背景技術(shù)：

1、本公開涉及食欲肽-2受體(ox2r)的小分子強效激動劑，其被設(shè)計用于治療發(fā)作性睡病和其他與食欲肽不足和/或過度嗜睡相關(guān)的障礙。全世界每2000人中就有1人受發(fā)作性睡病折磨。發(fā)病可以發(fā)生在青春期，持續(xù)終生，并對生活質(zhì)量產(chǎn)生衰弱性影響。1型發(fā)作性睡病(nt1)由腦中產(chǎn)生食欲肽神經(jīng)肽的神經(jīng)元的喪失引起。不存在已知的治愈法，并且當(dāng)前批準(zhǔn)的治療是對癥治療。因此，開發(fā)藥物治療法來恢復(fù)丟失的食欲肽信號傳導(dǎo)對于治療nt1的根本原因是至關(guān)重要的。

2、在1型發(fā)作性睡病(nt1)中，產(chǎn)生食欲肽a和b(也稱為下丘泌素-1和2)肽的唯一神經(jīng)元群被造成喚醒狀態(tài)邊界功能障礙的免疫機制破壞。1型發(fā)作性睡病的小鼠模型再現(xiàn)了食欲肽神經(jīng)元的喪失和在nt1患者中觀察到的兩種主要癥狀，具體而言，白天過度嗜睡和猝倒。1型和2型發(fā)作性睡病的共同癥狀可以包括白天過度嗜睡、夜間睡眠紊亂和不適當(dāng)時間的快速眼動(rem)睡眠，以及睡眠麻痹和半醒/半睡幻覺。猝倒是響應(yīng)于情緒刺激的突然的、可逆的肌張力喪失(rem睡眠的張力缺乏)侵入清醒狀態(tài)，并且是nt1的診斷病征。

3、1型發(fā)作性睡病的兩個主要癥狀(白天睡眠過多和猝倒)可以通過在小鼠模型中在ox2r處的食欲肽神經(jīng)傳遞的重新活化來減少。在小鼠中分別在腦橋中縫背核和下丘腦結(jié)節(jié)乳頭體核中通過基因局灶性恢復(fù)ox2r信號傳導(dǎo)(否則在那些區(qū)域中缺乏食欲肽受體)已經(jīng)實現(xiàn)了猝倒樣事件和睡眠/覺醒分裂的逆轉(zhuǎn)。食欲肽a(oxa)的腦室內(nèi)(icv)施用已被證實在食欲肽-神經(jīng)元切除的小鼠中增加清醒時間并減少猝倒樣行為。腹膜內(nèi)或icv施用的選擇性ox2r激動劑ynt-185適度地增加野生型(wt)和食欲肽配體缺陷型小鼠的覺醒，并在nt1小鼠模型中減少睡眠開始rem階段和猝倒樣事件。選擇性ox2r激動劑tak-925的皮下施用在wt小鼠中適度地增加覺醒，但在ox2r-敲除的小鼠中沒有。腦滲透劑和穩(wěn)定的ox2r激動劑將為nt1患者的當(dāng)前治療提供改進，該ox2r激動劑在替代施用途徑(包括但不限于口服、鼻內(nèi)、透黏膜和透皮)后是可生物利用的并且以高親和力結(jié)合以強效激發(fā)調(diào)節(jié)喚醒狀態(tài)的神經(jīng)元。實際上，關(guān)于tak-925報道的初步臨床研究顯示在nt1個體中顯著增加的覺醒水平和減少猝倒的趨勢。ox1r的活化與情緒調(diào)節(jié)和獎勵行為有關(guān)，并且也可有助于喚醒。

4、食欲肽受體激動劑也可用于以某種程度的食欲肽神經(jīng)變性和白天睡眠過多為標(biāo)志的其他適應(yīng)癥，諸如帕金森病(parkinson’s?disease)、阿爾茨海默氏病(alzheimer’sdisease)、亨廷頓病(huntington’s?disease)、多發(fā)性硬化和創(chuàng)傷性腦損傷。因為ox2r的刺激促進食欲肽完好動物的覺醒，因此食欲肽受體激動劑可以治療具有正常食欲肽水平的患者的白天睡眠過多，包括2型發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠過度或睡眠呼吸暫停。類似地，食欲肽受體激動劑可以在復(fù)發(fā)性睡眠過度(諸如klein-levin綜合征)或不適當(dāng)時間的睡眠(即，晝夜節(jié)律睡眠障礙)(諸如延遲的或提前的睡眠時相障礙、輪班工作障礙和時差反應(yīng)障礙)的障礙方面提供促進覺醒的益處。異常的白天嗜睡、睡眠開始rem階段和罕見的遺傳性障礙(例如，adca-dn、coffin-lowry綜合征、moebius綜合征、norrie病、c型niemann-pick病和prader-willi綜合征)的猝倒樣癥狀可以用食欲肽受體激動劑緩解。食欲肽受體激動劑被認為具有益處的其他適應(yīng)癥包括注意力缺陷多動障礙、年齡相關(guān)的認知功能障礙、代謝綜合征和肥胖、骨質(zhì)疏松癥、心力衰竭、昏迷和從麻醉中蘇醒。

5、本公開源于需要提供具有改善的治療潛力的用于調(diào)節(jié)腦中的食欲肽受體活性(包括食欲肽-2受體的活化)的其他化合物。特別是，相比于現(xiàn)有化合物，具有改善的物理化學(xué)、藥理學(xué)和藥學(xué)性質(zhì)的化合物是所期望的。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、在一些方面，本公開提供了一種式(i)的化合物：

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

4、z是-nh-；

5、x是-c(rx1)3或-n(rx2)2；

6、每個rx1獨立地是h、-cn、-oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基，

7、或兩個rx1與它們所連接的原子一起形成c3-c4環(huán)烷基或4元雜環(huán)烷基；

8、每個rx2獨立地是h、c1-c6烷基或c1-c6鹵代烷基；

9、ar1是被一個或多個r3取代的c6芳基；

10、r3是鹵素；

11、r1是c1-c6烷基或c1-c6鹵代烷基；

12、r2是任選地被一個或多個r2s取代的c6芳基；

13、每個r2s獨立地是鹵素；

14、r4a是h；并且

15、r4b是h。

16、在一些方面，本公開提供了一種式(i’)的化合物：

17、

18、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

19、z是-nh-；

20、x是-c(rx1)3或-n(rx2)2；

21、每個rx1獨立地是h、-cn、-oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基，其中所述c1-c6烷基任選地被c1-c6烷氧基取代，

22、或兩個rx1與它們所連接的原子一起形成c3-c5環(huán)烷基或4元或5元雜環(huán)烷基，其中所述c3-c5環(huán)烷基任選地被一個或多個鹵素取代；

23、每個rx2獨立地是h、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或-(ch2)n-c3-c6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被一個或多個鹵素取代，

24、或兩個rx2與它們所連接的原子一起形成任選地被c1-c6烷氧基取代的4元雜環(huán)烷基；

25、ar1是被一個或多個r3取代的c6芳基；

26、r3是鹵素；

27、r1是c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或任選地被一個鹵素取代的c3-c7環(huán)烷基；

28、r2是任選地被一個或多個r2s取代的c6芳基；

29、每個r2s獨立地是鹵素；

30、r4a是h；

31、r4b是h；并且

32、n是0、1或2。

33、在一些方面，本公開提供了一種式(i”)的化合物：

34、

35、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

36、z是-nh-；

37、x是-c(rx1)3或-n(rx2)2；

38、每個rx1獨立地是h、-cn、-oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基，其中所述c1-c6烷基任選地被c1-c6烷氧基取代，

39、或兩個rx1與它們所連接的原子一起形成c3-c5環(huán)烷基或4元或5元雜環(huán)烷基，其中所述c3-c5環(huán)烷基任選地被一個或多個鹵素取代；

40、每個rx2獨立地是h、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或-(ch2)n-c3-c6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被一個或多個鹵素取代，

41、或兩個rx2與它們所連接的原子一起形成任選地被c1-c6烷氧基取代的4元雜環(huán)烷基；

42、ar1是被一個或多個r3取代的c6芳基；

43、r3是鹵素；

44、r1是c3-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或任選地被一個鹵素取代的c3-c7環(huán)烷基；

45、r2是任選地被一個或多個r2s取代的c6芳基；

46、每個r2s獨立地是鹵素；

47、r4a是h；

48、r4b是h；并且

49、n是0、1或2。

50、在一些方面，本公開提供了一種式(i”’)的化合物：

51、

52、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

53、z是-nh-；

54、x是-c(rx1)3或-n(rx2)2；

55、每個rx1獨立地是h、-cn、-oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基，其中所述烷基任選地被一個或多個-oh或c1-c6烷氧基取代，

56、或兩個rx1與它們所連接的原子一起形成c3-c4環(huán)烷基或4元或5元雜環(huán)烷基；

57、每個rx2獨立地是h、c1-c6烷基或c1-c6鹵代烷基，

58、或兩個rx2與它們所連接的原子一起形成任選地被c1-c6烷氧基取代的4元雜環(huán)烷基；

59、ar1是被一個或多個r3取代的c6芳基；

60、r3是鹵素或c1-c6烷氧基；

61、r1是c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或任選地被一個鹵素取代的c3-c7環(huán)烷基；

62、r2是任選地被一個或多個r2s取代的c6芳基；

63、每個r2s獨立地是鹵素或c1-c6烷基；

64、r4a是h；并且

65、r4b是h。

66、在一些方面，本公開提供了一種式(ii)的化合物：

67、

68、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

69、z是-nh-；

70、x是-c(rx1)3或-n(rx2)2；

71、每個rx1獨立地是h、-cn、-oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基，其中所述c1-c6烷基任選地被c1-c6烷氧基取代，

72、或兩個rx1與它們所連接的原子一起形成c3-c5環(huán)烷基或4元或5元雜環(huán)烷基，其中所述c3-c5環(huán)烷基任選地被一個或多個鹵素取代；

73、每個rx2獨立地是h、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、-(ch(c1-c6烷基))n-c3-c6環(huán)烷基、-(ch(c1-c6鹵代烷基))n-c3-c6環(huán)烷基或-(ch2)n-c3-c6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被一個或多個cn、鹵素或c1-c6烷氧基取代，

74、或兩個rx2與它們所連接的原子一起形成任選地被c1-c6烷氧基取代的4元雜環(huán)烷基；

75、ar1是被一個或多個r3取代的c6芳基；

76、r3是鹵素；

77、r1是c3-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或任選地被一個鹵素取代的c3-c7環(huán)烷基；

78、r2是任選地被一個或多個r2s取代的c6芳基；

79、每個r2s獨立地是鹵素；

80、r4a是h；

81、r4b是h；并且

82、n是0、1或2。

83、在一些方面，本公開提供了一種式(ii’)的化合物：

84、

85、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

86、z是-nh-；

87、x是-c(rx1)3或-n(rx2)2；

88、每個rx1獨立地是h、-cn、-oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基，其中所述c1-c6烷基任選地被c1-c6烷氧基取代，

89、或兩個rx1與它們所連接的原子一起形成c3-c5環(huán)烷基或4元或5元雜環(huán)烷基，其中所述c3-c5環(huán)烷基任選地被一個或多個鹵素取代；

90、每個rx2獨立地是h、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、-(ch(c1-c6烷基))n-c3-c6環(huán)烷基、-(ch(c1-c6鹵代烷基))n-c3-c6環(huán)烷基或-(ch2)n-c3-c6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被一個或多個cn、鹵素或c1-c6烷氧基取代，

91、或兩個rx2與它們所連接的原子一起形成任選地被c1-c6烷氧基取代的4元雜環(huán)烷基；

92、ar1是被一個或多個r3取代的c6芳基；

93、r3是鹵素；

94、r1是c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或任選地被一個鹵素取代的c3-c7環(huán)烷基；

95、r2是任選地被一個或多個r2s取代的c6芳基；

96、每個r2s獨立地是鹵素；

97、r4a是h；

98、r4b是h；并且

99、n是0、1或2。

100、在一些方面，本公開提供了一種式(ii”)的化合物：

101、

102、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

103、z是-nh-；

104、x是-c(rx1)3或-n(rx2)2；

105、每個rx1獨立地是h、-cn、-oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基，其中所述c1-c6烷基任選地被c1-c6烷氧基取代，

106、或兩個rx1與它們所連接的原子一起形成c3-c5環(huán)烷基或4元或5元雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被一個或多個氧代、-cn、鹵素、c1-c6鹵代烷基或c1-c6烷氧基取代；

107、每個rx2獨立地是h、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、-(ch(c1-c6烷基))n-c3-c6環(huán)烷基、-(ch(c1-c6鹵代烷基))n-c3-c6環(huán)烷基或-(ch2)n-c3-c6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被一個或多個cn、鹵素或c1-c6烷氧基取代，

108、或兩個rx2與它們所連接的原子一起形成任選地被c1-c6烷氧基取代的4元雜環(huán)烷基；

109、ar1是被一個或多個r3取代的c6芳基；

110、r3是鹵素；

111、r1是c3-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或任選地被一個鹵素取代的c3-c7環(huán)烷基；

112、r2是任選地被一個或多個r2s取代的c6芳基；

113、每個r2s獨立地是鹵素；

114、r4a是h；

115、r4b是h；并且

116、n是0、1或2。

117、在一些方面，本公開提供了一種式(ii”’)的化合物：

118、

119、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

120、z是-nh-；

121、x是-c(rx1)3或-n(rx2)2；

122、每個rx1獨立地是h、-cn、-oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基，其中所述c1-c6烷基任選地被c1-c6烷氧基取代，

123、或兩個rx1與它們所連接的原子一起形成c3-c5環(huán)烷基或4元或5元雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被一個或多個氧代、-cn、鹵素、c1-c6鹵代烷基或c1-c6烷氧基取代；

124、每個rx2獨立地是h、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、-(ch(c1-c6烷基))n-c3-c6環(huán)烷基、-(ch(c1-c6鹵代烷基))n-c3-c6環(huán)烷基或-(ch2)n-c3-c6環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被一個或多個cn、鹵素或c1-c6烷氧基取代，

125、或兩個rx2與它們所連接的原子一起形成任選地被c1-c6烷氧基取代的4元雜環(huán)烷基；

126、ar1是被一個或多個r3取代的c6芳基；

127、r3是鹵素；

128、r1是c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或任選地被一個鹵素取代的c3-c7環(huán)烷基；

129、r2是任選地被一個或多個r2s取代的c6芳基；

130、每個r2s獨立地是鹵素；

131、r4a是h；

132、r4b是h；并且

133、n是0、1或2。

134、在一些方面，本公開提供了一種通過用于制備如本文所述的化合物的方法(例如，包括在方案1中所述的一個或多個步驟的方法)可獲得或所獲得的化合物。

135、在一些方面，本公開提供了一種藥物組合物，其包含本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。

136、在一些方面，本公開提供了一種如本文所述的中間體，其適合用在用于制備如本文所述的化合物的方法中(例如，該中間體選自在實施例1-91中所述的中間體)。

137、在一些方面，本公開提供了一種調(diào)節(jié)食欲肽受體活性的方法(例如，在體外或在體內(nèi))，其包括使細胞與有效量的本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。

138、在一些方面，本公開提供了一種調(diào)節(jié)食欲肽-2受體活性的方法(例如，在體外或在體內(nèi))，其包括使細胞與有效量的本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。

139、在一些方面，本公開提供了一種治療或預(yù)防有需要的對象中的本文公開的疾病或障礙的方法，其包括向該對象施用治療有效量的本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或本公開的藥物組合物。

140、在一些方面，本公開提供了一種治療有需要的對象中的本文公開的疾病或障礙的方法，其包括向該對象施用治療有效量的本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或本公開的藥物組合物。

141、在一些方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于調(diào)節(jié)食欲肽受體活性(例如，在體外或在體內(nèi))。

142、在一些方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于調(diào)節(jié)食欲肽-2受體活性(例如，在體外或在體內(nèi))。

143、在一些方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防本文公開的疾病或障礙。

144、在一些方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療本文公開的疾病或障礙。

145、在一些方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于調(diào)節(jié)食欲肽受體活性(例如，在體外或在體內(nèi))的藥物中的用途。

146、在一些方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于調(diào)節(jié)食欲肽-2受體活性(例如，在體外或在體內(nèi))的藥物中的用途。

147、在一些方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防本文公開的疾病或障礙的藥物中的用途。

148、在一些方面，本公開提供了本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療本文公開的疾病或障礙的藥物中的用途。

149、在一些方面，本公開提供了一種制備本公開的化合物的方法。

150、在一些方面，本公開提供了一種制備化合物的方法，其包括本文所述的一個或多個步驟。

151、除非另外定義，否則在本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本公開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。在本說明書中，單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另外清楚地指明。盡管與本文所述的那些相似或等同的方法和材料可以用于本公開的實踐或測試，但是在下面描述了合適的方法和材料。本文中提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻通過引用并入。不承認本文中引用的參考文獻是要求保護的發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。在沖突的情況下，以本說明書(包括定義)為準(zhǔn)。此外，材料、方法和實例僅僅是說明性的，且無意是限制性的。在本文公開的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和名稱之間發(fā)生沖突的情況下，以化學(xué)結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。

152、本公開的其他特征和優(yōu)點將從以下詳細描述和權(quán)利要求中顯而易見。