本公開涉及與cd36結(jié)合的抗體以及使用此類抗體的方法。序列表的引用序列表的官方副本，以wipo標(biāo)準(zhǔn)st.26格式的xml文件與說明書同時(shí)提交，其文件名為“09793-005wo1.xml”，創(chuàng)建日期為2023年2月26日，以及大小為75,330字節(jié)。通過uspto專利中心提交的序列表是說明書的一部分，并且其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。

背景技術(shù)：

1、巨噬細(xì)胞和其他髓系細(xì)胞在創(chuàng)造以及維持腫瘤的免疫抑制環(huán)境中起著突出的作用，并且存在不同的微環(huán)境，其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tam)抑制免疫反應(yīng)并促進(jìn)其他過程，包括血管生成、癌細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移(lewis&pollard,2006；pollard,2008；wu等人，2020)。大約二十年前，例如，通過tam產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子被提出在幾種人類癌癥的淋巴轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用(例如，pepper等人，2003)，以及2006年，證明氯膦酸鹽脂質(zhì)體介導(dǎo)的tam耗盡經(jīng)由被認(rèn)為包括減少腫瘤血管生成的機(jī)制抑制實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭心[瘤生長(zhǎng)(zeisberger等人，2006)。此外，巨噬細(xì)胞不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤中流出，還被認(rèn)為有助于在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位接種(joyce&pollard,2009；psaila&lyden,2009)。

2、雖然對(duì)各種促腫瘤發(fā)生(通常稱為m2)和抗腫瘤發(fā)生m1巨噬細(xì)胞以及其他髓系細(xì)胞的了解仍在不斷加深(例如，參見wu等人，2020)，但高tam數(shù)與患者生存率降低有聯(lián)系(只有少數(shù)顯著的例外)并且是許多癌癥中的獨(dú)立預(yù)后因素這一點(diǎn)早已被認(rèn)識(shí)到(lewis&pollard,2006)。此外，在癌癥患者的外周血和腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了被稱為髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(mdsc)的髓系細(xì)胞，并且對(duì)小鼠模型中mdsc的耗盡或其他靶向方式會(huì)導(dǎo)致改善的免疫反應(yīng)和延緩的腫瘤生長(zhǎng)(goedegebuure等人，2011)。mdsc據(jù)稱具有一定的異質(zhì)性，但仍然被描述為屬于具有不同免疫抑制機(jī)制的單核細(xì)胞與粒細(xì)胞亞群。除其他作用外，腫瘤mdsc已參與了免疫抑制調(diào)節(jié)性t細(xì)胞的募集和維持，以及促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移(goedegebuure等人，2011；oh等人，2013)。與mdsc一樣，至少正如我們現(xiàn)在所知，cd45陽(yáng)性但cd14陰性的人外周血細(xì)胞亞群被barrett等人(2007)描述為表達(dá)cd36和免疫抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10。

3、cd36是一種跨膜細(xì)胞表面蛋白，除其他名稱外，還被稱為血小板糖蛋白4、脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(fat)和清道夫受體b類成員3(scarb3)。cd36結(jié)合并將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，但也結(jié)合大量其他配體，如凋亡細(xì)胞、低密度脂蛋白、磷脂及其氧化形式(pepino等人，2014；wang&li，2019)。cd36還具有分離的血小板反應(yīng)蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域(pepino等人，2014；wang&li，2019)。這兩種不同的功能事件，即血小板反應(yīng)蛋白與脂肪酸結(jié)合，均可導(dǎo)致各種下游信號(hào)傳導(dǎo)事件，這些事件可能因細(xì)胞類型和各種其他cd36和/或配體相互作用伴侶的不同而不同(pepino等人，2014；wang&li，2019)。通過cd36的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)如果不是細(xì)胞分化狀態(tài)或存活所需的，則涉及各種細(xì)胞的代謝“布線”。例如，已證明通過cd36的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)是m2巨噬細(xì)胞分化所需的，所述m2巨噬細(xì)胞分化經(jīng)由與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平或狀態(tài)相關(guān)的機(jī)制(oh等人，2012)。

4、cd36還被證明對(duì)m2巨噬細(xì)胞活化至關(guān)重要，如通過免疫抑制能力標(biāo)志物例如pdl-2表達(dá)來(lái)測(cè)量的(huang等人，2014)。cd36介導(dǎo)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)還涉及mdsc分化期間免疫抑制效應(yīng)物的獲得(al-khami等人，2017)。當(dāng)與荷瘤野生型小鼠相比時(shí)，cd36缺陷小鼠在測(cè)試的所有(肺和結(jié)腸)腫瘤模型中腫瘤駐留的mdsc的數(shù)量有所減少，并且這一點(diǎn)反映在野生型嵌合小鼠的腫瘤中，所述野生型嵌合小鼠在其骨髓中是cd36缺陷的(al-khami等人，2017)。最近已證明，與野生型小鼠的黑色素瘤和骨髓瘤相比，cd36缺陷小鼠的黑色素瘤和骨髓瘤模型中的tam顯著減少，并且與正常巨噬細(xì)胞相比，野生型小鼠的此類tam具有升高的cd36表達(dá)和脂質(zhì)積累(su等人，2020)。

5、鑒于cd36介導(dǎo)的脂肪酸或其他配體攝取對(duì)m2?tam和mdsc生物學(xué)的重要性，可以預(yù)期阻斷cd36配體轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)減少腫瘤生長(zhǎng)，通過導(dǎo)致免疫抑制能力、血管產(chǎn)生和/或轉(zhuǎn)移降低，而這些原本會(huì)被m2?tam和mdsc促進(jìn)。事實(shí)上，小鼠腫瘤模型表明，缺乏cd36的小鼠的腫瘤生長(zhǎng)(肺和結(jié)腸)顯著減少，并且這是由于骨髓衍生細(xì)胞中cd36喪失所致(al-khami等人，2017)。

6、除了髓系細(xì)胞外，最近有報(bào)道稱，cd36在某些腫瘤駐留調(diào)節(jié)性t細(xì)胞上被表達(dá)，并且用阻止cd36介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的抗體阻斷cd36會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械暮谏亓錾L(zhǎng)的減少(wang等人，2020)。此外，已證明僅小鼠調(diào)節(jié)性t細(xì)胞上的cd36缺陷就足以造成黑色素瘤生長(zhǎng)的減少(wang等人，2020)。最近，通過腫瘤駐留cd8?t細(xì)胞的cd36表達(dá)已被證明會(huì)削弱其抗腫瘤能力，并導(dǎo)致通過導(dǎo)致鐵死亡的脂質(zhì)過氧化所導(dǎo)致的腫瘤cd8?t細(xì)胞死亡的增加(ma等人，2021)。先前的一份報(bào)告還描述了腫瘤浸潤(rùn)的cd8?t細(xì)胞上的cd36及其對(duì)此類cd8t細(xì)胞的不良后果(xu等人，2020)，并且該報(bào)告后來(lái)以同行評(píng)議的格式發(fā)表(xu等人，2021)。

7、還有許多對(duì)于通過腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的cd36的配體轉(zhuǎn)運(yùn)的作用的報(bào)道。例如，cd36涉及乳腺癌他莫昔芬耐藥性(liang等人，2018)、黑色素瘤化療耐藥性(alioa等人，2019)和肺癌her2靶向治療耐藥性(feng等人，2019)。早在1993年，在對(duì)人髓性白血病系k562的阿霉素耐藥亞系的篩選中發(fā)現(xiàn)，cd36與阿霉素耐藥性有聯(lián)系，盡管cd36在阿霉素敏感的親本細(xì)胞系中的過表達(dá)本身并不會(huì)賦予阿霉素耐藥性(sugimoto等人，1993)。cd36還涉及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(hale等人，2014)和白血病(ye等人，2016)干細(xì)胞自我更新、存活和/或增殖的增加。也就是說，cd36似乎涉及了脂肪組織微環(huán)境中通過白血病干細(xì)胞的化療耐藥性(ye等人，2016)。當(dāng)通過rna干擾“敲低”干細(xì)胞中的cd36時(shí)，異種移植小鼠模型中使用患者來(lái)源的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞形成的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯著減少，并且通過暴露于氧化低密度脂蛋白，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的增殖以cd36依賴的方式增加(hale等人，2014)。cd36還被證明是腦惡性腫瘤的信息性生物標(biāo)志物，并且與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)(hale等人，2014)。

8、最近，cd36被證明對(duì)小鼠模型中的前列腺癌進(jìn)展和腫瘤生長(zhǎng)很重要，并且通過rna干擾或其他使用抗體阻斷cd36介導(dǎo)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式降低前列腺癌細(xì)胞中的cd36表達(dá)會(huì)造成小鼠模型中細(xì)胞遷移能力和腫瘤生長(zhǎng)的降低(watt等人，2019)。

9、cd36還被提出作為各種癌癥的預(yù)后轉(zhuǎn)移生物標(biāo)志物(enciu等人評(píng)議，2018)，并且已被證明可促進(jìn)小鼠模型中口腔鱗狀細(xì)胞癌(oscc)細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移(pct/ep2016/073208；pascual等人，2017)。在細(xì)胞注射至原位部位(舌頭)后觀察到oscc轉(zhuǎn)移，并且通過阻斷通過cd36的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的抗體可減少oscc轉(zhuǎn)移。將黑色素瘤和乳腺癌細(xì)胞注射到小鼠的血液中，以便它們能夠潛在定居在轉(zhuǎn)移性微環(huán)境，并且當(dāng)使用通過rna干擾“敲除”cd36的此類細(xì)胞時(shí)，這種轉(zhuǎn)移會(huì)減少(pct/ep2016/073208；pascual等人，2017)。如上所述，cd36還預(yù)期經(jīng)由其在免疫系統(tǒng)髓系細(xì)胞中的作用，首先涉及腫瘤細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤部位侵入淋巴和/或血液循環(huán)。在肝癌細(xì)胞上通過cd36的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)也被證明導(dǎo)致上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變的增加，而cd36介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)抑制降低了這種表型以及肝癌細(xì)胞遷移(nath等人，2015)。

10、以上所有內(nèi)容都描繪出一幅圖景，其中脂肪酸或其他配體通過cd36轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中涉及各種細(xì)胞類型的代謝適應(yīng)或分化，但也應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，cd36信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致更直接的免疫抑制作用。其中一些已在上文提及，但應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，已被提出，經(jīng)由cd36的凋亡細(xì)胞結(jié)合通常促進(jìn)穩(wěn)態(tài)抗炎過程，并且經(jīng)由cd36的凋亡細(xì)胞結(jié)合至少部分導(dǎo)致在凋亡細(xì)胞結(jié)合后巨噬細(xì)胞產(chǎn)生il-10(以及對(duì)巨噬細(xì)胞的其他免疫抑制作用)(chung等人，2007)。cd36介導(dǎo)的配體轉(zhuǎn)運(yùn)也可能導(dǎo)致免疫抑制代謝物產(chǎn)生。也就是說，由于cd36配體誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致花生四烯酸的產(chǎn)生的增加，為前列腺素的產(chǎn)生提供了底物(例如kuda等人，2011)，其中一些已知具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用(例如參見wang和dubois，2006；mizuno等人，2019)。當(dāng)然，免疫抑制性前列腺素e2在許多癌癥中由腫瘤細(xì)胞以及免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生，包括髓系細(xì)胞以及其他(wang和dubois，2006；mizuno等人，2019)，例如可誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(whiteside和jackson，2013)。此外，至少已證明小鼠巨噬細(xì)胞以cd36依賴的方式產(chǎn)生前列腺素e2，盡管在癌癥模型中并非如此(almeida等人，2014)。

11、除了cd36在癌癥中的許多作用外，cd36配體轉(zhuǎn)運(yùn)顯然在動(dòng)脈粥樣硬化(例如，zhao等人，2018)、非酒精性脂肪肝疾病(例如，rada等人，2020)和其他病況中的泡沫細(xì)胞形成中起著顯著的病理作用。因此，可以阻止通過cd36的凋亡細(xì)胞或其他配體結(jié)合/轉(zhuǎn)運(yùn)的抗體有幾種潛在的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開提供了以高親和力特異性地結(jié)合人cd36的抗cd36抗體。所述抗體能夠降低、抑制和/或完全阻斷通過cd36介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用，包括cd36介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)(例如，氧化低密度脂蛋白或“oxldl”的細(xì)胞攝取)。

2、在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了一種抗cd36抗體，其包含(i)第一輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-l1)、第二輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-l2)和第三輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-l3)，和/或(ii)第一重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-h1)、第二重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-h2)和第三重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-h3)，其中：

3、(a)cdr-h1包含seq?id?no:3、21、24或27的氨基酸序列；

4、(b)cdr-h2包含seq?id?no:4、28、31、34、37、40或43的氨基酸序列；

5、(c)cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列；

6、(d)cdr-l1包含選自seq?id?no:7的氨基酸序列；

7、(e)cdr-l2包含選自seq?id?no:8、12或15的氨基酸序列；以及

8、(f)cdr-l3包含選自seq?id?no:9、13或18的氨基酸序列。

9、在本公開的所述抗cd36抗體的至少一個(gè)實(shí)施方案中：

10、(a)cdr-h1包含seq?id?no:3的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:4的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:8的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:9的氨基酸序列；

11、(b)cdr-h1包含seq?id?no:3的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:4的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:12的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:13的氨基酸序列；

12、(c)cdr-h1包含seq?id?no:3的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:4的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:13的氨基酸序列；

13、(d)cdr-h1包含seq?id?no:3的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:4的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列；

14、(e)cdr-h1包含seq?id?no:21的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:4的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列；

15、(f)cdr-h1包含seq?id?no:24的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:4的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列；

16、(g)cdr-h1包含seq?id?no:27的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:28的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列；

17、(h)cdr-h1包含seq?id?no:3的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:31的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列；

18、(i)cdr-h1包含seq?id?no:3的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:34的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列；

19、(j)cdr-h1包含seq?id?no:3的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:37的氨基酸序列，cdr-h3包含氨seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含氨seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列；

20、(k)cdr-h1包含seq?id?no:3的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:40的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列；或

21、(l)cdr-h1包含seq?id?no:24的氨基酸序列，cdr-h2包含seq?id?no:43的氨基酸序列，cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列，cdr-l1包含seq?id?no:7的氨基酸序列，cdr-l2包含seq?id?no:15的氨基酸序列，以及cdr-l3包含seq?id?no:18的氨基酸序列。

22、在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了一種抗cd36抗體，其包含：(i)第一重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-h1)、第二重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-h2)和第三重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-h3)，其中所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3的序列來(lái)自vh區(qū)域，所述vh區(qū)域具有選自seq?id?no:2、20、23、26、30、33、36、39和42的氨基酸序列；和(ii)第一輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-l1)、第二輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-l2)和第三輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr-l3)，其中所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3的序列來(lái)自vl區(qū)域，所述vl區(qū)域具有選自seq?id?no:6、11、14和17的氨基酸序列；其中所述cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3、cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3按照kabat編號(hào)。

23、在所述抗cd36抗體的至少一個(gè)實(shí)施方案中：

24、(a)vh氨基酸序列為seq?id?no:2并且vl氨基酸序列為seq?id?no:6；

25、(b)vh氨基酸序列為seq?id?no:2并且vl氨基酸序列為seq?id?no:11；

26、(c)vh氨基酸序列為seq?id?no:2并且vl氨基酸序列為seq?id?no:14；

27、(d)vh氨基酸序列為seq?id?no:2并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17；

28、(e)vh氨基酸序列為seq?id?no:20并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17；

29、(f)vh氨基酸序列為seq?id?no:23并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17；

30、(g)vh氨基酸序列為seq?id?no:26并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17；

31、(h)vh氨基酸序列為seq?id?no:30并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17；

32、(i)vh氨基酸序列為seq?id?no:33并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17；

33、(j)vh氨基酸序列為seq?id?no:36并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17；

34、(k)vh氨基酸序列為seq?id?no:39并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17；或

35、(l)vh氨基酸序列為seq?id?no:42并且vl氨基酸序列為seq?id?no:17。

36、在本公開的抗cd36抗體的至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗體包含與選自seq?id?no:2、20、23、26、30、33、36、39或42的序列具有至少90％同一性的重鏈可變結(jié)構(gòu)域(vh)氨基酸序列；和/或與選自seq?id?no:6、11、14或17的序列具有至少90％同一性的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(vl)氨基酸序列。

37、在本公開的所述抗cd36抗體的至少一個(gè)實(shí)施方案中：

38、(a)所述抗體包含與seq?id?no:2具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:6具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

39、(b)所述抗體包含與seq?id?no:2具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:11具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

40、(c)所述抗體包含與seq?id?no:2具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:14具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

41、(d)所述抗體包含與seq?id?no:2具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

42、(e)所述抗體包含與seq?id?no:20具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

43、(f)所述抗體包含與seq?id?no:23具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

44、(g)所述抗體包含與seq?id?no:26具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

45、(h)所述抗體包含與seq?id?no:30具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

46、(i)所述抗體包含與seq?id?no:33具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

47、(j)所述抗體包含與seq?id?no:36具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；

48、(k)所述抗體包含與seq?id?no:39具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列；或

49、(l)所述抗體包含與seq?id?no:42具有至少90％同一性的vh氨基酸序列和與seqid?no:17具有至少90％同一性的vl氨基酸序列。

50、在本公開的所述抗cd36抗體的至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗體包含與選自seq?idno:44、48、50、51、52、53、54、55、56或57的序列具有至少90％同一性的重鏈(hc)氨基酸序列，和/或與選自seq?id?no:45、46、47或49的序列具有至少90％同一性的輕鏈(lc)氨基酸序列。

51、在本公開的所述抗cd36抗體的至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗體包含：

52、(a)與seq?id?no:44具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:45具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

53、(b)與seq?id?no:44具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:46具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

54、(c)與seq?id?no:44具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:47具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

55、(d)與seq?id?no:44具有至少90％同一性的hc氨基酸序列，以及與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

56、(e)與seq?id?no:48具有至少90％同一性的hc氨基酸序列，以及與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

57、(f)與seq?id?no:50具有至少90％同一性的hc氨基酸序列以及與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

58、(g)與seq?id?no:51具有至少90％同一性的hc氨基酸序列以及與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

59、(h)與seq?id?no:52具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

60、(i)與seq?id?no:53具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

61、(j)與seq?id?no:54具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

62、(k)與seq?id?no:55具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；

63、(l)與seq?id?no:56具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列；或

64、(m)與seq?id?no:57具有至少90％同一性的hc氨基酸序列和與seq?id?no:49具有至少90％同一性的lc氨基酸序列。

65、在本公開的所述抗cd36抗體的至少一個(gè)實(shí)施方案中：

66、(a)所述抗體以1×10-8m或更低、1×10-9m或更低、1×10-10m或更低的結(jié)合親和力與人cd36結(jié)合；任選地，其中所述結(jié)合親和力通過與seq?id?no:58或59的hcd36多肽的平衡解離常數(shù)(kd)來(lái)測(cè)量；

67、(b)所述抗體以1×10-8m或更低、1×10-9m或更低、1×10-10m或更低的結(jié)合親和力與小鼠cd36結(jié)合；任選地，其中所述結(jié)合親和力通過與seq?id?no:60或61的mcd36多肽的平衡解離常數(shù)(kd)來(lái)測(cè)量；

68、(c)所述抗體以1×10-8m或更低、1×10-9m或更低、1×10-10m或更低的結(jié)合親和力與恒河猴cd36結(jié)合；任選地，其中所述結(jié)合親和力通過與seq?id?no:62或63的恒河猴cd36多肽的平衡解離常數(shù)(kd)來(lái)測(cè)量；

69、(d)所述抗體在過表達(dá)表面人cd36的f293細(xì)胞中抑制cd36依賴性氧化ldl的攝取至少65％、至少75％、至少85％、至少95％或至少100％；任選地，其中在1-10μg/ml的oxldl濃度下，所述抗體具有5nm或更低、1nm或更低、0.5nm或更低、或者0.1nm或更低的ic50；

70、(e)所述抗體在u937細(xì)胞中抑制cd36依賴性氧化ldl的攝取至少65％、至少75％、至少85％、至少95％或至少100％；任選地，其中在1-10μg/ml的oxldl濃度下，所述抗體具有5nm或更低、1nm或更低、0.5nm或更低、或者0.1nm或更低的ic50；和/或

71、(f)所述抗體在小鼠cd45+til中抑制cd36依賴性氧化ldl的攝取至少65％、至少75％、至少85％、至少95％或至少100％；任選地，其中在1-10μg/ml的oxldl濃度下，所述抗體具有5nm或更低、1nm或更低、0.5nm或更低、或者0.1nm或更低的ic50。

72、本公開還提供了本文所公開的所述抗cd36抗體的實(shí)施方案，其包括實(shí)施方案其中：(i)所述抗體為人抗體、人源化抗體或嵌合抗體；(ii)所述抗體包含與蛋白質(zhì)的融合物；任選地，與免疫刺激細(xì)胞因子(例如il-2、il-7、il-10、il-12、il-15、il-21或ifn-α)的融合物；(iii)所述抗體為igg類的全長(zhǎng)抗體，任選地，其中igg類抗體具有選自igg1、igg2、igg3和igg4的同種型；(iv)所述抗體包含fc區(qū)變體，任選地，改變效應(yīng)子功能的fc區(qū)變體和/或改變抗體半衰期的變體；(v)所述抗體為抗體片段，任選地，選自由f(ab’)2、fab’、fab、fv、單域抗體(vhh)和scfv組成的組；(vi)所述抗體包含免疫綴合物，任選地，其中所述免疫綴合物包含用于治療cd36介導(dǎo)的疾病或病況的治療劑；或(vii)所述抗體為多特異性抗體；任選地，為雙特異性抗體。

73、在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了分離的多核苷酸或包含多核苷酸的載體，其中所述多核苷酸的序列編碼本公開的抗cd36抗體或本公開的抗cd36抗體的多肽鏈。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，所述分離的多核苷酸或載體包含編碼本公開的抗cd36抗體的多肽的序列。在所述分離的多核苷酸或載體的至少一個(gè)實(shí)施方案中，編碼的多肽鏈具有包含以下的氨基酸序列：

74、(a)cdr-h1包含seq?id?no:3、21、24或27的氨基酸序列；cdr-h2包含seq?id?no:4、28、31、34、37、40或43的氨基酸序列；以及cdr-h3包含seq?id?no:5的氨基酸序列；

75、(b)cdr-l1包含選自seq?id?no:7的氨基酸序列；cdr-l2包含選自seq?id?no:8、12或15的氨基酸序列；以及cdr-l3包含選自seq?id?no:9、13或18的氨基酸序列；

76、(c)與選自seq?id?no:2、20、23、26、30、33、36、39或42的序列具有至少90％同一性的重鏈可變結(jié)構(gòu)域(vh)氨基酸序列；

77、(d)與選自seq?id?no:6、11、14或17的序列具有至少90％同一性的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(vl)氨基酸序列；

78、(e)與選自seq?id?no:44、48、50、51、52、53、54、55、56或57的序列具有至少90％同一性的重鏈(hc)氨基酸序列；和/或

79、(f)與選自seq?id?no:45、46、47或49的序列具有至少90％同一性的輕鏈(lc)氨基酸序列。

80、在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本公開還提供了一種分離的宿主細(xì)胞，其包含編碼本公開的抗cd36抗體或抗cd36抗體的多肽鏈的多核苷酸或載體。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本公開還提供了一種產(chǎn)生本公開的抗cd36抗體的方法，其包括培養(yǎng)包含編碼抗cd36抗體的多核苷酸或載體的宿主細(xì)胞，從而產(chǎn)生抗體。

81、在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了一種藥物組合物，其包含本公開的抗cd36抗體和藥學(xué)上可接受的載體；任選地，其中所述組合物還包含化療劑，和/或?qū)γ庖邫z查點(diǎn)分子具有特異性的抗體。

82、在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了一種治療受試者的cd36介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的本公開的抗cd36抗體，或向所述受試者施用治療有效量的本公開的藥物組合物；任選地，其中所述疾病為癌癥；任選地，其中所述癌癥選自結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、hcc、腎癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、頭頸癌或口腔癌。

83、在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括向所述受試者施用cd36拮抗劑和化療劑，和/或?qū)γ庖邫z查點(diǎn)分子包含特異性的抗體；任選地，其中所述cd36拮抗劑包含抗cd36抗體、shrna、sirna、mirna、cd36的小分子抑制劑或其組合。