本發(fā)明涉及硫脲配體，具體而言，涉及一種水溶性硫脲配體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、過渡金屬(鈀、鎳、釕、銠等)催化的偶聯(lián)反應(yīng)，是有機(jī)合成及藥物合成中最重要的方法之一。近年來，尤其在抗癌新藥的研發(fā)中，通過配體過渡金屬絡(luò)合物催化的偶聯(lián)反應(yīng)(suzuki反應(yīng)、heck反應(yīng)、sonogashira反應(yīng)、buchwald-hartwig?amination反應(yīng)等)獲得了不少抗癌效果優(yōu)異和具有前景的活性實(shí)體。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，從1976到2015的40年間，美國專利報(bào)道的藥物合成專利中，c–c(例如suzuki反應(yīng)，如下所示)、c–n(例如buchwald-hartwigamination反應(yīng))等交叉偶聯(lián)反應(yīng)是使用最廣泛的合成工具之一。

2、

3、過渡金屬結(jié)合配體的使用在催化反應(yīng)中日益頻繁，金屬中心受到配體的影響,催化劑活性發(fā)生改變進(jìn)而影響反應(yīng)的選擇性,使得化學(xué)反應(yīng)更加變化多端。過渡金屬催化劑主要是受配體立體效應(yīng)、位阻效應(yīng)以及電子效應(yīng)的影響。因此，配體的設(shè)計(jì)、合成及催化反應(yīng)研究已成為一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。特別是有機(jī)膦配體、含n配體(包括二胺配體、雙吡啶配體、噁唑配體、nhc配體等)研究亦取得了豐碩的成果。但是，這些有機(jī)膦配體、有機(jī)含n配體等傳統(tǒng)配體或多或少都存在性質(zhì)不穩(wěn)定、合成困難、價(jià)高和易殘留等缺陷，極大的影響了產(chǎn)品質(zhì)量和限制了推廣應(yīng)用。

4、近年來，硫脲衍生物作為配體和催化劑被應(yīng)用到有機(jī)金屬催化合成的領(lǐng)域。本課題組合成了許多不同類型的硫脲配體(文獻(xiàn)見：chen,w.；lu,x.-y.；xu,b.-h.；yu,w.-g.；zhou,z.-n.；hu,y.[j].synthesis,2018,50(7),1499–1510.yang,d.；chen,y.-c.；zhu,n.-y.[j].org.lett.2004,6,1577-1580.yang,m.；yip,k.-t.；pan,j.-h.；chen,y.-c.；zhu,n.-y.；yang,d.[j].synlett2006,3057-3060.chen,w.；li,r.；han,b.；li,b.-j.；chen,y.-c.；wu?y.；ding?l.-s.；yang,d.[j].eur.j.org.chem.2006,1177-1184.chen,w.；li,r.；wuy.；ding?l.-s.；chen,y.-c.[j].synthesis,2006,3058-3062.li,r.；chen,w.；shi,j.-y.；chen,l.-j.；chen,y.-c.；ding?l.-s.；wei,y.-q.[j].j?mass?spectrom.2008,43,542–546.)。雖然硫脲可作為一類很好的過渡金屬的配體，但是其中大部分催化體系都不可回收，并且報(bào)道的硫脲配體-過渡金屬和催化的反應(yīng)類型相對較少。由于硫脲對于熱、空氣和水都非常的穩(wěn)定，甚至能催化氧化反應(yīng)，可見其在催化可回收偶聯(lián)反應(yīng)方面具有非常大的潛力，然而相關(guān)研究較少，需要合成更多結(jié)構(gòu)的硫脲化合物。

5、由此可見，本發(fā)明開發(fā)新型配體過渡金屬催化劑，既高效催化有機(jī)合成反應(yīng)又易于分離和循環(huán)回收催化劑，在提高過渡金屬催化選擇性和效率及綠色化學(xué)等方面具有非常重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種水溶性硫脲配體，通過碳鏈進(jìn)行橋接，合成的脂肪羧酸官能團(tuán)化的水溶性硫脲比以前的芳香羧酸官能團(tuán)化的水溶性硫脲水溶性更好，因此配體和催化劑的回收效率更高。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種水溶性硫脲配體，結(jié)構(gòu)式選自i-iii中的一種：

3、

4、其中，r選自h、alkyl、ome、co2h中的一種，n為自然數(shù)。

5、與傳統(tǒng)的nhc配體相比，本發(fā)明水溶性硫脲配體及其金屬絡(luò)合物不但同樣具備：原料易得，合成簡便，催化活性高，對空氣、水、熱均極其穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，而且硫脲及其衍生物很早就被用作藥物或活性醫(yī)藥中間體，其理化性質(zhì)、生物活性、毒性試驗(yàn)和毒理學(xué)性質(zhì)有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。然而，nhc結(jié)構(gòu)化合物的生物活性、毒性試驗(yàn)等罕有報(bào)道。因此生物活性和毒理學(xué)性質(zhì)等更為明確的硫脲結(jié)構(gòu)作為配體在將來的工業(yè)化大規(guī)模催化反應(yīng)中比毒理學(xué)性質(zhì)未知的nhc結(jié)構(gòu)化合物將更有優(yōu)勢。綜上所述，在配體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中從頂層設(shè)計(jì)開始就考慮催化劑今后應(yīng)用的毒性和安全性，選擇使用性質(zhì)穩(wěn)定、生物活性更加明確的硫脲配體骨架進(jìn)行自組裝改造，獲得符合綠色化學(xué)發(fā)展潮流的新型可回收納米反應(yīng)器催化體系是本發(fā)明最核心的創(chuàng)新點(diǎn)。

6、本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供結(jié)構(gòu)式i的制備方法，具體包括如下步驟：

7、s1、將反應(yīng)物a、反應(yīng)物b和n,n-二異丙基乙胺溶液混合后，加入四丁基碘化銨，在油浴中加熱攪拌反應(yīng)；

8、s2、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取后合并有機(jī)層，并用無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮后層析并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干得到產(chǎn)物a；

9、s3、將產(chǎn)物a與無水碳酸鈉的四氫呋喃溶液混合后加入硫代光氣的四氫呋喃溶液，滴加完畢后攪拌并旋蒸除去四氫呋喃，然后加入乙酸乙酯和水?dāng)嚢?，并將有機(jī)層依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，最后經(jīng)過旋蒸濃縮和層析后得到中間產(chǎn)物b；

10、s4、將中間產(chǎn)物b與氫氧化鈉混合后加入水和四氫呋喃，攪拌旋蒸后除去四氫呋喃，在冰浴攪拌下滴入鹽酸調(diào)節(jié)ph直到反應(yīng)結(jié)束后抽濾洗滌烘干得到產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式i；

11、其中，反應(yīng)物a的結(jié)構(gòu)式為：

12、反應(yīng)物b的結(jié)構(gòu)式為：

13、產(chǎn)物a的結(jié)構(gòu)式為：

14、中間產(chǎn)物b的結(jié)構(gòu)式為：其中，r選自h、alkyl、ome、co2h中的一種，n為自然數(shù),x為br、cl、i中的一種。

15、本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供結(jié)構(gòu)式ii的制備方法，具體包括如下步驟：

16、s1、將反應(yīng)物a、反應(yīng)物b和n,n-二異丙基乙胺溶液混合后，加入四丁基碘化銨，在油浴中加熱攪拌反應(yīng)；

17、s2、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取后合并有機(jī)層，并用無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮后層析并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干得到產(chǎn)物a；

18、s3、將產(chǎn)物a與無水碳酸鈉的四氫呋喃溶液混合后加入硫代光氣的四氫呋喃溶液，滴加完畢后攪拌并旋蒸除去四氫呋喃，然后加入乙酸乙酯和水?dāng)嚢?，并將有機(jī)層依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，最后經(jīng)過旋蒸濃縮和層析后得到中間產(chǎn)物b；

19、s4、將中間產(chǎn)物b與氫氧化鈉混合后加入水和四氫呋喃，攪拌旋蒸后除去四氫呋喃，在冰浴攪拌下滴入鹽酸調(diào)節(jié)ph直到反應(yīng)結(jié)束后抽濾洗滌烘干得到產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式ii；

20、其中，反應(yīng)物a的結(jié)構(gòu)式為：

21、反應(yīng)物b的結(jié)構(gòu)式為：

22、產(chǎn)物a的結(jié)構(gòu)式為：

23、中間產(chǎn)物b的結(jié)構(gòu)式為：其中，r選自h、alkyl、ome、co2h中的一種，n為自然數(shù)，x為br、cl、i中的一種。

24、本發(fā)明的第四個(gè)目的在于提供結(jié)構(gòu)式iii的制備方法，具體包括如下步驟：

25、s1、將反應(yīng)物a、反應(yīng)物b和n,n-二異丙基乙胺溶液混合后，加入四丁基碘化銨，在油浴中加熱攪拌反應(yīng)；

26、s2、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取后合并有機(jī)層，并用無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮后層析并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干得到產(chǎn)物a；

27、s3、將產(chǎn)物a與無水碳酸鈉的四氫呋喃溶液混合后加入硫代光氣的四氫呋喃溶液，滴加完畢后攪拌并旋蒸除去四氫呋喃，然后加入乙酸乙酯和水?dāng)嚢?，并將有機(jī)層依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，最后經(jīng)過旋蒸濃縮和層析后得到中間產(chǎn)物b；

28、s4、將中間產(chǎn)物b與氫氧化鈉混合后加入水和四氫呋喃，攪拌旋蒸后除去四氫呋喃，在冰浴攪拌下滴入鹽酸調(diào)節(jié)ph直到反應(yīng)結(jié)束后抽濾洗滌烘干得到產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式iii；

29、其中，反應(yīng)物a的結(jié)構(gòu)式為：

30、反應(yīng)物b的結(jié)構(gòu)式為：

31、產(chǎn)物a的結(jié)構(gòu)式為：

32、中間產(chǎn)物b的結(jié)構(gòu)式為：其中，r選自h、alkyl、ome、co2h中的一種，n為自然數(shù)，x為br、cl、i中的一種。

33、本發(fā)明對催化劑結(jié)構(gòu)多位點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，在我們前期已經(jīng)成功制備的第二代水溶性硫脲配體基礎(chǔ)上，我們對硫脲配體結(jié)構(gòu)進(jìn)行全方位的探索。通過對第三代新型水溶性硫脲配體催化suzuki反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，改進(jìn)的第三代新型水溶性硫脲配體不但合成更簡單，而且具備優(yōu)異的催化活性和可回收性(循環(huán)催化五次后仍然以高達(dá)92％收率獲得產(chǎn)物)，將硫脲轉(zhuǎn)變成水溶性硫脲的優(yōu)點(diǎn)主要是：使硫脲配體具備可回收性和降低配體在產(chǎn)物中的殘留從而降低過渡金屬殘留，直接提高了產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。

34、作為優(yōu)選，所述步驟s1中，反應(yīng)物a與反應(yīng)物b的摩爾比為1:(2-6)。

35、作為優(yōu)選，所述步驟s1中，加熱攪拌的溫度為80-180℃，加熱攪拌的時(shí)間為5-7h。

36、作為優(yōu)選，所述步驟s3中，產(chǎn)物a與無水碳酸鈉的摩爾比為1：(1-2)，產(chǎn)物a與硫代光氣的摩爾比為1：(1-2)。

37、作為優(yōu)選，所述步驟s3中，滴加硫代光氣的時(shí)間為10-14h，滴加完畢后攪拌的時(shí)間為10-14h。

38、作為優(yōu)選，所述步驟s4中，中間產(chǎn)物b與氫氧化鈉的摩爾比為1:(8-12)，滴入鹽酸后調(diào)節(jié)ph至1。

39、本發(fā)明的第五個(gè)目的在于提供一種水溶性硫脲配體在水相可循環(huán)鈀催化的suzuki反應(yīng)中的應(yīng)用。

40、水溶性硫脲參與的催化suzuki反應(yīng)在純水中進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后，只需要加入少量有機(jī)溶劑將產(chǎn)品萃取到有機(jī)層，水層中只需加入原料繼續(xù)反應(yīng)就能進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)。當(dāng)使用水溶性硫脲催化劑時(shí)，這種含親水性結(jié)構(gòu)的新型水溶性催化劑可以通過簡單的有機(jī)溶劑萃取有機(jī)物完成產(chǎn)品萃取和純化，催化劑因?yàn)樗苄源?，溶于水中也不會造成催化劑流失或殘留于產(chǎn)品中。水層中因?yàn)楹兴苄粤螂迮潴w和過渡金屬鈀配合物，不用任何處理，直接加入下一次循環(huán)所需的反應(yīng)原料，就能實(shí)現(xiàn)催化劑的回收和循環(huán)使用。從而為實(shí)現(xiàn)高選擇性、易回收、低毒的高效催化其他偶聯(lián)反應(yīng)打下了良好的基礎(chǔ)，為制藥工業(yè)提供綠色和高效的優(yōu)良催化劑。

41、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

42、1、本發(fā)明設(shè)計(jì)和合成的親水性官能團(tuán)不再直接連接在硫脲的取代芳環(huán)上，而是通過碳鏈進(jìn)行橋接，本發(fā)明合成的脂肪羧酸官能團(tuán)化的水溶性硫脲比以前的芳香羧酸官能團(tuán)化的水溶性硫脲水溶性更好，因此配體和催化劑的回收效率更高；

43、2、本發(fā)明新型水溶性硫脲配體合成高效簡潔，條件溫和，芳胺只需要和鹵代烷烴羧酸酯反應(yīng)后用硫光氣關(guān)環(huán)成硫脲，最后水解，三步法制得目標(biāo)產(chǎn)物脂肪羧酸官能團(tuán)化的水溶性環(huán)狀硫脲，不需要嚴(yán)格的無水無氧操作，也不需要額外的還原操作，后處理簡單安全且綠色環(huán)保；

44、3、相較于水溶性有機(jī)膦配體對空氣和水敏感，容易被氧化而失去配位能力以及產(chǎn)生氧化和分解殘留物的缺陷，本發(fā)明的水溶性硫脲配體對空氣、水、熱都非常穩(wěn)定，其催化的suzuki反應(yīng)可在純水中進(jìn)行，產(chǎn)品和催化劑的分離只需要加入少量有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，該萃取有機(jī)溶劑中不會有催化劑的殘留或流失，減壓蒸餾濃縮產(chǎn)物后，該萃取用有機(jī)溶劑以非常方便的套用于下一個(gè)循環(huán)的催化反應(yīng)，水溶性硫脲和金屬鈀配合物溶解于水相中，繼續(xù)加入反應(yīng)原料開啟下一個(gè)催化循環(huán)，因此本發(fā)明的整個(gè)催化反應(yīng)體系，配體合成和催化循環(huán)都具有經(jīng)濟(jì)、綠色、安全、環(huán)保等一系列優(yōu)勢。