本技術(shù)涉及一類基于環(huán)芳烷骨架的平面手性膦噁唑配體化合物、制備方法及應(yīng)用，以及一種手性1,3-二取代異吲哚啉的制備方法，屬于有機(jī)合成。

背景技術(shù)：

1、過渡金屬催化的不對稱合成反應(yīng)在現(xiàn)代合成化學(xué)領(lǐng)域占有舉足輕重的地位，是構(gòu)建手性化合物直接且有效的方法。由于配體會影響金屬催化劑的空間和電子性質(zhì)，因此發(fā)展新型高效的手性配體是不對稱催化的核心。

2、手性氮磷化合物是一類重要的手性配體，被廣泛應(yīng)用于各類金屬催化的不對稱合成中，然而在一些不對稱反應(yīng)中仍然存在無法精準(zhǔn)調(diào)控基元反應(yīng)和立體選擇性等科學(xué)問題。因此發(fā)展新型的手性氮磷配體實(shí)現(xiàn)不對稱反應(yīng)中基元反應(yīng)類型的調(diào)控和高立體選擇性控制是十分必要且迫切的，具有重要的理論意義和應(yīng)用價值，也是對現(xiàn)有手性氮磷配體的一個重要補(bǔ)充。

3、手性異吲哚啉作為多種天然產(chǎn)物和藥物化合物中的常見結(jié)構(gòu)基序，表現(xiàn)出廣泛的生物活性，包括抗焦慮、抗精神疾病、抗腫瘤和多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)活性。迄今為止，數(shù)個課題組已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了多種構(gòu)建雜環(huán)系統(tǒng)的合成方案，然而只有少數(shù)方法才能獲得具有高對映和非對映選擇性的雙取代二氫異吲哚啉。然而，所有這些方法都限于需使用大量有機(jī)催化劑(≥10mol％)，催化效率較低，并且由于反應(yīng)機(jī)理的特點(diǎn)，親核試劑的類型受到嚴(yán)格限制，導(dǎo)致底物的范圍有限。因此，發(fā)展一種簡便、有效、高收率、高對映選擇性的合成手性1,3-二取代異吲哚啉的方法是一個極具前景的研究方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)的目的是提供一類基于環(huán)芳烷骨架的平面手性膦噁唑配體化合物及其合成方法和應(yīng)用，以及一種手性1,3-二取代異吲哚啉的制備方法。

2、為了拓展手性氮磷雙齒配體的種類并探索其在不對稱催化中更多的可能，本發(fā)明設(shè)計了一系列基于環(huán)芳烷骨架具有面手性的膦噁唑雙齒配體，它是一類基于環(huán)芳烷骨架的含磷氮氧化合物。其合成使用光學(xué)純的5-羥基-4-氨基[2.2]對環(huán)芳烷作為原料，通過其與二芳基膦進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)、與二芳基氧膦進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)或與正丁基鋰發(fā)生溴鋰交換后與二環(huán)己基氯化膦發(fā)生取代反應(yīng)可得到該類化合物。該化合物作為配體在鈀催化的1,3-二取代異吲哚啉的對映選擇性合成中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性和對映選擇控制能力。

3、根據(jù)本技術(shù)的一個方面，提供了一類基于環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物，所述環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物選自具有式i所示結(jié)構(gòu)式的化合物中的至少一種：

4、

5、其中，r獨(dú)立地選自苯基、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)以及環(huán)己基，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種；ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

6、可選地，所述環(huán)芳烷骨架含磷氮氧化合物為具有外消旋的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物、(rp)-環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物、(sp)-環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物中的一種。

7、根據(jù)本技術(shù)的另一個方面，提供了一種上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物的制備方法，所述制備方法至少包括：

8、式ii所示化合物的制備：

9、

10、在非活性氣氛下，將含有式iii所示化合物、式a1所示化合物、酸和溶劑w的混合液a，在非活性氣氛中發(fā)生縮合反應(yīng)a，得到式ii所示化合物；

11、

12、反應(yīng)式如下：

13、

14、其中，ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

15、可選地，式iii所示化合物與式a1所示化合物的摩爾比為1:1.1～1:1.3；

16、可選地，縮合反應(yīng)a的反應(yīng)條件是溫度90～110℃，反應(yīng)時間24～48小時；可選地，所述縮合反應(yīng)a的溫度選自90℃、100℃、110℃中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值；可選地，所述縮合反應(yīng)a的反應(yīng)時間選自24小時、36小時、48小時中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

17、可選地，縮合反應(yīng)a中的非活性氣氛選自氮?dú)?、氬氣中的至少一種。

18、可選地，酸選自甲磺酸、對苯甲磺酸一水合物、乙酸中的至少一種。

19、可選地，溶劑w選自甲醇、四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)中的至少一種。

20、可選地，式iii所示化合物在溶劑w中的濃度為0.2～1.0mol/l。

21、上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物的制備方法，采用方法一制備；

22、所述方法一是含有式ii所示化合物、二芳基膦(ar2’ph)、碘化亞銅(cui)、n,n-二甲基乙二胺(menhch2ch2nhme)、碳酸銫(cs2co3)和溶劑x的混合液b，在非活性氣氛中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)b，得到式i所示的平面手性化合物；

23、其中，所述二芳基膦中ar2’獨(dú)立地選自苯基、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自c1～c4的烷基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種；

24、反應(yīng)式如下：

25、

26、其中，ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

27、所述方法一中：

28、可選地，式ii所示化合物與所述二芳基膦的摩爾比為1：1.6～1：2.0；

29、式ii所示化合物與碘化亞銅的摩爾比為1：0.1～1：0.2；

30、式ii所示化合物與n,n-二甲基乙二胺的摩爾比為1：0.8～1：1；

31、式ii所示化合物與碳酸銫的摩爾比為1：3.5～1：4.0。

32、可選地，所述混合物中還含有溶劑x，所述溶劑x選自甲苯、對二甲苯、間二甲苯中的至少一種。

33、可選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)b的反應(yīng)條件是溫度100℃～110℃，反應(yīng)時間5～7小時；可選地，所述縮合反應(yīng)a的溫度選自100℃、105℃、110℃中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值；可選地，所述縮合反應(yīng)a的反應(yīng)時間選自5小時、6小時、7小時中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

34、可選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)b中的非活性氣氛選自氮?dú)狻鍤庵械闹辽僖环N。

35、上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物的制備方法，采用方法二制備；

36、所述方法二包括偶聯(lián)反應(yīng)c和還原反應(yīng)；

37、所述偶聯(lián)反應(yīng)c為：含有式ii所示化合物、二芳基氧膦(ar2”p(o)h)、鈀催化劑、雙膦配體、堿和溶劑y的混合液c，在非活性氣氛中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)c，得到式c2所示的化合物；

38、其中，所述二芳基氧膦中ar2”獨(dú)立地選自苯基以及c7～c8的取代芳基，所述取代芳基的取代基選自c1～c4的烷基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種；

39、

40、所述還原反應(yīng)為：含有式c2所示化合物、三氯硅烷(hsicl3)、堿、溶劑z的混合液c，在非活性氣氛中發(fā)生還原反應(yīng)，得到式i所示的平面手性化合物。

41、反應(yīng)式如下：

42、

43、其中，ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種；所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

44、所述方法二的偶聯(lián)反應(yīng)c中：

45、可選地，所述式ii所示化合物、二芳基氧膦的摩爾比為1:1.5～1:2.0；

46、可選地，所述式ii所示化合物、鈀催化劑的摩爾比為1:0.05～1:0.1；

47、可選地，所述式ii所示化合物、雙膦配體的摩爾比為1:0.05～1:0.1；

48、可選地，所述式ii所示化合物、堿的摩爾比為1:2～1:4；

49、可選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)c的反應(yīng)條件是90～110℃，反應(yīng)8～12小時；可選地，所述縮合反應(yīng)a的溫度選自90℃、100℃、110℃中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值；可選地，所述縮合反應(yīng)a的反應(yīng)時間選自8小時、10小時、12小時中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

50、可選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)c中的非活性氣氛選自氮?dú)?、氬氣中的至少一種。

51、可選地，所述鈀催化劑選自醋酸鈀、三氟乙酸鈀中的至少一種。

52、可選地，所述雙膦配體選自1,4-雙(二苯基膦)丁烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,2-雙(二苯基膦)乙烷中的至少一種。

53、可選地，所述堿選自n,n-二異丙基乙基胺，二異丙胺，三乙胺中的至少一種。

54、可選地，所述溶劑y選自二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的至少一種。

55、可選地，所述式ii所示化合物在溶劑y中的濃度為0.1mol/l～0.3mol/l。

56、所述方法二的還原反應(yīng)中：

57、可選地，所述式c2所示化合物、三氯硅烷的摩爾比為1:5～1:10。

58、可選地，所述式c2所示化合物、堿的摩爾比為1:5～1:10。

59、可選地，所述還原反應(yīng)的條件100～120℃，反應(yīng)12～24小時；可選地，所述縮合反應(yīng)a的溫度選自100℃、110℃、120℃中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值；可選地，所述縮合反應(yīng)a的反應(yīng)時間選自12小時、18小時、24小時中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

60、可選地，所述還原反應(yīng)中的非活性氣氛選自氮?dú)狻鍤庵械闹辽僖环N。

61、可選地，所述堿選自n,n-二異丙基乙基胺，二異丙胺，三乙胺中的至少一種。

62、可選地，所述溶劑z選自對二甲苯、間二甲苯、甲苯的至少一種。

63、可選地，所述式c2所示化合物在溶劑z中的濃度為0.02mol/l～0.2mol/l。

64、上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物的制備方法，采用方法三制備；

65、所述方法三是含有式ii所示化合物、正丁基鋰(n-buli)、n,n,n,n-四甲基乙二胺(tmeda)和溶劑s的混合液d，在非活性氣氛中發(fā)生溴鋰交換反應(yīng)，隨后加入二取代氯化膦(r2pcl)發(fā)生取代反應(yīng)d，得到式i所示的平面手性化合物；

66、反應(yīng)式如下：

67、

68、其中，r獨(dú)立地選自苯基、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)以及環(huán)己基，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種；ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

69、具體地，所述二取代氯化膦(r2pcl)為二芳基氯化膦(ar2”’2pcl)或二環(huán)己基氯化膦(cy2pcl)，所述二芳基氯化膦(ar2”’2pcl)中ar2”’獨(dú)立地選自苯基、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種。

70、當(dāng)所述二取代氯化膦(r2pcl)為二環(huán)己基氯化膦(cy2pcl)時，所述方法三是含有式ii所示化合物、正丁基鋰(n-buli)、n,n,n,n-四甲基乙二胺(tmeda)和溶劑s的混合液d，在非活性氣氛中發(fā)生溴鋰交換反應(yīng)，隨后加入二環(huán)己基氯化膦(cy2pcl)發(fā)生取代反應(yīng)d，得到式i所示的平面手性化合物；

71、反應(yīng)式如下：

72、

73、所述方法三中：

74、可選地，所述式ii所示化合物與正丁基鋰的摩爾比為1:1.2～1:1.4；

75、可選地，所述式ii所示化合物與n,n,n,n-四甲基乙二胺的摩爾比為1:1.2～1:1.4；

76、可選地，所述式ii所示化合物與二環(huán)己基氯化膦的摩爾比為1:2～1:3；

77、所述溴鋰交換的反應(yīng)條件是溫度-90～-60℃，優(yōu)選為-78℃，反應(yīng)時間2～4小時；

78、所述取代反應(yīng)d的反應(yīng)條件是溫度-90～-60℃，優(yōu)選為-78℃，反應(yīng)時間1～2小時；隨后升至室溫，可選地，反應(yīng)時間8～12小時；可選地，所述取代反應(yīng)d的反應(yīng)時間選自8小時、10小時、12小時中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

79、可選地，所述溴鋰交換與取代反應(yīng)c中的非活性氣氛選自氮?dú)?、氬氣中的至少一種。

80、可選地，所述溶劑s選自四氫呋喃、乙醚的至少一種。

81、根據(jù)本技術(shù)的又一個方面，提供一種上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物、上述的制備方法制備的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物中的至少一種作為配體，在鈀催化的1,3-二取代異吲哚啉的對映選擇性合成中的應(yīng)用。

82、一類手性順式-1,3-二取代異吲哚啉的制備方法，含有式iv所示化合物、式v所示化合物、添加劑、催化劑的混合物a，發(fā)生不對稱硼酸加成反應(yīng)，之后加入堿，發(fā)生麥克爾加成反應(yīng)，使不對稱硼酸加成反應(yīng)串聯(lián)麥克爾加成反應(yīng)，獲得式vi所示的手性順式-1,3-二取代異吲哚啉；

83、

84、反應(yīng)式如下：

85、

86、其中：r1選自苯基或取代苯基，取代苯基的取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、硝基中的至少一種；

87、r2選自甲基或乙基；

88、ar1選自苯基或取代苯基，取代苯基的取代基獨(dú)立地選自甲基、氟、氯中的至少一種；

89、ar2選自苯基、萘基或取代苯基，取代苯基的取代基選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、羥基、二甲氨基、溴中的一種；

90、所述催化劑為鈀的平面手性氮磷配合物，所述鈀的平面手性氮磷配合物是指，含有鈀前體和平面手性氮磷化合物l于溶劑j中的混合物b，配位形成所述鈀的手性氮磷配合物，再去除溶劑j；所述平面手性氮磷化合物為上述環(huán)芳烷骨架的平面手性膦噁唑配體化合物、上述的制備方法制備的環(huán)芳烷骨架的平面手性膦噁唑配體化合物中的至少一種。

91、可選地，所述鈀前體選自醋酸鈀或三氟醋酸鈀。

92、可選地，所述鈀前體與所述平面手性氮磷化合物的摩爾比1:1.1～1:2。

93、可選地，所述鈀前體與所述平面手性氮磷化合物的配位反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15℃～35℃，反應(yīng)時間為30～90min。

94、可選地，所述溶劑j選自丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃中的至少一種；

95、所述鈀前體在溶劑j中的摩爾濃度為0.002～0.01mol/l。

96、可選地，所述式iv所示化合物和式v所示化合物的摩爾比為1:1～1:3，式iv所示化合物和添加劑的摩爾比為1:0.05～1:0.1，式iv所示化合物和鈀的平面手性氮磷配合物的摩爾比為1:0.02～1:0.1。

97、可選地，所述添加劑選自金屬路易斯酸；優(yōu)選，所述添加劑選自醋酸銀、硝酸銀和醋酸銅。

98、可選地，所述堿選自無機(jī)堿；優(yōu)選，所述堿選自碳酸銫、碳酸鉀或磷酸鉀。

99、可選地，所述混合物a中含有溶劑t，所述溶劑t選自三氟乙醇、六氟異丙醇、甲醇、乙醇中的至少一種。

100、可選地，所述式iv所示化合物在溶劑t中的濃度為0.02mol/l～0.2mol/l。

101、可選地，所述串聯(lián)反應(yīng)第一步(不對稱硼酸加成反應(yīng))的溫度為30～60℃，第二步(麥克爾加成反應(yīng))的溫度為30～60℃。

102、可選地，所述串聯(lián)反應(yīng)第一步(不對稱硼酸加成反應(yīng))的時間為1小時～5小時，第二步(麥克爾加成反應(yīng))的時間為8小時～12小時。

103、另一方面本發(fā)明提供一類手性順式-1,3-二取代異吲哚啉化合物，具有式vi所示的結(jié)構(gòu)：

104、

105、式vi中：r1選自苯基或取代苯基，取代苯基的取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、硝基中的至少一種；

106、r2選自甲基或乙基；

107、ar1選自苯基或取代苯基，取代苯基的取代基獨(dú)立地選自甲基、氟、氯中的至少一種；

108、ar2選自苯基、萘基或取代苯基，取代苯基的取代基選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、羥基、二甲氨基、溴中的一種。

109、可選地，所述手性順式-1,3-二取代異吲哚啉化合物選自6aa、6ba、6ca、6da、6ea、6fa、6ga、6ha、6ab、6ac、6ad、6ae、6af、6ag、6ah、6ai、6aj、6ak、6al、6am、6an、6ao、6ap、6aq所示結(jié)構(gòu)中的任一種；

110、

111、

112、本技術(shù)能產(chǎn)生的有益效果包括：

113、1)本發(fā)明可有效合成一類新型的具有面手性的基于環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物，其合成路線短，能夠以高收益率得到目標(biāo)化合物。

114、2)本發(fā)明合成的基于環(huán)芳烷骨架的平面手性噁唑膦配體化合物，為手性純試劑。

115、3)本發(fā)明合成的基于環(huán)芳烷骨架的平面手性噁唑膦配體化合物，可應(yīng)用于鈀催化的1,3-二取代異吲哚啉的對映選擇性合成中，具有優(yōu)秀的催化活性和對映選擇控制能力。