本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種芐基異喹啉類化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、神經(jīng)肌肉阻滯劑(又稱肌松藥)用于在氣管插管和外科手術(shù)期間使骨骼肌松弛，是外科手術(shù)中麻醉的重要輔助用藥。肌松藥從作用機(jī)制上分為去極化和非去極化型肌松藥兩類，從作用持續(xù)時(shí)間上可分為超短效、短效、中效和長(zhǎng)效四類(anesthesiology,82(1),33a,1995)。常用的去極化肌松藥為琥珀膽堿，其與神經(jīng)肌肉的膜膽堿受體有著良好的相互作用，且在神經(jīng)肌肉接頭處不易被膽堿酯酶分解，因而能產(chǎn)生較持久的去極化作用。但由于作用機(jī)制特殊，琥珀膽堿具有嚴(yán)重的副作用，如血鉀升高、惡性高熱、心率失常、眼內(nèi)壓增加和胃緊張等。盡管有明顯的副作用，琥珀膽堿仍然是目前臨床上唯一使用的超短效的肌松藥，人體上是持續(xù)時(shí)間為10分鐘且起效迅速。在急診情況下，超短作用持續(xù)時(shí)間非常重要，可以避免使用較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的藥物可能引起的嚴(yán)重的腦損傷甚至死亡。

2、非去極化肌松藥通過(guò)與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭的nm受體，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷乙酰膽堿的除極化作用，使骨骼肌松弛，從而發(fā)揮肌松作用。由于作用機(jī)制不同，非去極化肌松藥避免了去極化肌松藥的副作用，被認(rèn)為是臨床更加安全的肌松藥。然而，目前臨床使用的所有非去極化肌松藥物均不具備超短效特點(diǎn)(指單次給藥肌松持續(xù)時(shí)間<10分鐘)。其中，作用時(shí)間最短的非去極化肌松藥米庫(kù)氯銨單次使用時(shí)肌松持續(xù)時(shí)間是15～20分鐘，其余非去極化肌松藥的作用時(shí)間更長(zhǎng)，如順阿曲庫(kù)銨和羅庫(kù)溴銨單次使用作用時(shí)間為40～60分鐘，泮庫(kù)溴銨單次使用作用時(shí)間超過(guò)60分鐘。

3、理想的肌松藥應(yīng)具有起效快、時(shí)效短、恢復(fù)快、無(wú)心血管不良反應(yīng)等特點(diǎn)。因此，研究開(kāi)發(fā)與琥珀膽堿具有相似起效時(shí)間和作用時(shí)間的超短效非去極化肌松藥具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種芐基異喹啉類化合物及其制備方法和用途。

2、本發(fā)明提供了一種化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素替代物、其溶劑合物或其代謝產(chǎn)物，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

3、

4、其中，

5、r1、r2、r3、r4分別獨(dú)立地選自氫或c1-8烷氧基；

6、r5、r6分別獨(dú)立地選自c1-8烷基、l31r9、c2-8烯基或c2-8炔基；l31為無(wú)或c1-8亞烷基，r9為3-8元環(huán)烷基；

7、l0選自

8、l1、l2分別獨(dú)立地選自c1-8亞烷基、c2-8亞烯基或c2-8亞炔基；

9、l3、l4分別獨(dú)立地選自未取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上r7取代的以下基團(tuán)：c1-8亞烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、6～10元芳基、6～10元聯(lián)芳基、3～8元環(huán)烷基、3～8元聯(lián)環(huán)烷基；所述每個(gè)r7分別獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、硝基、c1-8烷基、c2-8烯基或c2-8炔基；

10、m為藥學(xué)上可接受的陰離子；

11、且所述化合物不為

12、進(jìn)一步地，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(ii)所示：

13、

14、??????????????

15、其中，

16、r1、r2、r3、r4分別獨(dú)立地選自氫或c1-4烷氧基；

17、r5、r6分別獨(dú)立地選自c1-4烷基、l31r9、c2-6烯基或c2-6炔基；l31為無(wú)或c1-4亞烷基，r9為3-6元環(huán)烷基；

18、l1、l2分別獨(dú)立地選自c1-4亞烷基、c2-6亞烯基或c2-6亞炔基；

19、l4選自未取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上r7取代的以下基團(tuán)：c1-6亞烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、聯(lián)苯基、3～6元環(huán)烷基、3～6元聯(lián)環(huán)烷基；所述每個(gè)r7分別獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、硝基、c1-4烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

20、m為藥學(xué)上可接受的陰離子。

21、進(jìn)一步地，

22、r1、r2、r3、r4分別獨(dú)立地選自氫或甲氧基；

23、r5、r6分別獨(dú)立地選自c1-2烷基、l31r9、c2-3烯基或c2-3炔基；l31為無(wú)或c1-2亞烷基，r9為3-4元環(huán)烷基；

24、l1、l2分別獨(dú)立地選自c1-3亞烷基、c2-3亞烯基或c2-3亞炔基；

25、l4選自未取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上r7取代的以下基團(tuán)：c1-4亞烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、聯(lián)苯基、3～6元環(huán)烷基、3～6元聯(lián)環(huán)烷基；所述每個(gè)r7分別獨(dú)立地選自鹵素或c1-4烷基；

26、m選自氯離子、溴離子、碘離子、磺酸根離子、甲磺酸根離子、苯磺酸根離子或?qū)妆交撬岣x子；

27、優(yōu)選地，

28、l4選自c1-4亞烷基、

29、進(jìn)一步地，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(iia)所示：

30、

31、其中，

32、l4選自c3亞烷基、

33、m選自氯離子、溴離子、碘離子、磺酸根離子、甲磺酸根離子、苯磺酸根離子或?qū)妆交撬岣x子。

34、進(jìn)一步地，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(iii)所示：

35、

36、其中，

37、r1、r2、r3、r4分別獨(dú)立地選自氫或c1-4烷氧基；

38、r5、r6分別獨(dú)立地選自c1-4烷基、l31r9、c2-6烯基或c2-6炔基；l31為無(wú)或c1-4亞烷基，r9為3-6元環(huán)烷基；

39、l1、l2分別獨(dú)立地選自c1-4亞烷基、c2-6亞烯基或c2-6亞炔基；

40、l3選自未取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上r7取代的以下基團(tuán)：c1-6亞烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、聯(lián)苯基、3～6元環(huán)烷基、3～6元聯(lián)環(huán)烷基；所述每個(gè)r7分別獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、硝基、c1-4烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

41、m為藥學(xué)上可接受的陰離子；

42、且所述化合物不為

43、進(jìn)一步地，

44、所述r1、r2、r3、r4分別獨(dú)立地選自氫或甲氧基；

45、r5、r6分別獨(dú)立地選自c1-2烷基、l31r9、c2-3烯基或c2-3炔基；l31為無(wú)或c1-2亞烷基，r9為3-4元環(huán)烷基；

46、l1、l2分別獨(dú)立地選自c1-3亞烷基、c2-3亞烯基或c2-3亞炔基；

47、l3選自未取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上r7取代的以下基團(tuán)：c1-4亞烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、聯(lián)苯基、3～6元環(huán)烷基、3～6元聯(lián)環(huán)烷基；所述每個(gè)r7分別獨(dú)立地選自鹵素或c1-4烷基；

48、m選自氯離子、溴離子、碘離子、磺酸根離子、甲磺酸根離子、苯磺酸根離子或?qū)妆交撬岣x子；

49、優(yōu)選地，

50、所述r5、r6分別獨(dú)立地選自甲基、乙基、

51、l3為c1-4亞烷基、

52、進(jìn)一步地，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(iiia)所示：

53、

54、其中，

55、所述r5、r6分別獨(dú)立地選自甲基、乙基、

56、l3為

57、m選自氯離子、溴離子、碘離子、磺酸根離子、甲磺酸根離子、苯磺酸根離子或?qū)妆交撬岣x子。

58、進(jìn)一步地，所述化合物選自：

59、

60、

61、

62、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物是以前述化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素替代物、其溶劑合物或其代謝產(chǎn)物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的。

63、進(jìn)一步地，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。

64、進(jìn)一步地，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑中的一種或兩種以上。

65、本發(fā)明還提供了前述化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素替代物、其溶劑合物或其代謝產(chǎn)物在制備肌松藥中的用途；

66、優(yōu)選地，所述肌松藥為非去極化肌松藥；

67、更優(yōu)選地，所述非去極化肌松藥為超短效非去極化肌松藥。

68、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語(yǔ)的定義：除非另有說(shuō)明，本文中基團(tuán)或者術(shù)語(yǔ)提供的初始定義適用于整篇說(shuō)明書(shū)的該基團(tuán)或者術(shù)語(yǔ)；對(duì)于本文沒(méi)有具體定義的術(shù)語(yǔ)，應(yīng)該根據(jù)公開(kāi)內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。

69、碳?xì)浠鶊F(tuán)中碳原子含量的最小值和最大值通過(guò)前綴表示，例如，前綴ca-b烷基表示任何含“a”至“b”個(gè)碳原子的烷基。例如，c1-8烷基是指包含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基；c1-8亞烷基是指包含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基。

70、“烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)。所述的烯基可以是直鏈或支鏈的。當(dāng)烯基前具有碳原子數(shù)限定時(shí)，例如，“c2-8烯基”指具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。

71、“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪族碳?xì)浠鶊F(tuán)。所述的炔基可以是直鏈或支鏈的。當(dāng)炔基前具有碳原子數(shù)限定時(shí)，例如，“c2-8炔基”指具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。

72、“環(huán)烷基”指飽和或不飽和的環(huán)狀烴取代基。例如，“3-8元環(huán)烷基”指環(huán)碳原子數(shù)為3～8的環(huán)烷基。

73、“聯(lián)環(huán)烷基”指多環(huán)的環(huán)烷基，且該多環(huán)的環(huán)烷基中有兩個(gè)環(huán)由一個(gè)單鍵連接。比如連6元環(huán)烷基的結(jié)構(gòu)為

74、“聯(lián)苯基”指環(huán)烷基為苯基的聯(lián)環(huán)烷基，例如，

75、“鹵素”為氟、氯、溴或碘。

76、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

77、本發(fā)明提供的式(i)所示芐基異喹啉類化合物單次用藥起效快，只需依賴機(jī)體本身的代謝就可以實(shí)現(xiàn)超短效非去極化肌松作用，恢復(fù)時(shí)間快，無(wú)肌松殘留，可作為超短效非去極化肌松藥物應(yīng)用于臨床，具有良好的應(yīng)用前景。

78、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

79、以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。