本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種與e3泛素連接酶b-trcp蛋白結(jié)合的配體化合物。

背景技術(shù)：

1、蛋白質(zhì)降解是一種高度受調(diào)的和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)所必需的過程。通過泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome?pathway，upp)實(shí)現(xiàn)對(duì)受損的、錯(cuò)誤折疊的或過量蛋白質(zhì)的選擇性鑒別和去除。upp負(fù)責(zé)清除殘次蛋白，具有依賴atp、高效、高度選擇性的特點(diǎn)，其催化部分是泛素化e3連接酶，但需要首先募集到需要降解的蛋白。protacs技術(shù)基于upp原理設(shè)計(jì)而成，把目標(biāo)蛋白配體和e3連接酶的配體用合適的化學(xué)鍵連接起來，從而可以識(shí)別靶蛋白且增強(qiáng)連接酶e3與靶蛋白的結(jié)合能力，進(jìn)而靶向泛素化強(qiáng)迫降解靶蛋白，且具有催化劑量、高效、高度選擇性等特點(diǎn)。

2、多個(gè)泛素分子通過e3泛素連接酶與末端賴氨酸殘基的共價(jià)連接對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行標(biāo)記以進(jìn)行蛋白酶體降解，其中該蛋白質(zhì)被消化成小肽并最終消化成其組成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白質(zhì)的構(gòu)建模塊。有缺陷的蛋白酶體降解與多種臨床病癥有關(guān)，所述病癥包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌營養(yǎng)不良、心血管疾病和癌癥等。

3、其中，b-trcp作為scf?e3泛素連接酶復(fù)合物的底物識(shí)別受體，負(fù)責(zé)識(shí)別特異的蛋白底物并啟動(dòng)其泛素化降解。b-trcp通過介導(dǎo)一系列具有重要生物學(xué)功能的底物蛋白質(zhì)，如pdcd4等的泛素化降解，參與調(diào)控多種生理和病理學(xué)過程。其在細(xì)胞分裂和各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而這反過來又對(duì)腫瘤發(fā)生的許多方面至關(guān)重要。因此，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的b-trcp結(jié)合化合物有非常重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種式i所示的化合物，或其立體異構(gòu)體、或其氘代化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2、

3、??????

4、其中，

5、r1、r4分別獨(dú)立地選自氫、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-c0～4亞烷基-(3～10元環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(4～10元雜環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(6～10元芳環(huán))、-c0～4亞烷基-(5～10元雜芳環(huán))；

6、r2、r3分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、＝o、-oh、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-o(c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-o(鹵素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c0～4亞烷基-(3～10元環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(4～10元雜環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(6～10元芳環(huán))、-c0～4亞烷基-(5～10元雜芳環(huán))；

7、或者，r2、r3與其直接相連的原子形成7～12元橋雜環(huán)；所述橋雜環(huán)進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的r21取代；

8、r21分別獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、＝o、-oh、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-o(c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-o(鹵素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c0～4亞烷基-(3～10元環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(4～10元雜環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(6～10元芳環(huán))、-c0～4亞烷基-(5～10元雜芳環(huán))；

9、a環(huán)選自3～12元環(huán)烷基、3～12元雜環(huán)烷基、6～12元芳環(huán)、5～12元雜芳環(huán)；其中，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳環(huán)、雜芳環(huán)可進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的ra1取代；

10、每個(gè)ra1分別獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、＝o、＝s、＝cra2ra3、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-c0～4亞烷基-ora2、-c0～4亞烷基-oc(o)ra2、-c0～4亞烷基-sra2、-c0～4亞烷基-s(o)2ra2、-c0～4亞烷基-s(o)ra2、-c0～4亞烷基-s(o)2nra2ra3、-c0～4亞烷基-s(o)nra2ra3、-c0～4亞烷基-c(o)ra2、-c0～4亞烷基-c(o)ora2、-c0～4亞烷基-c(o)nra2ra3、-c0～4亞烷基-nra2ra3、-c0～4亞烷基-nra2c(o)ra3、-c0～4亞烷基-nra2s(o)2ra3、-c0～4亞烷基-nra2s(o)ra3、-c0～4亞烷基-(3～10元環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(4～10元雜環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(6～10元芳環(huán))、-c0～4亞烷基-(5～10元雜芳環(huán))；其中，所述亞烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳環(huán)、雜芳環(huán)可進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的ra4取代；

11、每個(gè)ra4分別獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、＝o、＝s、＝cra2ra3、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-c0～4亞烷基-ora2、-c0～4亞烷基-oc(o)ra2、-c0～4亞烷基-sra2、-c0～4亞烷基-s(o)2ra2、-c0～4亞烷基-s(o)ra2、-c0～4亞烷基-s(o)2nra2ra3、-c0～4亞烷基-s(o)nra2ra3、-c0～4亞烷基-c(o)ra2、-c0～4亞烷基-c(o)ora2、-c0～4亞烷基-c(o)nra2ra3、-c0～4亞烷基-nra2ra3、-c0～4亞烷基-nra2c(o)ra3、-c0～4亞烷基-nra2s(o)2ra3、-c0～4亞烷基-nra2s(o)ra3；

12、ra2、ra3分別獨(dú)立選自氫、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-c0～4亞烷基-(3～10元環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(4～10元雜環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(6～10元芳環(huán))、-c0～4亞烷基-(5～10元雜芳環(huán))；

13、b環(huán)選自3～12元環(huán)烷基、3～12元雜環(huán)烷基、6～12元芳環(huán)、5～12元雜芳環(huán)；其中，所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳環(huán)、雜芳環(huán)可進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的rb1取代；

14、每個(gè)rb1分別獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、＝o、＝s、＝crb2rb3、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-c0～4亞烷基-orb2、-c0～4亞烷基-o-c0～4亞烷基-rb2、-c0～4亞烷基-oc(o)rb2、-c0～4亞烷基-srb2、-c0～4亞烷基-s(o)2rb2、-c0～4亞烷基-s(o)rb2、-c0～4亞烷基-s(o)2nrb2rb3、-c0～4亞烷基-s(o)nrb2rb3、-c0～4亞烷基-c(o)rb2、-c0～4亞烷基-c(o)orb2、-c0～4亞烷基-c(o)nrb2rb3、-c0～4亞烷基-nrb2rb3、-c0～4亞烷基-nrb2c(o)rb3、-c0～4亞烷基-nrb2s(o)2rb3、-c0～4亞烷基-nrb2s(o)rb3、-c0～4亞烷基-(3～10元環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(4～10元雜環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(6～10元芳環(huán))、-c0～4亞烷基-(5～10元雜芳環(huán))；其中，所述亞烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳環(huán)、雜芳環(huán)可進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的rb4取代；

15、每個(gè)rb4分別獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、＝o、＝s、＝crb2rb3、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-c0～4亞烷基-orb2、-c0～4亞烷基-oc(o)rb2、-c0～4亞烷基-srb2、-c0～4亞烷基-s(o)2rb2、-c0～4亞烷基-s(o)rb2、-c0～4亞烷基-s(o)2nrb2rb3、-c0～4亞烷基-s(o)nrb2rb3、-c0～4亞烷基-c(o)rb2、-c0～4亞烷基-c(o)orb2、-c0～4亞烷基-c(o)nrb2rb3、-c0～4亞烷基-nrb2rb3、-c0～4亞烷基-nrb2c(o)rb3、-c0～4亞烷基-nrb2s(o)2rb3、-c0～4亞烷基-nrb2s(o)rb3；

16、rb2、rb3分別獨(dú)立選自氫、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、鹵素取代的-c1～6烷基、鹵素取代的-c2～6烯基、鹵素取代的-c2～6炔基、-c0～4亞烷基-(3～10元環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(4～10元雜環(huán)烷基)、-c0～4亞烷基-(6～10元芳環(huán))、-c0～4亞烷基-(5～10元雜芳環(huán))。

17、作為優(yōu)選：r1、r4分別獨(dú)立選自氫、-c1～3的烷基。

18、作為優(yōu)選：r2、r3分別獨(dú)立選自氫、-c1～3烷基、鹵素取代的-c1～3烷基。

19、作為優(yōu)選：r2、r3與其直接相連的原子形成7元橋雜環(huán)。

20、作為優(yōu)選：所述a環(huán)選自6元雜芳環(huán)、10元雜芳環(huán)；其中，所述雜芳環(huán)可進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的ra1取代；

21、每個(gè)ra1分別獨(dú)立選自氫、-ora2、-c(o)ora2；所述ra2選自氫、-c1～3烷基。

22、進(jìn)一步地：所述a環(huán)選自

23、作為優(yōu)選：所述b環(huán)選自6元雜環(huán)烷基、6元芳環(huán)；其中，所述雜環(huán)烷基、芳環(huán)可進(jìn)一步任選被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的rb1取代；

24、每個(gè)rb1分別獨(dú)立選自氫、鹵素、-c1～6烷基、6元雜芳基、-s(o)2rb2、-nrb2c(o)rb3、-o-c0～2亞烷基-rb2；

25、rb2、rb3分別獨(dú)立選自選自氫、-c1～6烷基、-(6元芳環(huán))、-(5～6元雜芳環(huán))。

26、進(jìn)一步地：所述b環(huán)選自

27、作為優(yōu)選：所述化合物如式iia所示：

28、

29、其中，所示r1、r4、a環(huán)、b環(huán)的取代基定義如前所述。

30、作為優(yōu)選：本發(fā)明所述化合物具體為：

31、本發(fā)明還提供了任一上述所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、或其氘代化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽制備治療細(xì)胞異常增殖相關(guān)疾病中的用途。

32、進(jìn)一步地，所述疾病為癌癥。

33、本發(fā)明還提供了任一上述所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、或其氘代化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備靶向蛋白降解藥物中的用途。

34、進(jìn)一步地，提供了所述化合物，或其立體異構(gòu)體、或其氘代化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽作為中間體在制備靶向蛋白降解藥物中的用途。

35、更進(jìn)一步地，所述靶向蛋白降解藥物為依賴e3連接酶b-trcp進(jìn)行蛋白降解的藥物。

36、本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可以根據(jù)iupac(國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì))或cas(化學(xué)文摘服務(wù)社，columbus，oh)命名系統(tǒng)命名。

37、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團(tuán)或者術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團(tuán)或者術(shù)語；對(duì)于本文沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。

38、“取代”是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換?！叭〈币部芍阜肿又性拥墓聦?duì)電子被“＝o”、“＝s”等替換。

39、“進(jìn)一步任選被取代”是指“取代”可以但不必須發(fā)生，該說明包括發(fā)生或不發(fā)生的情形。

40、碳?xì)浠鶊F(tuán)中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca～b烷基表明任何含“a”至“b”個(gè)碳原子的烷基。因此，例如，“c1～4烷基”是指包含1～4個(gè)碳原子的烷基。

41、“烷基”是指具有指定數(shù)目的成員原子的飽和烴鏈。例如，c1～6烷基是指具有1至6個(gè)成員原子，例如1至4個(gè)成員原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。代表性的支鏈烷基基團(tuán)具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)支鏈。烷基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)如本文所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。烷基基團(tuán)也可以是其他基團(tuán)的一部分，所述其他基團(tuán)為例如c1～6烷氧基。

42、本發(fā)明中所述的“亞烷基”是指具有指定數(shù)目個(gè)碳原子的二價(jià)飽和脂族烴基。“ca～b亞烷基”是指具有a至b個(gè)碳原子的亞烷基基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)包括支鏈和直鏈烴基基團(tuán)。例如，“c1～6亞烷基”意在包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、二甲基亞乙基、亞戊基等等。因此，術(shù)語“亞丙基”可以通過下列結(jié)構(gòu)例舉：同樣地，術(shù)語“二甲基亞丁基”可以例如通過下列結(jié)構(gòu)的任一種例舉：此外，術(shù)語“(c1～6)亞烷基”意在包括此類支鏈烴基基團(tuán)，諸如環(huán)丙基亞甲基，其可以通過下列結(jié)構(gòu)例舉：還例如-c0～4亞烷基可以為c0亞烷基、c1亞烷基(例如-ch2-)、c2亞烷基(例如-ch2ch2-等)、c3亞烷基或c4亞烷基；c0亞烷基指的是此處的基團(tuán)不存在，以化學(xué)鍵的形式連接，如a-c0亞烷基-b指的是a-b，即a基團(tuán)與b基團(tuán)直接通過化學(xué)鍵連接。

43、“烯基”是指具有指定數(shù)目個(gè)碳原子和在一些實(shí)施方案中2至6個(gè)碳原子或2至4個(gè)碳原子且具有至少1個(gè)乙烯基不飽和位點(diǎn)(>c＝c<)的直鏈或支鏈烴基基團(tuán)。例如，ca-b烯基是指具有a至b個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1,3-丁二烯基等。

44、本發(fā)明中所述的“亞烯基”是指具有2至10個(gè)碳原子、至少一個(gè)雙鍵和兩個(gè)不飽和化學(xué)價(jià)的烴鏈。例如，(c3-c6)亞烯基包括>c＝ch-ch2-、-ch-ch＝ch-ch2-等。

45、“炔基”是指含有至少一個(gè)三鍵的直鏈一價(jià)烴基或支鏈一價(jià)烴基。術(shù)語“炔基”還意在包括具有一個(gè)三鍵和一個(gè)雙鍵的那些烴基基團(tuán)。例如，(c2-c6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。

46、“鹵素”為氟、氯、溴或碘。

47、“鹵素烷基”、“鹵素取代的烷基”指烷基中的氫原子可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。例如c1～4鹵素烷基指氫原子被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的包含1～4個(gè)碳原子的烷基。

48、本發(fā)明中所述的“-or”、“-nrr”等是指r基團(tuán)與氧原子或氮原子以單鍵相連。

49、本發(fā)明中所述的“-c(o)r”、“-s(o)2r”等中的氧原子是與碳原子或硫原子以雙鍵相連，r基團(tuán)與氧原子或硫原子以單鍵相連。

50、本發(fā)明中所述的“環(huán)烷基”、“環(huán)烷烴”是指具有多個(gè)碳原子且沒有環(huán)雜原子且具有單個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)(包括稠合、橋連、螺環(huán)和金剛烷體系)的飽和或部分飽和的環(huán)狀基團(tuán)。對(duì)于具有不含環(huán)雜原子的芳族和非芳族環(huán)的多環(huán)體系，當(dāng)連接點(diǎn)位于非芳族碳原子時(shí)，適用術(shù)語“環(huán)烷基”(例如5,6,7,8,-四氫化萘-5-基)。術(shù)語“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基基團(tuán)，諸如環(huán)己烯基。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括例如，金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。包括多雙環(huán)烷基環(huán)體系的環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例是雙環(huán)己基、雙環(huán)戊基、雙環(huán)辛基等。例如金剛烷基包括但不限于以下結(jié)構(gòu)：

51、本發(fā)明中所述的“雜環(huán)”、“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷烴”是指包含至少一個(gè)雜原子的飽和環(huán)或非芳香性的不飽和環(huán)；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多個(gè)環(huán)原子的一價(jià)飽和或部分不飽和單環(huán)或二環(huán)環(huán)系統(tǒng)、優(yōu)選3至9個(gè)環(huán)原子的一價(jià)飽和或部分不飽和單環(huán)或二環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含1、2或3個(gè)選自n、o和s的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是碳。二環(huán)表示由共有兩個(gè)環(huán)原子的兩個(gè)環(huán)組成的，即將兩個(gè)環(huán)分開的橋是單鍵或是一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子的鏈。單環(huán)飽和雜環(huán)烷基的實(shí)例是氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、高哌嗪基或氧雜氮雜環(huán)庚基。二環(huán)飽和雜環(huán)烷基的實(shí)例是8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基、奎寧環(huán)基、8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基、9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬基、部分不飽和雜環(huán)烷基的實(shí)例是二氫呋喃基、咪唑啉基、四氫-吡啶基或二氫吡喃基。

52、“螺雜環(huán)基”和“螺雜環(huán)”可互換使用，是指具有兩個(gè)單環(huán)共用一個(gè)碳原子的非芳香族飽和環(huán)或非芳香性的不飽和環(huán)系，其由碳原子及選自氮、氧、硫和磷的雜原子構(gòu)成。例如“5至12元螺雜環(huán)”是指具有5至12個(gè)環(huán)原子，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子為雜原子的螺雜環(huán)。

53、“橋環(huán)或橋環(huán)基”是指兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個(gè)不相鄰的原子所形成的飽和或不飽和環(huán)狀基團(tuán)，其具體實(shí)施例包括但不限于：

54、“橋雜環(huán)基”和“橋雜環(huán)”可互換使用，是指兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個(gè)不相鄰的原子所形成的飽和或不飽和環(huán)狀基團(tuán)，其由碳原子及選自氮、氧、硫和磷的雜原子構(gòu)成。其具體實(shí)施例包括但不限于：

55、本發(fā)明中所述的“芳環(huán)”、“芳基”是指具有多個(gè)碳原子的芳烴基團(tuán)。芳基通常是具有5-20個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基。此外，本文所用的術(shù)語“芳基”是指可以是單個(gè)芳環(huán)或稠合在一起的多個(gè)芳環(huán)的芳族取代基。非限制性實(shí)例包括苯基、萘基或四氫萘基。

56、本發(fā)明中所述的“雜芳環(huán)”、“雜芳環(huán)基”是指包含至少一個(gè)雜原子的芳香性不飽和環(huán)；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多個(gè)環(huán)原子的、其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自o、n、s的雜原子的芳族單環(huán)或雙環(huán)烴。優(yōu)選地有一到三個(gè)雜原子。雜環(huán)芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。

57、“立體異構(gòu)體”包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體；

58、本發(fā)明的“氘代化合物”是指分子或基團(tuán)中的1個(gè)或多個(gè)氫原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的豐度。

59、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運(yùn)載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。

60、術(shù)語“鹽”和“藥學(xué)上可接受的鹽”是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無機(jī)和/或有機(jī)酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽(內(nèi)鹽)，還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可以是通過將上述化合物，或其立體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當(dāng)(例如等當(dāng)量)進(jìn)行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應(yīng)后冷凍干燥制得。本發(fā)明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。

61、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。