本發(fā)明涉及3-取代的噠嗪化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，這些化合物可用作smarca2和/或smarca4降解劑并且用于治療依賴于smarca2和/或smarca4的疾病或障礙。本發(fā)明還涉及一種所述噠嗪化合物和包含所述化合物的藥物組合物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、來(lái)自癌癥基因組分析的最重要的發(fā)現(xiàn)之一是在哺乳動(dòng)物swi/snf(開關(guān)/蔗糖非發(fā)酵)染色質(zhì)重塑復(fù)合體的各個(gè)亞基中發(fā)現(xiàn)頻繁突變。大約20％的人癌癥與swi/snf復(fù)合體(其是通過(guò)破壞組蛋白-dna接觸影響基因調(diào)控的染色質(zhì)重塑復(fù)合體)的亞基中的體細(xì)胞突變有關(guān)(pnas?2014年2月25日.111(8)3128-3133)。

2、swi/snf復(fù)合體含有以下兩個(gè)密切相關(guān)且進(jìn)化上保守的催化atp酶亞基中的任一者：brahma(brm/smarca2)或brahma相關(guān)基因1(brg1/smarca4)。它們?cè)诘鞍踪|(zhì)水平上具有大約75％的一致性。盡管含brg1和含brm的復(fù)合體示出一些冗余，但它們的功能可能不同。在人癌癥中，brgl似乎是最常見(jiàn)的突變亞基基因之一，而brm基因很少突變。brg1/smarca4突變發(fā)生在約10％-15％的肺腺癌中。brm/smarca2對(duì)于攜帶brg1/smarca4中功能缺失突變的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要。brg1缺陷型癌細(xì)胞中brm的消耗導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，誘發(fā)衰老和整體h3k9me31的水平升高(pnas2014年2月25日.111(8)3128-3133)。

3、在一些腫瘤類型中，swi/snf復(fù)合體內(nèi)的突變導(dǎo)致特定于環(huán)境的脆弱性，諸如smarca2對(duì)于缺乏smarca4的腫瘤細(xì)胞存活的要求。smarca2/4合成致死關(guān)系的該發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)轉(zhuǎn)譯，這強(qiáng)調(diào)smarca2作為用于治療smarca4缺陷型癌癥的有前景的治療靶點(diǎn)。此外，smarca4缺陷型患者人群通常缺乏可靶向的癌基因(諸如突變型egfr或alk易位)，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了開發(fā)smarca2抑制劑的潛力。在具有高smarca4水平的腫瘤中的smarca4功能表征示出對(duì)導(dǎo)致增殖和存活增加的信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響。在腫瘤中的smarca4敲低示出已知抑制增殖和其他癌細(xì)胞特性的水平升高。研究還已經(jīng)表明，smarca4敲低/調(diào)節(jié)增加了對(duì)已知化療劑的敏感性，從而表明smarca4靶向也可以是現(xiàn)有化療方法的輔助療法(pnas2014年2月25日.111(8)3128-3133；j?pathol.[病理學(xué)雜志]2016年2月；238(3)：389-400)。

4、與smarca2的基因沉默導(dǎo)致smarca4缺陷型癌癥細(xì)胞系中強(qiáng)效的抗增殖活性的觀點(diǎn)相反，pfi-3(能夠與smarca2和smarca4溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合的選擇性細(xì)胞滲透性smarca2/4溴結(jié)構(gòu)域抑制劑)的藥理學(xué)研究未能顯示抗增殖表型。這表明smarca2/4的溴結(jié)構(gòu)域功能對(duì)于腫瘤細(xì)胞增殖是非必要的，而催化atp酶活性是必不可少的(cancer?res.[癌癥研究]2015年9月15日；75(18)：3865-3878)。為了模擬通過(guò)基因沉默實(shí)現(xiàn)的表型，可能需要導(dǎo)致減少或完全消除smarca2/4的方法。

5、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ups)是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的水平的主要途徑并且在蛋白質(zhì)合成與用于正常維持細(xì)胞功能(諸如增殖、分化和細(xì)胞死亡)所需的降解之間提供了精妙平衡。泛素化是轉(zhuǎn)譯后修飾，其中小蛋白質(zhì)、泛素共價(jià)附接至底物蛋白質(zhì)上的賴氨酸殘基，其通過(guò)一連串酶促反應(yīng)順序地進(jìn)行，這些酶促反應(yīng)涉及e1活化、e2綴合與e3連接酶之間的密切合作以及標(biāo)簽蛋白質(zhì)的后續(xù)降解(j.biosci.[生物科學(xué)雜志]31(1)，2006年3月，137-155；expert?opin?ther?targets[治療靶點(diǎn)專家意見(jiàn)].2013年9月；17(9)：1091-1108和cell?research[細(xì)胞研究](2016)26：484-498)。

6、靶向嵌合體的蛋白水解(protac)是含有用于目標(biāo)靶蛋白的配體的異質(zhì)雙功能分子，該目標(biāo)靶蛋白經(jīng)由連接基連接至用于e3泛素連接酶的配體。在這兩種結(jié)合蛋白的此種雙功能分子介導(dǎo)的異源二聚時(shí)，靶蛋白被細(xì)胞中的蛋白酶體泛素化和降解。已經(jīng)開發(fā)了許多此類雙功能分子以使用用于目標(biāo)蛋白質(zhì)的高親和力配體將e3泛素連接酶招募至多種底物。使用這些方法有效地降解的蛋白質(zhì)包括ripk2和errα、brd4、brd9、bcr/abl和abl以及erα。(cell?chemical?biology[細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)]25，1-10，2018年1月18日)。e3泛素連接酶(其中超過(guò)600種在人中是已知的)賦予用于泛素化的底物特異性，并且由于其對(duì)某些蛋白質(zhì)底物的特異性而是比一般蛋白酶體抑制劑更具吸引力的治療靶點(diǎn)(cancer?res.[癌癥研究]2017年5月1日；77(9)：2476-2487)。

7、靶向smarca2和smarca4的溴結(jié)構(gòu)域的小分子配體已經(jīng)報(bào)道于文獻(xiàn)中(journalofmedicinal?chemistry[藥物化學(xué)雜志]2016，59，4800-4811；hoffman等人，pnas，2014b，777，3128-3133；sutherell等人，2016，journal?of?medicinal?chemistry[藥物化學(xué)雜志]59，5095-5101和wo?2016138114)。盡管缺乏smarca4活性的細(xì)胞易受smarca2缺失的影響(2014a，pnas?777，3128-3133)。smarca2/4抑制劑未能表現(xiàn)出這些抗增殖作用。與此一致的是，在其中內(nèi)源蛋白已經(jīng)被抑制的細(xì)胞中smarca2變體的重新表達(dá)表明，維持增殖不需要完整的溴結(jié)構(gòu)域(cancerres[癌癥研究].2015年9月15日；75(18)：第3865-3878頁(yè))。因此，smarca2/4溴結(jié)構(gòu)域抑制劑妨礙用于治療smarca4突變型癌癥，但可以為protac綴合提供有吸引力的配體。

8、因此，有理由認(rèn)為，出于治療性目的，靶向smarca2和/或smarca4的非功能性溴結(jié)構(gòu)域的protac應(yīng)當(dāng)為利用在smarca4突變型癌癥細(xì)胞中smarca2的脆弱性提供機(jī)會(huì)。合適的smarca配體與e3連接酶結(jié)合劑的綴合原理已經(jīng)描述于wo2016/105518、wo?2016138114、wo2017007612、wo?2017011371、wo?2019195201、wo?2019207538、wo?2019213005、wo2020010227、wo?2020078933、wo?2020251972、wo?2020251969、wo?2020251971、wo2020251974、wo?2021083949、wo?2021133920、wo?2021133917、wo?2021142247和wo2021207291中。然而，沒(méi)有任何出版物示出smarca蛋白的降解的任何具體實(shí)例。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了3-取代的噠嗪化合物及其藥物組合物，其可用作smarca2和/或smarca4降解劑并且用于治療依賴于smarca2和/或smarca4或由smarca2和/或smarca4介導(dǎo)的疾病或病癥或障礙。

2、在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(i)的化合物：

3、

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；

5、其中，

6、a表示5元至6元亞雜芳基或6元亞芳基；其中亞芳基和亞雜芳基是未取代的或被1、2或3個(gè)ra取代；

7、ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示羥基、羥烷基、鹵素、烷氧基、烷基、鹵代烷基或氰基；

8、r1是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、6元至10元芳基或5元至10元雜芳基；其中芳基和雜芳基是未取代的或被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧代、羥基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、氨基和氰基的取代基取代；

9、r2是氫、羥基、羥烷基、鹵素、烷氧基、烷基、氨基、氨基烷基、鹵代烷基或氰基；

10、q是氨基、氨基烷基、羥基、羥烷基、鹵素、烷氧基、烷基、鹵代烷基或氰基；

11、l是鍵、-n(rx)-(crxry)p-o-、-o-(crxry)p-、-o-(crxry)p-o-、-c≡c-(crxry)p-、-亞雜環(huán)烷基-亞雜環(huán)烷基-、-亞雜環(huán)烷基-o-、-亞雜環(huán)烷基-c≡c-、-c≡c-亞雜環(huán)烷基-、-o-亞雜環(huán)烷基-(crxry)p-、-n(rx)-亞雜環(huán)烷基-(crxry)p-、-亞環(huán)烷基-(crxry)p-、-亞雜芳基-(crxry)p-、-亞雜環(huán)烷基-(crxry)p-、-亞雜環(huán)烷基-(crxry)p1-亞雜環(huán)烷基-或-亞雜環(huán)烷基-o-亞雜環(huán)烷基-；其中亞環(huán)烷基、亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基是未取代的或被1、2或3個(gè)rd取代；并且l基團(tuán)的左側(cè)附接至a并且l基團(tuán)的右側(cè)附接至m；

12、rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、烷基和烷氧基；或與同一c原子附接的任何兩個(gè)rd基團(tuán)一起形成氧代基團(tuán)；

13、rx和ry在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和烷基；

14、m是m-1和m-2：

15、

16、其中

17、z是5元至6元亞雜芳基或5元至6元亞雜環(huán)烷基，其中亞雜芳基和亞雜環(huán)烷基是未取代的或被氧代、羥基、鹵素、烷基或烷氧基取代；

18、r3和r8獨(dú)立地表示烷基、鹵代烷基或羥烷基；

19、r4和r9獨(dú)立地表示氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；

20、r5、r6、r10和r11獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、雜烷基、鹵代烷基、羥烷基和?；?；

21、r7和r12獨(dú)立地表示噻唑基，其是未取代的或被烷基、羥基、氨基或鹵代烷基取代；

22、‘p’是選自0、1、2、3、4、5和6的整數(shù)；和

23、‘p1’是選自1、2、3和4的整數(shù)。

24、在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑(諸如藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑)。

25、在又另一方面，本發(fā)明涉及式(i)的化合物的制備。

26、在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，用于治療依賴于smarca2和/或smarca4或由smarca2和/或smarca4介導(dǎo)的疾病或病癥或障礙。

27、在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，用于治療具有改變的smarca2和/或smarca4(包括突變和過(guò)表達(dá))的疾病或病癥或障礙。

28、在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，用于治療其中smarca2和/或smarca4蛋白的降解提供益處的疾病或病癥或障礙，例如，癌癥。

29、在另一方面，本發(fā)明提供了通過(guò)將治療有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體施用于有需要的個(gè)體(例如，人)來(lái)治療病癥或疾病或障礙的方法。目標(biāo)病癥或疾病或障礙通過(guò)smarca2和/或smarca4的降解可治療，例如，癌癥、慢性自身免疫性障礙、炎癥性病癥、增殖性障礙、敗血癥或病毒感染。

30、在另一方面，本發(fā)明提供了一種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的組合物，用于治療依賴于swi/snf復(fù)合體的改變的活性、伴有或不伴有染色質(zhì)重塑活性的疾病或病癥或障礙。

31、在另一方面，本發(fā)明提供了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體用于制造用于治療目標(biāo)疾病或病癥或障礙(例如，癌癥)的藥物的用途。