背景技術(shù)：

1、人類癌癥包含許多遺傳和表觀遺傳改變，產(chǎn)生免疫系統(tǒng)可能識別的新抗原(sjoblom等人(2006)science?314:268-74)。由t淋巴細(xì)胞和b淋巴細(xì)胞組成的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)具有強(qiáng)大的抗癌潛力，對多種腫瘤抗原具有廣泛的反應(yīng)能力和高度的特異性。此外，免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出相當(dāng)大的可塑性和記憶組分。成功利用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的所有這些屬性將使免疫療法在所有癌癥治療模式中獨一無二。然而，盡管在臨床前模型和患者中觀察到對癌癥的內(nèi)源性免疫反應(yīng)，但這種反應(yīng)是無效的，并且已確定的癌癥被視為“自身的”并被免疫系統(tǒng)耐受。造成這種耐受狀態(tài)的原因是，腫瘤可能利用幾種不同的機(jī)制主動破壞抗腫瘤免疫。這些機(jī)制包括功能失調(diào)的t細(xì)胞信號傳導(dǎo)(mizoguchi等人(1992)science?258:1795-98)、抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞(facciabene等人(2012)cancer?res.72:2162-71)以及內(nèi)源性“免疫檢查點”的共同作用，其用于下調(diào)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的強(qiáng)度并保護(hù)正常組織免受腫瘤逃避免疫破壞的附帶損傷(topalian等人(2012)curr.opin.immunol.24:1-6；mellman等人(2011)nature?480:480-89)。因此，在治療癌癥的領(lǐng)域中，需要在恢復(fù)t細(xì)胞活化、降低抗原閾值、增強(qiáng)抗腫瘤功能和/或克服一種或多種內(nèi)源性免疫檢查點的抑制作用方面安全有效的新型抗癌劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文公開了具有作為二?；视图っ甫?dgkα)抑制劑的活性的化合物。此外，在實施方案中，所公開的化合物引起dgkα的降解。

2、在實施方案中，本文所述的化合物具有理想的功效、穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值，這些對它們用作藥物是重要的。

3、在一些方面，本文提供了具有式(a)的結(jié)構(gòu)的化合物：

4、

5、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

6、環(huán)a是取代或未取代的芳基或與環(huán)b稠合的取代或未取代的雜芳族環(huán)；

7、環(huán)c是雜環(huán)，除了r3和r4之外，它還可以被取代；

8、r1是c1-c4烷基；

9、r2是h或吸電子官能團(tuán)；

10、每個r3獨立地是nr5r6；

11、每個r4獨立地是c1-c4烷基或c1-c4烷氧基，或

12、一個r3和一個r4與它們所連接的環(huán)c的原子一起形成取代或未取代的環(huán)；

13、r5和r6各自獨立地是h、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基，或

14、r5和r6與它們所連接的氮一起形成取代或未取代的環(huán)；

15、m和n各自獨立地是0、1、2、3或4。

16、在實施方案中，本文公開了具有式(a)的結(jié)構(gòu)的化合物：

17、

18、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a是與環(huán)b稠合的取代或未取代的雜芳族環(huán)。

19、在式(i)化合物的實施方案中，所述化合物具有式(ii)的結(jié)構(gòu)：

20、

21、

22、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r9是h或c1-c4烷基。

23、在式ii的實施方案中，r9是直鏈或支鏈c1-c4烷基。在式ii的實施方案中，r9是甲基。

24、在式(i)化合物的實施方案中，所述化合物具有式(iii)的結(jié)構(gòu)：

25、

26、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r10是c1-c4烷基或吸電子官能團(tuán)。

27、在式(iii)的實施方案中，r10是直鏈或支鏈c1-c4烷基。

28、在式(iii)化合物的實施方案中，所述化合物具有式(iiia)的結(jié)構(gòu)：

29、

30、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

31、在式(iii)或式(iiia)化合物的實施方案中，r10選自鹵素、-ch3、-so2cf3、-n(r11)2、-no2、-so2r12、-c≡n、-c(r13)3、-cor14、-co2r16、-con(r17)2和-n＝o，其中：

32、r11、r12、r14、r15、r16或r17中的每一者獨立地是h或c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)；以及

33、每個r13是鹵素。

34、在式(iii)和(iiia)化合物的實施方案中，r10是-cl。在式(iii)和(iiia)化合物的實施方案中，r10是-c≡n。

35、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，r1是直鏈或支鏈c1-c4烷基。在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，r1是甲基。

36、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，r2選自h、鹵素、-so2cf3、-n(r32)2、-no2、-so2r26、-c≡n、-c(r27)3、-cor28、-co2r30、-con(r31)2和-n＝o，其中：

37、r32、r26、r28、r30和r31中的每一者獨立地是h或c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)；以及

38、每個r33是鹵素。

39、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，r2是h。在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物的實施方案中，r2是-c≡n。

40、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，r4是c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)。

41、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，r4是c1-c4烷氧基。

42、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c進(jìn)一步被一個或多個選自r15、r18、r19、r20、r21和r22的取代基取代。

43、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c選自

44、

45、其中：

46、r18和r19各自獨立地是h、oh、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)或-nr23r24，或

47、r18和r19與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的環(huán)；

48、r20是h或c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)，或

49、r18和r20或者r19和r20與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的環(huán)；

50、r21是h、c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；

51、r22是c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；

52、r23和r24各自獨立地是h、c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；

53、r15是c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；以及

54、指示環(huán)c與環(huán)b的連接點。

55、在環(huán)c的實施方案中，r21是直鏈或支鏈c1-c4烷基。在實施方案中，r22是直鏈或支鏈c1-c4烷基。在環(huán)c的實施方案中，r23和r24各自獨立地是h、直鏈或支鏈c1-c4烷基、芳基或雜芳基。在環(huán)c的實施方案中，r15是直鏈或支鏈c1-c4烷基。

56、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是其中r18和r19與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳環(huán)或5元或6元取代或未取代的雜環(huán)。

57、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物的任一個的實施方案中，環(huán)c是其中r18和r20或者r19和r20與它們所連接的碳原子一起形成取代或未取代的5元、6元或7元碳環(huán)或取代或未取代的5元、6元或7元雜環(huán)。

58、在環(huán)c的實施方案中，r20是直鏈或支鏈c1-c4烷基。

59、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c選自

60、

61、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是

62、其中r21是其中：

63、r25選自oh、鹵素、c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4鹵代烷氧基、芳基和雜芳基；

64、t是0、1或2；并且

65、指示r21與n的連接點。

66、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是

67、其中r21是其中：

68、r25選自oh、鹵素、c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4鹵代烷氧基、芳基和雜芳基；

69、t是0、1或2；并且

70、指示r21與n的連接點。

71、在環(huán)c的實施方案中，每個r25選自oh、鹵素、c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4鹵代烷氧基、芳基和雜芳基。

72、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是

73、其中r21選自

74、

75、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是

76、其中r21選自

77、

78、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c選自

79、

80、在環(huán)c的實施方案中，r22是c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。在環(huán)c的實施方案中，r22是直鏈或支鏈c1-c4烷基。

81、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是其中r18和r19各自獨立地選自-h、-oh、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基(直鏈或支鏈c1-c4烷基)和并且其中：

82、r26是h、c1-c4烷基(直鏈或支鏈c1-c4烷基)、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；

83、每個r27是-oh、c1-c4烷基(直鏈或支鏈c1-c4烷基)、鹵素、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，或

84、兩個相鄰的r27基團(tuán)和它們所連接的兩個碳原子形成取代或未取代的5元或6元環(huán)；

85、q是0、1或2；并且

86、指示r18和r19中的一者或兩者與環(huán)c的連接點。

87、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c選自其中r18和r19各自獨立地選自-h、-oh、c1-c4烷基和其中：

88、r26是h、c1-c4烷基(直鏈或支鏈c1-c4烷基)、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；

89、每個r27是-oh、c1-c4烷基(直鏈或支鏈c1-c4烷基)、鹵素、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基，或

90、兩個相鄰的r27基團(tuán)和它們所連接的兩個碳原子形成取代或未取代的5元或6元環(huán)；

91、q是0、1或2；并且

92、指示r18和r19中的一者或兩者與環(huán)c的連接點。

93、在環(huán)c的實施方案中，r26是直鏈或支鏈c1-c4烷基。

94、在環(huán)c的實施方案中，每個r27是-oh、直鏈或支鏈c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基。

95、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c選自

96、

97、

98、

99、

100、

101、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c選自

102、

103、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是其中r18和r19與它們所連接的碳原子一起形成其中：

104、x和y各自獨立地是ch2、nr29、o或c＝o；

105、r28是-oh、鹵素、c1-c4烷基(直鏈或支鏈c1-c4烷基)、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4鹵代烷氧基；r29是h或c1-c4烷基(直鏈或支鏈c1-c4烷基)；以及

106、w是0、1或2。

107、在環(huán)c的實施方案中，每個r28獨立地選自-oh、鹵素、直鏈或支鏈c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基和c1-c4鹵代烷氧基。

108、在環(huán)c的實施方案中，r29是直鏈或支鏈c1-c4烷基。

109、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c選自

110、

111、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c選自

112、

113、其中r34是c1-c4烷基。

114、在環(huán)c的實施方案中，r34是直鏈或支鏈c1-c4烷基。

115、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是

116、其中r32是

117、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的任一者的實施方案中，環(huán)c是

118、

119、

120、其中r22是c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈的c1-c4烷基)、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。

121、在式(i)、(ii)、(iii)和(iiia)化合物中的實施方案中，環(huán)c選自

122、

123、

124、在實施方案中，環(huán)c是

125、在實施方案中，本文公開了選自以下的化合物：

126、

127、

128、

129、

130、

131、

132、

133、

134、

135、

136、

137、

138、

139、

140、

141、

142、

143、

144、

145、

146、

147、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

148、在實施方案中，本文公開了選自以下的化合物：

149、

150、

151、

152、

153、

154、

155、

156、

157、

158、

159、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

160、x是ch2、o或nr29；以及

161、r29是h或c1-c4烷基(例如，直鏈或支鏈c1-c4烷基)。在實施方案中，本文公開了選自以下的化合物：

162、

163、

164、

165、

166、

167、

168、

169、

170、

171、

172、

173、

174、

175、

176、

177、

178、

179、

180、

181、

182、

183、

184、

185、

186、

187、

188、

189、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

190、本文還公開了包含一種或多種本文公開的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在實施方案中，藥物組合物還包含一種或多種另外的抗癌劑。在實施方案中，另外的抗癌劑中的至少一者是免疫檢查點抑制劑。

191、在一些方面，本文公開了治療癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的一種或多種本文公開的化合物或其藥物組合物。在實施方案中，所述癌癥選自結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤。

192、在一些方面，本文公開了抑制二酰基甘油激酶α(dgkα)的活性的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的一種或多種本文公開的化合物或其藥物組合物。