背景技術(shù)：

1、煙堿乙酰膽堿受體(nachr)已因其在外周和中樞神經(jīng)元中的功能而被廣泛研究，在外周和中樞神經(jīng)元中，它們在調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞中發(fā)揮作用。通常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)相關(guān)聯(lián)的nachr已被證明存在若干亞型。最常見的nachr亞型是α4β2和α7亞型。α7nachr屬于乙酰膽堿門控陽離子通道家族，相對于其他nachr亞型表現(xiàn)出不同的生物物理和藥理學(xué)特性。

2、雖然這些受體主要在神經(jīng)元組織中表達，但若干類型的免疫細胞也表達α7nachrmrna。表達α7nachr?mrna的此類免疫細胞的實例有巨噬細胞、t-細胞、b-細胞、小膠質(zhì)細胞、單核細胞和樹突狀細胞。防止過度炎癥的免疫反應(yīng)可以由cns通過其中從迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿的膽堿能抗炎通路來調(diào)節(jié)。因此，乙酰膽堿在其刺激后激活受神經(jīng)支配組織(包括脾神經(jīng))的突觸后α7nachr并進而抑制炎性細胞因子。

3、已知各種煙堿化合物與α7nachr相互作用并因此已被提議用于治療。然而，這些已知的煙堿化合物的缺點在于它們與各種不良副作用相關(guān)聯(lián)，例如通過刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體。

4、進而需要用于預(yù)防或治療各種病患或病癥(諸如cns病癥)的化合物、組合物和方法，包括緩解這些病癥的癥狀但沒有相關(guān)的副作用。更具體而言，需要將影響cns功能而不顯著影響那些可能誘導(dǎo)不良副作用(諸如在心血管和骨骼肌部位處有明顯活性)的煙堿受體亞型的化合物、組合物和方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種通式(i)的化合物：

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽，

4、其中r1和r2各自為可相同或不同的任選被取代的芳基基團，其中一個或兩個芳基基團包含碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)并且其中一個或兩個芳基基團是單環(huán)或多環(huán)的，

5、并且其中r1和r2是任選稠合的。

6、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種通式(i)的化合物：

7、

8、或其藥學(xué)上可接受的鹽，

9、其中：

10、r1為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；并且

11、r2為鹵素、三氟甲磺酸酯、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或不存在；

12、或者其中r1和r2一起形成任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。

13、還提供了一種包含通式(i)的化合物的藥物組合物、通式(i)的化合物的用途、包含通式(i)的化合物的組合物的用途以及制造通式(i)的化合物的方法，如現(xiàn)在應(yīng)參考的所附獨立權(quán)利要求中所定義。本發(fā)明的優(yōu)選或有利特征在從屬權(quán)利要求中闡述并在下文進一步描述。

14、本發(fā)明的通式(i)的化合物有利地影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而不誘導(dǎo)煙堿受體亞型的潛在不良副作用。這些潛在不良副作用可包括在心血管和骨骼肌部位處有明顯活性。

15、更具體而言，本發(fā)明的通式(i)的化合物為α7nachr激動劑，其為急性和慢性咳嗽患者提供了一種新穎的非麻醉治療方法。如下所述，通過抑制豚鼠中由檸檬酸引發(fā)的咳嗽反應(yīng)，在體內(nèi)實驗中證實了選擇性α7nachr激動劑作為根據(jù)本發(fā)明的鎮(zhèn)咳劑的潛在應(yīng)用。

16、另外，如本文所述的α7nachr激動劑可能有益于咳嗽源頭的治療。在肺部疾病的臨床前研究中，α7nachr激動劑在急性肺損傷、過敏原攻擊和革蘭氏陰性細菌感染的模型中表現(xiàn)出抗炎作用。

17、根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種通式(i)的化合物：

18、

19、????

20、或其藥學(xué)上可接受的鹽。r1和r2可各自為可相同或不同的任選被取代的芳基基團，其中一個或兩個芳基基團可包含碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)并且其中一個或兩個芳基基團可以是單環(huán)或多環(huán)的，并且其中r1和r2可以是任選稠合的。

21、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種通式(i)的化合物：

22、

23、或其藥學(xué)上可接受的鹽。r1可為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。r2可為鹵素、三氟甲磺酸酯、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或可以不存在。r1和r2一起可形成任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。

24、如本文所用，術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘中的任何基團。

25、如本文所用，術(shù)語“芳基”是指環(huán)中含有6至14個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族基團。常見的芳基基團包括c6-c14芳基，例如，c6-c10芳基。c6-c14芳基基團的非限制性實例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯(lián)苯基、聯(lián)苯烯基和芴基基團。“任選被取代的芳基”基團可包括如本文所述的取代基。

26、如本文所用，術(shù)語“雜芳基”是指具有5至14個環(huán)原子(例如，5至10個環(huán)原子)并含有碳原子和1、2或3個氧、氮或硫雜原子的芳族基團。雜芳基基團的實例包括噻吩基(thienyl/thiophenyl)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(furyl/furanyl)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、呫噸基、二苯并氧硫雜環(huán)己烷基、吡咯基(包括但不限于2h-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基(pyridyl/pyridinyl)(包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、quinozalinyl、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在雜芳基基團在環(huán)中含有氮原子的情況下，這樣的氮原子可呈n-氧化物的形式，例如，吡啶基n-氧化物、吡嗪基n-氧化物和嘧啶基n-氧化物。“任選被取代的雜芳基”基團可包括如本文所述的取代基。

27、任選地，通式(i)的一個或兩個芳基基團的碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)的所述或每個芳族環(huán)、通式(i)的任選被取代的芳基的芳基、和通式(i)的任選被取代的雜芳基的雜芳基為3-至10-元環(huán)，例如5-至10-元環(huán)。例如，通式(i)的一個或兩個芳基基團的碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)的所述或每個芳族環(huán)、通式(i)的任選被取代的芳基的芳基、和通式(i)的任選被取代的雜芳基的雜芳基可為3-元環(huán)、4-元環(huán)、5-元環(huán)、6-元環(huán)、7-元環(huán)、8-元環(huán)、9-元環(huán)或10-元環(huán)。

28、任選地，通式(i)的一個或兩個芳基基團和通式(i)的每個芳基或雜芳基是單環(huán)的。例如，通式(i)的一個或兩個芳基基團和通式(i)的每個芳基或雜芳基可獨立地選自：苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。在一個實施方案中，r1不包括苯基。

29、任選地，通式(i)的一個或兩個芳基基團和通式(i)的每個芳基或雜芳基是多環(huán)的。例如，通式(i)的一個或兩個芳基基團和通式(i)的每個芳基或雜芳基可獨立地選自：萘基、蒽基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧戊環(huán)基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、噻吩并吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和薁基。

30、任選地，通式(i)的一個或兩個芳基基團和通式(i)的每個芳基或雜芳基獨立地選自：苊烯、乙酰酚蒽烯、吖啶、蒽嵌蒽、蒽、9,10-蒽二酮、9(10h)-蒽酮、蒽醌、蒽酮、苯并[e]乙酰酚蒽烯、苯并[c]吖啶、苯并[a]蒽、7h-苯并[de]蒽-7-酮、苯并蒽酮、苯并[b]苯并[c]苯并[g]苯并[c]噌啉、苯并[a]二苯并噻吩、苯并[b]熒蒽、苯并[ghi]熒蒽、苯并[j]熒蒽、苯并[k]熒蒽、11h-苯并[a]芴、11h-苯并[b]芴、7h-苯并[c]芴、苯并[h]萘并[1,2-f]喹啉(quinolene)、苯并[b]萘并[2,1-d]噻吩、苯并[rst]戊芬、苯并[ghi]苝、苯并[c]菲、苯并[a]芘、苯并[e]芘、苯并[f]喹啉、苯并[h]喹啉、苯并[b]苯并菲、聯(lián)苯烯、9h-咔唑、蒄、4h-環(huán)戊[def]菲、環(huán)戊[cd]芘、二苯并[a,h]吖啶、二苯并[a,j]吖啶、二苯并[c,h]吖啶、二苯并[a,c]蒽、二苯并[a,h]蒽、二苯并[a,j]蒽、7h-二苯并[a,g]咔唑、13h-二苯并[a,i]咔唑、7h-二苯并[c,g]咔唑、二苯并[b,def]二苯并[def,mno]二苯并[def,p]二苯并[b,h]菲、二苯并[a,e]芘、二苯并[a,h]芘、二苯并[a,i]芘、二苯并[a,1]芘、二苯并噻吩、熒蒽、9h-芴、9h-芴-9-酮、茚并[1,2,3-cd]芘、1h-吲哚、異喹啉、并四苯、萘、萘并[1,2,3,4-def]萘并[2,3-f]喹啉、戊芬、苝、1h-萉(phenalene)、菲醌、菲、9,10-菲二酮、菲啶、1,10-菲咯啉、菲并[4,5-bcd]噻吩、吩嗪、非那宗、苉、芘、喹啉、苯并菲和9h-呫噸。

31、任選地，通式(i)的一個或兩個芳基基團和通式(i)的每個芳基或雜芳基是被取代的，例如被1、2或3個取代基所取代。

32、任選地，取代基獨立地選自：烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、鹵素(例如，f、cl、br或i)、--or'、--nr'r”、--cf3、--cn、--no2、--sr'、--n3、--c(＝o)nr'r”、--nr'c(＝o)r”、--c(＝o)r'、--c(＝o)or'、--oc(＝o)r'、--o(cr'r”)、--c(＝o)r'、--so2r'和--so2nr'r”，其中r'和r”各自為氫、低級烷基。低級烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。例如，取代基可以是直鏈或支鏈烷基，包括c1-c8，優(yōu)選c1-c5，諸如甲基、乙基或異丙基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基(諸如芐基)。

33、任選地，r'和r”結(jié)合以形成環(huán)狀官能團。

34、任選地，取代基獨立地選自：氰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和烷硫基。

35、任選地，通式(i)的r1選自：1,3,4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

36、任選地，通式(i)的r2選自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯基。

37、任選地，通式(i)的r1和r2可以是稠合的。因此，通式(i)的r1和r2可鍵合在一起以形成任選被取代的芳基基團。通式(i)的r1和r2可一起形成碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)。通式(i)的r1和r2可一起形成單環(huán)或多環(huán)基團。例如，通式(i)的r1和r2可一起形成5-元環(huán)、6-元環(huán)、7-元環(huán)、8-元環(huán)、9-元環(huán)、10-元環(huán)、11-元環(huán)、12-元環(huán)、13-元環(huán)、14-元環(huán)、15-元環(huán)、16-元環(huán)或17-元環(huán)。

38、任選地，通式(i)的一個或兩個芳基基團可包含碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)。任選地，通式(i)的一個或兩個芳基基團可以是任選被取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)。

39、任選地，通式(i)的r1和r2可一起形成任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。在這種情況下，通式(i)的r1和r2可獨立地為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。因此，通式(i)的r1和r2可鍵合在一起以形成任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基基團。通式(i)的r1和r2可一起形成單環(huán)或多環(huán)基團。例如，通式(i)的r1和r2可一起形成5-元環(huán)、6-元環(huán)、7-元環(huán)、8-元環(huán)、9-元環(huán)、10-元環(huán)、11-元環(huán)、12-元環(huán)、13-元環(huán)、14-元環(huán)、15-元環(huán)、16-元環(huán)或17-元環(huán)。

40、任選地，化合物選自：

41、4-(3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯；

42、4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯；和

43、4-(6-苯基噠嗪-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯。

44、有利地，當(dāng)與鹽水對照相比時，4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯顯著減少檸檬酸誘導(dǎo)的咳嗽計數(shù)。

45、此外，4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯在劑量比被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”麻醉性咳嗽抑制劑的可待因低大約20至30倍時也顯示出咳嗽潛伏期的顯著改善。

46、因此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，提供了：4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯或其藥學(xué)上可接受的鹽。

47、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，提供了下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

48、

49、任選地，藥學(xué)上可接受的鹽選自以下中的一種或多種：氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機酸加成鹽，諸如醋酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸的鹽，例如天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽，或水合物或乙醇溶劑化物。

50、任選地，通式(i)的化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式?！八衔铩笔侵竿ㄟ^水分子與溶質(zhì)的分子或離子結(jié)合形成的絡(luò)合物?！叭軇┗铩笔侵竿ㄟ^溶劑分子與溶質(zhì)的分子或離子結(jié)合形成的絡(luò)合物。溶劑可以是有機化合物、無機化合物或兩者的混合物。溶劑化物意在包括水合物。溶劑的一些實例包括但不限于甲醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜和水。一般而言，溶劑化形式等同于未溶劑化形式并且涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。任選地，通式(i)的化合物可作為固體材料存在，例如以多種結(jié)晶或無定形形式。一般而言，所有物理形式對于本發(fā)明所設(shè)想的用途都是等效的并且旨在在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

51、“互變異構(gòu)體”意指由其中分子的一個原子的質(zhì)子轉(zhuǎn)移到另一個原子的現(xiàn)象產(chǎn)生的化合物(參見jerry?march,advanced?organic?chemistry:reactions,mechanisms?andstructures,第四版,john?wiley&sons,第69-74頁(1992))。互變異構(gòu)體也指兩種或更多種處于平衡狀態(tài)并且容易從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)化為另一種異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一。本文描述的化合物可具有一種或多種互變異構(gòu)體并因此包括各種異構(gòu)體。這些化合物的所有此類異構(gòu)形式都明確包括在本發(fā)明中。

52、“異構(gòu)體”意指具有相同的分子式但其原子的鍵合性質(zhì)或順序或其原子在空間中的排列不同的化合物。其原子在空間中的排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”?！傲Ⅲw異構(gòu)體(stereoisomer和stereoisomers)”是指在其具有一個或多個不對稱中心或具有不對稱取代的雙鍵的情況下以不同的立體異構(gòu)形式存在的化合物，并因此可作為個別立體異構(gòu)體或作為混合物產(chǎn)生。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。彼此不為鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對映異構(gòu)體”，而彼此為不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“對映異構(gòu)體”。當(dāng)化合物具有不對稱中心時，例如其鍵合到四個不同的基團時，一對對映異構(gòu)體是可能的。對映異構(gòu)體的特征可在于其不對稱中心的絕對構(gòu)型，并且通過cahn和prelog的r-和s-排序規(guī)則來描述，或通過分子使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式來描述并且指定為右旋或左旋(即，分別為(+)-或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可作為個別對映異構(gòu)體或作為其混合物存在。含有相等比例的對映異構(gòu)體的混合物被稱為“外消旋混合物”。除非另有說明，否則該描述旨在包括個別立體異構(gòu)體以及混合物。用于確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域眾所周知的(參見advanced?organic?chemistry,第6版,j.march,john?wiley?andsons,紐約,2007的第4章中的論述)，區(qū)別在于一個或多個立體中心的手性。

53、本發(fā)明還涵蓋與本文敘述的化合物相同但事實是一個或多個原子被替換為原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中通常所見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子的同位素標(biāo)記化合物。可并入到本發(fā)明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如但不限于2h(氘、d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。除非另有陳述，否則當(dāng)某位置被具體指定為“h”或“氫”時，該位置應(yīng)理解為以其天然豐度同位素組成具有氫或其同位素，諸如氘(d)或氚(3h)。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記化合物(例如，用3h和14c標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布測定中。氚化(即，3h)和碳-14(即，14c)及氟-18(即，18f)同位素因為其易于制備和其可檢測性而有用。此外，用較重的同位素諸如氘(即，2h)進行取代可提供某些治療優(yōu)勢，這是由于代謝穩(wěn)定性更大(例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少)，并因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物一般可通過遵循類似于本文描述的那些的程序通過用同位素標(biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑來制備。

54、根據(jù)本發(fā)明，還提供了包含本文描述的化合物和藥學(xué)上或治療上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物，例如包含通式(i)的化合物和藥學(xué)上或治療上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。例如，藥物組合物可包含4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯或其藥學(xué)上可接受的鹽。

55、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體可包括填充劑、粘結(jié)劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、絡(luò)合劑、增溶劑和表面活性劑，它們可被選擇以便于通過特定途徑施用化合物。載體的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉類型、纖維素衍生物、明膠、脂質(zhì)、脂質(zhì)體、納米顆粒等。載體還包括生理學(xué)上相容的液體作為溶劑或用于懸浮液，包括例如注射用水(wfi)的無菌溶液、鹽水溶液、右旋糖溶液、hank溶液、林格氏溶液、植物油、礦物油、動物油、聚乙二醇、液體石蠟等。賦形劑還可包括例如膠體二氧化硅、硅膠、滑石、硅酸鎂、硅酸鈣、鋁硅酸鈉、三硅酸鎂、粉末狀纖維素、大晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉、syloid、stearowet?c、氧化鎂、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氫化棉籽油、蓖麻籽油、礦物油、聚乙二醇(例如，peg?400或peg?4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多庫酯鈉、環(huán)糊精(例如，2-羥丙基-.δ.-環(huán)糊精)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、十六烷基三甲基溴化銨、tpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯或聚氧化烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脫水山梨醇酯)、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯(例如，來自脂肪酸如油酸、硬脂酸或棕櫚酸的脫水山梨醇脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、乳糖一水合物或噴霧干燥乳糖、蔗糖、果糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、右旋糖化物(dextrates)、葡聚糖、糊精、右旋糖、乙酸纖維素、麥芽糊精、聚二甲硅氧烷、聚右旋糖(polydextrosem)、殼聚糖、明膠、hpmc(羥丙基甲基纖維素)、hpc(羥丙基纖維素)、羥乙基纖維素等。

56、根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種用于治療疾病或病癥的本文描述的化合物，例如用于治療疾病或病癥的通式(i)的化合物。例如，4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療疾病或病癥。

57、根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種用于治療由α7煙堿乙酰膽堿受體(nachr)介導(dǎo)的疾病或病癥的本文描述的化合物，例如用于治療由α7煙堿乙酰膽堿受體(nachr)介導(dǎo)的疾病或病癥的通式(i)的化合物。例如，4-(3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療由α7煙堿乙酰膽堿受體(nachr)介導(dǎo)的疾病或病癥。

58、有利地，本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物，競爭性地抑制放射性標(biāo)記的α-銀環(huán)蛇毒素與人α7nachr亞型的結(jié)合，平衡常數(shù)(ki)值為1-1000nm。因此，本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物，適合用于治療由α7煙堿乙酰膽堿受體(nachr)介導(dǎo)的疾病或病癥。

59、表達“介導(dǎo)”，例如“由nachr介導(dǎo)”，應(yīng)理解為意指與nachr的活性相關(guān)。

60、例如，表述“介導(dǎo)”可理解為意指“由……控制”，例如“轉(zhuǎn)錄或翻譯控制”，或“轉(zhuǎn)錄或翻譯調(diào)節(jié)”，例如上調(diào)或下調(diào)。優(yōu)選地，表述“由nachr介導(dǎo)”可理解為與nachr離子通道的激活(即，打開)有關(guān)。更具體地，nachr離子通道的構(gòu)象變化可在結(jié)合化合物時發(fā)生，導(dǎo)致m1-m4結(jié)構(gòu)域的四級對稱扭曲，從而打開疏水門并進而允許離子通過。例如，該過程可涉及對一價na+和k+離子及ca2+離子的滲透性。有利地，nachr改變細胞內(nèi)鈣水平的能力可導(dǎo)致不同的下游細胞內(nèi)通路諸如神經(jīng)元信號傳導(dǎo)和可塑性的激活。此外，表述“介導(dǎo)”可理解為包括促進細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，例如通過包含在α7亞基的細胞內(nèi)環(huán)中的g蛋白結(jié)合簇。

61、任選地，本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物，可使nachr脫敏。因此，本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物，可適用于對nachr脫敏。因此，還提供了一種用作nachr脫敏劑的本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物。

62、更具體地，nachr可在激活后快速轉(zhuǎn)變到閉合狀態(tài)，然后是脫敏狀態(tài)。脫敏是由于激動劑刺激引起的生物反應(yīng)的喪失。在洗脫配體時，受體可返回到基礎(chǔ)或靜止變構(gòu)狀態(tài)。

63、根據(jù)本發(fā)明，還提供了本文描述的化合物在制造用于治療疾病或病癥的藥物中的用途，例如通式(i)的化合物在制造用于治療疾病或病癥的藥物中的用途。

64、根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種治療疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的患者施用本文描述的化合物或本文描述的藥物組合物的步驟。例如，提供了一種治療疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的患者施用通式(i)的化合物或包含通式(i)的化合物的藥物組合物的步驟。例如，治療疾病或病癥的方法可包括向有此需要的患者施用4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯或本文描述的藥物組合物的步驟。

65、任選地，所述疾病或病癥為由α7nachr介導(dǎo)的疾病或病癥。

66、任選地，所述疾病或病癥選自：認(rèn)知和神經(jīng)退行性疾病；精神障礙，諸如精神分裂癥；急性傷害性、神經(jīng)病理性或炎性疼痛；以及情感障礙，諸如抑郁和激動。

67、例如，疾病或病癥可選自：

68、i)疼痛，包括急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、慢性疼痛、嚴(yán)重慢性疼痛、術(shù)后疼痛、與癌癥相關(guān)的疼痛、心絞痛、腎絞痛或膽絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、腱鞘炎、血管炎、三叉神經(jīng)或皰疹性神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變疼痛、灼痛、腰痛、去傳入綜合征(deafferentation?syndrome)和臂叢撕脫傷中的一種或多種；

69、ii)代謝綜合征、體重增加、i型糖尿病、ii型糖尿病或糖尿病性神經(jīng)病變；

70、iii)炎癥，包括銀屑病、哮喘、動脈粥樣硬化、特發(fā)性肺纖維化、慢性和急性炎癥、銀屑病、內(nèi)毒素血癥、痛風(fēng)、急性假痛風(fēng)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、同種異體移植排斥、慢性移植排斥、哮喘、動脈粥樣硬化、單核吞噬細胞依賴性肺損傷、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、鐮狀細胞疾病中的急性胸部綜合征、炎癥性腸疾病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、急性膽管炎、口瘡性口炎、貯袋炎、腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、血栓形成和移植物抗宿主反應(yīng)中的一種或多種；和/或

71、iv)認(rèn)知，包括年齡相關(guān)記憶損傷、輕度認(rèn)知損傷、早老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、輕度至中度阿爾茨海默型癡呆、路易體癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、aids癡呆綜合征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙、失讀癥、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷和精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙中的一種或多種。

72、藥物組合物可用于改善與這些病患、疾病和病癥相關(guān)聯(lián)的任何癥狀。

73、優(yōu)選地，治療用于預(yù)防和/或抑制咳嗽、咳嗽進展、改善咳嗽癥狀和改善咳嗽復(fù)發(fā)。治療可用于治療咳嗽源頭。在下文中，“咳嗽”應(yīng)理解為涉及從肺部排出空氣，例如，從受試者(例如人類受試者)的肺部排出空氣。有利地，本發(fā)明的化合物，例如通式(i)的化合物，可用作鎮(zhèn)咳劑。因此，還提供了一種用作鎮(zhèn)咳劑的本文描述的化合物，例如用作鎮(zhèn)咳劑的通式(i)的化合物。更具體地，鎮(zhèn)咳劑可通過中樞機制或外周機制或兩種機制的混合來抑制咳嗽。

74、本文描述的藥物組合物可用作選擇性α7nachr激動劑。本文描述的藥物組合物也可用作鎮(zhèn)咳劑。本文描述的藥物組合物也可用作抗炎劑，例如用作急性肺損傷、過敏原攻擊和/或革蘭氏陰性細菌感染的抗炎劑。因此，本文描述的藥物組合物可用于治療炎癥，例如用于治療急性肺損傷、治療過敏原攻擊和/或治療革蘭氏陰性細菌感染。

75、本文描述的化合物也可作為輔助療法與現(xiàn)有療法聯(lián)合使用，例如用于管理任何前述類型的疾病和病癥。在這樣的情況下，優(yōu)選以最小化對nachr

76、亞型(諸如與肌肉和神經(jīng)節(jié)相關(guān)聯(lián)的亞型)的影響的方式施用活性成分。這可通過靶向藥物遞送和/或通過調(diào)整劑量來實現(xiàn)，使得在不達到取得顯著副作用所需的閾值劑量的情況下獲得所需效果。

77、任選地，根據(jù)本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是口服施用化合物。

78、任選地，根據(jù)本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以干粉形式施用化合物。優(yōu)選地，化合物為干粉4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯，例如干粉吹入的4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯。

79、任選地，根據(jù)本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以霧化形式施用化合物。優(yōu)選地，化合物為霧化的4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯。

80、任選地，根據(jù)本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以0.1mg至1g/kg/天的劑量口服施用化合物。

81、例如，可以至少約0.00001mg/kg/天、至少約0.0001mg/kg/天、至少約0.001mg/kg/天、至少約0.01mg/kg/天、至少約0.1mg/kg/天、至少約0.2mg/kg/天、至少約0.3mg/kg/天、至少約0.4mg/kg/天、至少約0.5mg/kg/天的劑量口服施用化合物。化合物可包括給定端點的任何范圍。

82、例如，化合物可以，化合物以不超過約0.01g/kg/天、不超過約0.1g/kg/天、不超過約0.5g/kg/天、不超過約0.9g/kg/天、不超過約1g/kg/天、不超過約1.1g/kg/天、不超過約1.2g/kg/天、不超過約1.5g/kg/天、不超過約2g/kg/天的劑量口服施用?；衔锟砂ńo定端點的任何范圍。

83、例如，化合物可以至少約0.00001mg/kg/天至不超過約2g/kg/天、至少約0.0001mg/kg/天至不超過約1.5g/kg/天、至少約0.001mg/kg/天至不超過約1.2g/kg/天、至少約0.01mg/kg/天至不超過約1.1g/kg/天、至少約0.1mg/kg/天至不超過約1g/kg/天、至少約0.2mg/kg/天至不超過約0.9g/kg/天、至少約0.3mg/kg/天至不超過約0.5g/kg/天、至少約0.4mg/kg/天至不超過約0.1g/kg/天、至少約0.5mg/kg/天至不超過約0.01g/kg/天的劑量口服施用?；衔锟砂ńo定端點的任何范圍。

84、例如，根據(jù)本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以0.1mg/kg/天、0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1mg/kg/天、2mg/kg/天、3mg/kg/天、4mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、15mg/kg/天、20mg/kg/天、25mg/kg/天、30mg/kg/天、35mg/kg/天、40mg/kg/天、45mg/kg/天、50mg/kg/天、100mg/kg/天、150mg/kg/天、200mg/kg/天、250mg/kg/天、300mg/kg/天、350mg/kg/天、400mg/kg/天、450mg/kg/天、500mg/kg/天、550mg/kg/天、600mg/kg/天、650mg/kg/天、700mg/kg/天、750mg/kg/天、800mg/kg/天、850mg/kg/天、900mg/kg/天、950mg/kg/天、1000mg/kg/天、1100mg/kg/天、1200mg/kg/天、1300mg/kg/天、1400mg/kg/天、1500mg/kg/天、1600mg/kg/天、1700mg/kg/天、1800mg/kg/天、1900mg/kg/天、2000mg/kg/天口服施用化合物?；衔锟砂ńo定端點的任何范圍。

85、任選地，本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以5mg至2g/天口服施用化合物。

86、例如，可以至少約0.1mg/天、至少約1mg/天、至少約3mg/天、至少約4mg/天、至少約5mg/天、至少約5.1mg/天、至少約6mg/天、至少約10mg/天、至少約50mg/天的劑量口服施用化合物?；衔锟砂ńo定端點的任何范圍。

87、例如，化合物可以不超過約0.2g/天、不超過約0.5g/天、不超過約1g/天、不超過約1.5g/天、不超過約2g/天、不超過約2.5g/天、不超過約3g/天、不超過約5g/天、不超過約10g/天的劑量口服施用。化合物可包括給定端點的任何范圍。

88、例如，化合物可以至少約0.1mg/天至不超過約10g/天、至少約1mg/天至不超過約5g/天、至少約3mg/天至不超過約3g/天、至少約4mg/天至不超過約2.5g/天、至少約5mg/天至不超過約2g/天、至少約5.1mg/天至不超過約1.5g/天、至少約6mg/天至不超過約1g/天、至少約10mg/天至不超過約0.5g/天、至少約50mg/天至不超過約0.2g/天的劑量口服施用。化合物可包括給定端點的任何范圍。

89、例如，化合物可以1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天、6mg/天、7mg/天、8mg/天、9mg/天、10mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、450mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天、850mg/天、900mg/天、950mg/天、1000mg/天、1100mg/天、1200mg/天、1300mg/天、1400mg/天、1500mg/天、1600mg/天、1700mg/天、1800mg/天、1900mg/天、2000mg/天、2100mg/天、2200mg/天、2300mg/天、2400mg/天、2500mg/天的劑量口服施用?；衔锟砂ńo定端點的任何范圍。

90、關(guān)于數(shù)值的表述“約”應(yīng)理解為意指±10％，優(yōu)選±5％，例如，±10％w/w，優(yōu)選±5％w/w。

91、任選地，本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是組合物呈片劑的形式。片劑可以是膜包衣片劑。本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是組合物呈膠囊的形式，例如明膠膠囊。

92、任選地，本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是腸胃外、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)粘膜或經(jīng)腸施用化合物。

93、根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種制造通式(i)的化合物的方法，如方案(i)中所示：

94、

95、任選地，r1和r2如上文所定義，例如，對于通式(i)的化合物，r1和r2各自為可相同或不同的任選被取代的芳基基團，其中一個或兩個芳基基團包含碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)并且其中一個或兩個芳基基團是單環(huán)或多環(huán)的，并且其中r1和r2是任選稠合的。替代地，對于通式(i)的化合物，r1為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基，并且r2為鹵素、三氟甲磺酸酯、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或不存在。

96、如本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的，式(i)的化合物包括4-取代的1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯。雖然可以制備本發(fā)明的化合物的方法可能有所不同，但可有利地使用目標(biāo)化合物的合成過程中生成的中間體來制備化合物，這在上文方案(i)中示出。

97、雖然其他合成策略對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的，但可以從奎寧環(huán)-3-酮開始制備芳基取代的1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯。可以使用büchner–curtius–schlotterbeck反應(yīng)來促進三氟甲磺酸化后奎寧環(huán)-3-酮的一個碳環(huán)擴環(huán)和與芳基鹵化物的suzuki偶聯(lián)。可經(jīng)由suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)式(i)中芳基基團的多種組合。

98、化合物的具體實例

99、本發(fā)明的代表性化合物的實例包括(但不限于)以下化合物：

100、4-(3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯

101、

102、4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯

103、和

104、4-(6-苯基噠嗪-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯

105、

106、帶編號段落

107、在以下帶編號段落中描述了本發(fā)明的各方面：

108、1.一種通式(i)的化合物：

109、

110、或其藥學(xué)上可接受的鹽，

111、其中r1和r2各自為可相同或不同的任選被取代的芳基基團，其中一個或兩個芳基基團包含碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)并且其中一個或兩個芳基基團是單環(huán)或多環(huán)的，

112、并且其中r1和r2是任選稠合的。

113、2.根據(jù)帶編號段落1的化合物，其中一個或兩個芳基基團的碳環(huán)或雜環(huán)芳族環(huán)的所述或每個芳族環(huán)為3-至10-元環(huán)，例如5-元環(huán)或6-元環(huán)。

114、3.根據(jù)帶編號段落1或帶編號段落2的化合物，其中一個或兩個芳基基團是單環(huán)的。

115、4.根據(jù)帶編號段落3的化合物，其中一個或兩個芳基基團獨立地選自：苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。

116、5.根據(jù)帶編號段落1或帶編號段落2中任一項的化合物，其中一個或兩個芳基基團是多環(huán)的。

117、6.根據(jù)帶編號段落5的化合物，其中一個或兩個芳基基團獨立地選自：萘基、蒽基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧戊環(huán)基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、噻吩并吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和薁基。

118、7.根據(jù)任一前述帶編號段落的化合物，其中一個或兩個芳基基團被例如1、2或3個取代基所取代。

119、8.根據(jù)帶編號段落7的化合物，其中所述取代基獨立地選自：烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、鹵素(例如，f、cl、br或i)、--or'、--nr'r”、--cf3、-cn、--no2、--sr'、--n3、--c(＝o)nr'r”、--nr'c(＝o)r”、--c(＝o)r'、--c(＝o)or'、--oc(＝o)r'、--o(cr'r”)、--c(＝o)r'、--so2r'和--so2nr'r”，其中r'和r”各自為氫、低級烷基(例如，直鏈或支鏈烷基，包括c1-c8，優(yōu)選c1-c5，諸如甲基、乙基或異丙基)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基(諸如芐基)，并且其中r'和r”任選地結(jié)合以形成環(huán)狀官能團。

120、9.根據(jù)帶編號段落8的化合物，其中所述取代基獨立地選自：氰基、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和烷硫基。

121、10.根據(jù)任一前述帶編號段落的化合物，其中r1選自：1,3,4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

122、11.根據(jù)任一前述帶編號段落的化合物，其中r2選自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯基。

123、12.根據(jù)任一前述帶編號段落的化合物，其中所述化合物選自：

124、4-(3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯；

125、4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯；和

126、4-(6-苯基噠嗪-3-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯。

127、13.根據(jù)帶編號段落12的化合物，其中所述化合物為4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯。

128、14.根據(jù)任一前述帶編號段落的化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽選自以下中的一種或多種：氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機酸加成鹽，諸如醋酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸的鹽，例如天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽，或水合物或乙醇溶劑化物。

129、15.一種通式(i)的化合物：

130、

131、或其藥學(xué)上可接受的鹽，

132、其中：

133、r1為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基；并且

134、r2為鹵素、三氟甲磺酸酯、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或不存在；

135、或者其中r1和r2一起形成任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。

136、16.一種藥物組合物，其包含根據(jù)帶編號段落1至15中任一項的化合物和藥學(xué)上或治療上可接受的賦形劑或載體。

137、17.根據(jù)帶編號段落1至15中任一項的化合物，其用于治療疾病或病癥。

138、18.根據(jù)帶編號段落1至15中任一項的化合物，其用于治療由α7煙堿乙酰膽堿受體(nachr)介導(dǎo)的疾病或病癥。

139、19.根據(jù)帶編號段落1至15中任一項的化合物在制造用于治療疾病或病癥的藥物中的用途。

140、20.一種治療疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的患者施用根據(jù)帶編號段落1至15中任一項的化合物或根據(jù)帶編號段落16的藥物組合物的步驟。

141、21.根據(jù)帶編號段落17或帶編號段落18的用于治療疾病或病癥的化合物、根據(jù)帶編號段落19的用途或根據(jù)帶編號段落20的方法，其中所述治療用于預(yù)防和/或抑制咳嗽、咳嗽進展、改善咳嗽癥狀和改善咳嗽復(fù)發(fā)。

142、22.根據(jù)帶編號段落17或帶編號段落18的用于治療疾病或病癥的化合物、根據(jù)帶編號段落19的用途或根據(jù)帶編號段落20的方法，其中所述疾病或病癥選自：認(rèn)知和神經(jīng)退行性疾??；精神障礙，諸如精神分裂癥；急性傷害性、神經(jīng)病理性或炎性疼痛；以及情感障礙，諸如抑郁和激動。

143、23.根據(jù)帶編號段落21或帶編號段落22的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中口服施用所述化合物。

144、24.根據(jù)帶編號段落23的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中以0.1mg至1g/kg/天的劑量口服施用所述化合物。

145、25.根據(jù)帶編號段落23的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中以至少約0.00001mg/kg/天、至少約0.0001mg/kg/天、至少約0.001mg/kg/天、至少約0.01mg/kg/天、至少約0.1mg/kg/天、至少約0.2mg/kg/天、至少約0.3mg/kg/天、至少約0.4mg/kg/天、至少約0.5mg/kg/天的劑量口服施用所述化合物。

146、26.根據(jù)帶編號段落23的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中以不超過約0.01g/kg/天、不超過約0.1g/kg/天、不超過約0.5g/kg/天、不超過約0.9g/kg/天、不超過約1g/kg/天、不超過約1.1g/kg/天、不超過約1.2g/kg/天、不超過約1.5g/kg/天、不超過約2g/kg/天的劑量口服施用所述化合物。

147、27.根據(jù)帶編號段落23的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中以至少約0.00001mg/kg/天至不超過約2g/kg/天、至少約0.0001mg/kg/天至不超過約1.5g/kg/天、至少約0.001mg/kg/天至不超過約1.2g/kg/天、至少約0.01mg/kg/天至不超過約1.1g/kg/天、至少約0.1mg/kg/天至不超過約1g/kg/天、至少約0.2mg/kg/天至不超過約0.9g/kg/天、至少約0.3mg/kg/天至不超過約0.5g/kg/天、至少約0.4mg/kg/天至不超過約0.1g/kg/天、至少約0.5mg/kg/天至不超過約0.01g/kg/天的劑量口服施用所述化合物。

148、28.根據(jù)帶編號段落23的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中以5mg至2g/天口服施用所述化合物。

149、29.根據(jù)帶編號段落23的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中以至少約0.1mg/天、至少約1mg/天、至少約3mg/天、至少約4mg/天、至少約5mg/天、至少約5.1mg/天、至少約6mg/天、至少約10mg/天、至少約50mg/天的劑量口服施用所述化合物。

150、30.根據(jù)帶編號段落23的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中以不超過約0.2g/天、不超過約0.5g/天、不超過約1g/天、不超過約1.5g/天、不超過約2g/天、不超過約2.5g/天、不超過約3g/天、不超過約5g/天、不超過約10g/天的劑量口服施用所述化合物。

151、31.根據(jù)帶編號段落23的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中以至少約0.1mg/天至不超過約10g/天、至少約1mg/天至不超過約5g/天、至少約3mg/天至不超過約3g/天、至少約4mg/天至不超過約2.5g/天、至少約5mg/天至不超過約2g/天、至少約5.1mg/天至不超過約1.5g/天、至少約6mg/天至不超過約1g/天、至少約10mg/天至不超過約0.5g/天、至少約50mg/天至不超過約0.2g/天的劑量口服施用所述化合物。

152、32.根據(jù)帶編號段落23至31中任一項的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中所述組合物呈片劑的形式。

153、33.根據(jù)帶編號段落21或帶編號段落22的用于治療疾病或病癥的化合物、用途或方法，其中腸胃外、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)粘膜或經(jīng)腸施用所述化合物。

154、34.一種制造通式(i)的化合物的方法，如方案(i)中所示：

155、

156、其中r1和r2為如帶編號段落1至11或15中任一項中所定義。