一些實(shí)施方案中，所述的egfr突變體選自l858r單突變、del19單突變、l858r/t790m雙突變體、del?19/t790m雙突變體、l858r/t790m/t797s三突變體、del?19/t790m//t797s三突變體。

146、本發(fā)明提供了一種藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。

147、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為與egfr活性或表達(dá)量異常相關(guān)的癌癥。

148、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為卵巢癌、宮頸癌、頭頸細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、急性髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤或間皮瘤。

149、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為肺癌。

150、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為非小細(xì)胞肺癌。

151、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為與egfr突變體相關(guān)的癌癥。

152、在一些實(shí)施方案中，所述的癌癥為與egfr突變體相關(guān)的肺癌。

153、所述的藥學(xué)上可接受的載體可為藥物生產(chǎn)領(lǐng)域中廣泛采用的輔料。輔料主要用于提供一個(gè)安全、穩(wěn)定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥后活性成分以所期望速率溶出，或促進(jìn)受試者接受組合物給藥后活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩(wěn)定該組合物的整體ph值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：粘合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強(qiáng)劑、吸附劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。

154、本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)公開(kāi)的內(nèi)容使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來(lái)制備。例如，常規(guī)混合、溶解、造粒、乳化、磨細(xì)、包封、包埋或凍干工藝。

155、本發(fā)明所述的藥物組合物可以任何形式給藥，包括注射(靜脈內(nèi))、粘膜、口服(固體和液體制劑)、吸入、眼部、直腸、局部或胃腸外(輸注、注射、植入、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi))給藥。本發(fā)明的藥物組合物還可以是控釋或延遲釋放劑型(例如脂質(zhì)體或微球)。固體口服制劑的實(shí)例包括但不限于粉末、膠囊、囊片、軟膠囊劑和片劑?？诜蛘衬そo藥的液體制劑實(shí)例包括但不限于懸浮液、乳液、酏劑和溶液。局部用制劑的實(shí)例包括但不限于乳劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、糊劑、泡沫劑、洗劑、滴劑或血清制劑。胃腸外給藥的制劑實(shí)例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受載體中的干制劑、注射用懸浮液和注射用乳劑。所述的藥物組合物的其它合適制劑的實(shí)例包括但不限于滴眼液和其他眼科制劑；氣霧劑：如鼻腔噴霧劑或吸入劑；適于胃腸外給藥的液體劑型；栓劑以及錠劑。

156、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類(lèi)化合物的游離體形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨或鎂鹽或類(lèi)似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類(lèi)化合物的游離體形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸鹽或碳酸氫鹽)、磷酸(形成磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸(形成硫酸鹽或硫酸氫鹽)、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機(jī)酸鹽，所述有機(jī)酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類(lèi)似的酸；有機(jī)酸鹽還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機(jī)酸的鹽。本發(fā)明的某些特定的化合物含有堿性和酸性的官能團(tuán)，從而可以被轉(zhuǎn)換成任一堿或酸加成鹽。優(yōu)選地，以常規(guī)方式使鹽與堿或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的游離體形式。化合物的游離體形式與其各種鹽的形式的不同之處在于某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解度不同。

157、本發(fā)明的“藥學(xué)上可接受的鹽”可由含有酸根或堿基的母體化合物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，經(jīng)由游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來(lái)制備。一般地，優(yōu)選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質(zhì)。

158、術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指互為實(shí)物與鏡像而不可重疊的立體異構(gòu)體。

159、術(shù)語(yǔ)“外消旋體”是一種由對(duì)映異構(gòu)體組成的混合物。外消旋體的實(shí)例包括但不限于：是是是是是是是的外消旋體。

160、術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指分子的原子組成相同而在空間排列上不同，相互間不是實(shí)物與鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。

161、術(shù)語(yǔ)“順?lè)串悩?gòu)體”是指因雙鍵或成環(huán)碳原子的單鍵不能自由旋轉(zhuǎn)而引起的異構(gòu)體。

162、術(shù)語(yǔ)“氘代物”是指分子中的任意氫原子可以被其同位素氘所替代。本發(fā)明涉及的實(shí)施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。氘代物的實(shí)施例包括但不限于：

163、是是是是的氘代物。

164、術(shù)語(yǔ)“代謝產(chǎn)物”是指式i所示化合物或其鹽通過(guò)體內(nèi)代謝產(chǎn)生的藥學(xué)活性產(chǎn)物。這種產(chǎn)物可以從例如所給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺、酯化、脫酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等產(chǎn)生。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的代謝產(chǎn)物，包括使本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物接觸足夠得到其代謝產(chǎn)物的一段時(shí)間的方法而產(chǎn)生的化合物。

165、代謝產(chǎn)物的鑒定典型地通過(guò)制備本發(fā)明化合物的放射性標(biāo)記的同位素、將其以可檢測(cè)的劑量(例如，大于約0.5mg/kg)非腸道給予動(dòng)物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允許充分的時(shí)間以發(fā)生代謝(典型地約30秒到30小時(shí))和從尿、血液或其它生物樣本分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物容易分離，因?yàn)樗鼈兪潜粯?biāo)記的(其它通過(guò)利用能夠結(jié)合存在于代謝物中的抗原表位的抗體分離)。以常規(guī)的方式確定代謝物結(jié)構(gòu)，例如，通過(guò)ms，lc/ms或nmr分析。通常，代謝物的分析是以與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方法進(jìn)行的。只要代謝物產(chǎn)物不是以其它方式在體內(nèi)不能被發(fā)現(xiàn)，否則它們可用于本發(fā)明化合物的治療劑量給藥的檢定測(cè)定法。本發(fā)明的化合物可以在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無(wú)論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

166、除了鹽的形式，本發(fā)明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物?？稍隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性物質(zhì)(即式i所示化合物)的任何化合物是在本發(fā)明的范圍和主旨內(nèi)的前藥。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通過(guò)在體內(nèi)水解以得到式i所示化合物本身而充當(dāng)前藥。所述前藥優(yōu)選口服給藥，這是因?yàn)樗庠谠S多情況下主要在消化酶的影響下發(fā)生。當(dāng)酯本身具有活性或水解發(fā)生在血液中時(shí)，可使用腸胃外給藥。

167、術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

168、術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有指定的碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

169、術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)-o-烷基，其中烷基的定義為如上所述。

170、術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指被一個(gè)或者多個(gè)鹵素取代的烷基，烷基的定義如上所述。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、三氟乙基。

171、術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”是指被一個(gè)或者多個(gè)鹵素取代的烷氧基，烷氧基的定義如上所述。鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基。

172、術(shù)語(yǔ)“氘代烷氧基”是指被一個(gè)或者多個(gè)氘取代的烷氧基，烷氧基的定義如上所述。氘代烷氧基的實(shí)例包括但不限于-ocd3。

173、在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

174、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

175、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下顯著的有點(diǎn)：

176、該類(lèi)化合物對(duì)egfr單突變、雙突變和三聯(lián)突變的各類(lèi)突變體具有高效、高選擇的抑制活性，而對(duì)野生型egfr活性較低，毒性較低，對(duì)癌癥具有良好的治療作用；解決了目前egfr抑制劑效果不佳、選擇性較低和耐藥等問(wèn)題。