本公開屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種雜環(huán)取代的嘧啶類化合物及其藥物組合物和用途。

背景技術(shù)：

1、宿主防御系統(tǒng)的成功運(yùn)作是若干過程共同進(jìn)行消除外來病原體的結(jié)果。需要協(xié)調(diào)的固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答，并且許多分泌因子和細(xì)胞相關(guān)因子已經(jīng)被確認(rèn)為協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)這兩個宿主防御武器的重要介質(zhì)。趨化因子是作為化學(xué)引誘物引導(dǎo)白細(xì)胞移動的細(xì)胞因子家族。它們是由多種細(xì)胞分泌，并且在功能上可以劃分為兩類：止血性趨化因子和炎性趨化因子。止血性趨化因子在某些組織中組成地產(chǎn)生，并在免疫監(jiān)視過程期間控制免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，如將淋巴細(xì)胞導(dǎo)向至淋巴結(jié)使其能篩查病原體的入侵。炎性趨化因子是由細(xì)胞響應(yīng)病理事件(例如，促炎性刺激物，如il-1或病毒)而釋放。其主要作為炎性反應(yīng)的一部分的化學(xué)引誘物起作用，并用于引導(dǎo)固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞至炎癥部位。

2、c-c趨化因子受體4型(c-c?chemokine?receptor?type?4,ccr4)，主要表達(dá)在th2細(xì)胞上，通過調(diào)節(jié)下游il4、il5和il13等細(xì)胞因子，在許多過敏及炎癥相關(guān)等病癥的進(jìn)展中起主要作用。雖然，ccr4作為極具潛力的藥物開發(fā)靶點(diǎn)引起了廣泛的研發(fā)興趣，但是開發(fā)調(diào)節(jié)ccr4功能的小分子化合物是一項(xiàng)持續(xù)的挑戰(zhàn)。到目前為止，還未有一款小分子藥物進(jìn)入市場，因此，仍需積極探索新的、優(yōu)異的、選擇性的ccr4小分子拮抗劑。

3、目前已公開的ccr4相關(guān)專利有wo2019090272a1和wo2019147862a1等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開提供了一種如式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2、

3、其中：

4、g1為n或cr8；

5、g2為n或cr9；

6、r1為h、nrerf、-orj、-srj、c1-6烷基、3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基、5至10元雜芳基、c(o)nr1ar1b、c(o)r1c、s(o)2r1c、c(o)or1d或c(o)ch2or1d，其中所述的c1-6烷基、3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨(dú)立地任選被一個或多個rg所取代；

7、re為h、c1-6烷基、c(o)r0、3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基，其中所述的c1-6烷基、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基各自獨(dú)立地任選被一個或多個rg所取代；

8、rf為h、c1-6烷基或3至8元環(huán)烷基，其中所述的c1-6烷基或3至8元環(huán)烷基任選被選自鹵素、羥基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、氰基、氨基和3至8元環(huán)烷基中的一個或多個取代基所取代；

9、或者re和rf與其相連的氮原子一起形成4至8元雜環(huán)基，所述的4至8元雜環(huán)基任選被一個或多個rg所取代；

10、rj為h、c1-6烷基、c(o)r0、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基，其中所述的c1-6烷基、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基各自獨(dú)立地任選被一個或多個rg所取代；

11、r0為c1-6烷基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基或3至8元環(huán)烷基；

12、r1a、r1b、r1c和r1d相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、c1-6烷基、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基，其中所述的c1-6烷基、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6羥烷基、氰基、3至8元環(huán)烷基和3至8元雜環(huán)基中的一個或多個取代基所取代；

13、各個rg相同或不同，且各自獨(dú)立地為鹵素、羥基、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、羧基、c(o)rg1、-nhc(o)rg1、-nhs(o)2rg2或-s(o)2rg2，其中所述的c1-6烷基或c1-6烷氧基任選被選自鹵素、羥基、氰基、羧基、c(o)rg1、-nhc(o)rg1、-nhs(o)2rg2或-s(o)2rg2中的一個或多個取代基所取代；

14、rg1為c1-6烷基或c1-6烷氧基；

15、rg2為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基或3至8元環(huán)烷基；

16、r2和r3相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、氨基、氧代、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基；

17、r4為h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或3至8元環(huán)烷基；

18、r5為h、d、鹵素、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

19、各個r6相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6羥烷基、羥基、氰基或3至8元環(huán)烷基；

20、r7為h、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、nr7ar7b、c(o)nr7a?r7b、c(o)or7c或s(o)2r7d，其中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基、3至8元環(huán)烷基和3至8元雜環(huán)基各自獨(dú)立地任選被選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6羥烷基、氰基、3至8元環(huán)烷基和3至8元雜環(huán)基中的一個或多個取代基所取代；

21、r7a和r7b相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基；

22、r7c為h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基；

23、r7d為h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基；

24、或者r4和r7與其相連的原子一起形成5至8元雜環(huán)基或5至6元雜芳基，其中所述的5至8元雜環(huán)基和5至6元雜芳基任選被一個或多個rk所取代，rk選自鹵素、氧代、羥基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、氰基和3至8元環(huán)烷基；

25、r8和r9相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、氨基、3至8元環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基；

26、n為0、1、2或3；

27、m為0、1或2；

28、t為0、1、2、3、4或5；

29、所述3至8元雜環(huán)基、5至8元雜環(huán)基、5至10元雜芳基或5至6元雜芳基中的雜原子獨(dú)立地為n、o或s中的一種或多種，雜原子的個數(shù)獨(dú)立地為1、2、3或4個。

30、在一些實(shí)施方式中，所述式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，某些基團(tuán)具有如下定義，未提及的基團(tuán)的定義如本發(fā)明中任一方案所述(本段內(nèi)容以下簡稱為“在一些實(shí)施方式中”)，re、rf、r5、r7、r7c、r8和r9中，所述的c1-6烷基獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或正丙基。

31、在一些實(shí)施方式中，所述式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，r0中，所述的c1-6羥烷基獨(dú)立地為一個或多個羥基取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如-ch2oh。

32、在一些實(shí)施方式中，所述式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，rk中，c1-6鹵代烷基獨(dú)立地為-chf2、-ch2f或-cf3；優(yōu)選為-cf3。

33、在一些實(shí)施方式中，所述式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，各個rg各自獨(dú)立地為羥基、c1-6烷基或羧基，其中所述的c1-6烷基任選被一個或多個羧基所取代。

34、在一些實(shí)施方式中，所述式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，r6和r7中，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。

35、在一些實(shí)施方式中，所述的如式(i)所示的化合物為式(ii)、式(iii)或式(ⅳ)所示的化合物，

36、

37、其中：

38、r4為h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或3至8元環(huán)烷基；

39、r7為h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、氨基、3至8元環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、nr7ar7b、c(o)nr7a?r7b、c(o)or7c或s(o)2r7d；

40、r7a和r7b相同或不同，且各自獨(dú)立地為h或c1-6烷基；

41、r7c為h或c1-6烷基；

42、r7d為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或3至8元環(huán)烷基；

43、rk選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基和氰基；

44、r1、r2、r3、r5、r6、r8、r9、n、m和t如式(i)中所定義。

45、在一些實(shí)施方式中，所述的如式(i)所示的化合物為式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示的化合物，

46、或

47、其中：

48、r5為d、鹵素、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

49、r6a和r6b相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6羥烷基、羥基、氰基或3至8元環(huán)烷基；優(yōu)選地，r6a和r6b相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、鹵素或c1-6烷基；

50、r1、r2、r3、r4、r7、r8、r9、rk、n和m如式(ii)、式(iii)或式(ⅳ)中所定義。

51、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r1為nrerf。

52、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中re為h、c1-6烷基或c(o)r0；其中所述的c1-6烷基任選被一個或多個rg所取代；

53、rf為h或c1-6烷基；

54、或者re和rf與其相連的氮原子一起形成4至8元雜環(huán)基，所述的4至8元雜環(huán)基任選被一個或多個rg所取代。

55、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中re為h、c1-6烷基或c(o)r0；其中所述的c1-6烷基任選被一個或多個rg所取代；

56、rf為h或c1-6烷基。

57、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中re和rf與其相連的氮原子一起形成4至8元雜環(huán)基中，所述的4至8元雜環(huán)基中的雜原子為n、o或s，例如n；所述的雜原子個數(shù)可為1、2或3個，例如1個。

58、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中re和rf與其相連的氮原子一起形成4至8元雜環(huán)基中，所述的4至8元雜環(huán)基為4至6元雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基

59、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r1為nrerf；

60、re為c1-6烷基或c(o)r0，其中所述的c1-6烷基任選被一個或多個rg所取代；

61、r0為c1-6烷基、c1-6羥烷基、c1-6鹵代烷基或3至8元環(huán)烷基；

62、rf為h或c1-6烷基；

63、或者re和rf與其相連的氮原子一起形成4至8元雜環(huán)基，所述的4至8元雜環(huán)基任選被一個或多個rg所取代；

64、各個rg相同或不同，且各自獨(dú)立地為鹵素、羥基、氧代、c1-6烷基、氰基、羧基、c(o)rg1、-nhc(o)rg1、-nhs(o)2rg2或-s(o)2rg2，其中所述的c1-6烷基任選被選自鹵素、羥基、氰基和羧基中的一個或多個取代基所取代；

65、rg1為c1-6烷基或c1-6烷氧基；

66、rg2為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基或3至8元環(huán)烷基。

67、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r1為

68、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r1為

69、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r2和r3相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、鹵素或c1-6烷基。

70、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r4為h。

71、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r5為c1-6烷基或c1-6鹵代烷基。

72、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r5為c1-6烷基。

73、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r5為甲基。

74、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r6相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、鹵素或c1-6烷基。

75、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r6相同或不同，且各自獨(dú)立地為鹵素。

76、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r6為氯。

77、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r7為h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥烷基、羥基、氰基、氨基、3至8元環(huán)烷基或c(o)oc1-6烷基；優(yōu)選地，r7為h、鹵素、c1-6烷基、氰基或c(o)oc1-6烷基；更優(yōu)選地，r7為h、f、cl、br、ch3、氰基或c(o)och3。

78、在一些實(shí)施方式中，本公開式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)或式(ⅳ-1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，其中r8和r9相同或不同，且各自獨(dú)立地為h、鹵素或c1-6烷基。

79、在一些實(shí)施方式中，本公開示例性的具體化合物包括，但不限于以下結(jié)構(gòu)：

80、

81、

82、在一些實(shí)施方式中，本公開示例性的具體化合物包括，但不限于以下結(jié)構(gòu)：

83、

84、在本公開的另一方面還提供了一種式(b)所示化合物，

85、

86、其中，g1、g2、r2、r3、r4、r5、r6、r7、n、m和t如式(i)中所定義。

87、在一些實(shí)施方式中，所述式(b)所示化合物可為如下所示的化合物：

88、

89、本公開的另一方面提供了式(i)所示化合物的制備方法，式(a)化合物與式(b)化合物發(fā)生反應(yīng)，得到式(i)所示化合物：

90、

91、其中g(shù)1、g2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、n、m和t如式(i)中所定義。

92、在本公開的另一方面中，提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物的同位素標(biāo)記物，所述的同位素標(biāo)記優(yōu)選為氘(d或2h)取代氫(1h)。

93、本公開另一方面，提供了一種藥物組合物，其包括至少一種治療有效量的前述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

94、本公開另一方面，還提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在制備用于調(diào)節(jié)ccr4的藥物中的用途。

95、本公開另一方面，還提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在制備用于拮抗ccr4的藥物中的用途。

96、本公開還提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療ccr4介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。

97、本公開還提供了式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病、炎性疾病和癌癥的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述藥物用于預(yù)防和/或治療如下疾病中的一種或多種：關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性腸病。

98、本公開還提供了一種拮抗ccr4的方法，其包括給予所需患者治療有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述同位素標(biāo)記物或前述包含其的藥物組合物。

99、本公開還提供了一種預(yù)防和/或治療ccr4介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括給予所需患者治療有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述同位素標(biāo)記物或前述包含其的藥物組合物。

100、本公開還提供了一種預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病、炎性疾病和癌癥的方法，其包括給予所需患者治療有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述包含其的藥物組合物。

101、本公開還提供了一種預(yù)防和/或治療關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性腸病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述包含其的藥物組合物。

102、本公開還提供了一種式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述藥物組合物用作藥物。

103、本公開還提供了一種式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述藥物組合物用作ccr4調(diào)節(jié)劑。

104、本公開還提供了一種式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述藥物組合物用作ccr4拮抗劑。

105、本公開還提供了一種式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述包含其的藥物組合物用作預(yù)防和/或治療ccr4介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物。

106、本公開還提供了一種式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述包含其的藥物組合物用作預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病、炎性疾病和癌癥的藥物。

107、本公開還提供了一種式(i)、式(ii)、式(iii)、式(ⅳ)、式(ii-1)、式(iii-1)和式(ⅳ-1)所示的、或表a所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前述包含其的藥物組合物用作預(yù)防和/或治療關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性腸病的藥物。

108、在一些實(shí)施方式中，所述的ccr4介導(dǎo)的疾病為自身免疫性疾病、炎性疾病或癌癥。

109、在一些實(shí)施方式中，所述的ccr4介導(dǎo)的疾病為關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或炎性腸病。

110、在一些實(shí)施方式中，所述的藥物組合物的單位劑量為0.001mg-1000mg。

111、在一些實(shí)施方式中，基于組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其同位素標(biāo)記物。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其同位素標(biāo)記物。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其同位素標(biāo)記物。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有1％-99％的前述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其同位素標(biāo)記物。

112、在某些實(shí)施方案中，基于組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01％-99.99％的藥學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有0.1％-99.9％的藥學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有1％-99％的藥學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑。

113、作為藥物時(shí)，可按藥物組合物的形式給予本公開化合物?？砂此巹╊I(lǐng)域中熟知的方式制備這些組合物，可通過多種途徑給予，這取決于是否需要局部或全身治療和所治療的區(qū)域?？删植?例如，透皮、皮膚、眼和粘膜包括鼻內(nèi)、陰道和直腸遞藥)、肺(例如，通過吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括通過噴霧器；氣管內(nèi)、鼻內(nèi))、口服或腸胃外給藥。腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸注；或顱內(nèi)例如鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥?？砂磫未未髣┝啃问侥c胃外給藥，或可通過例如連續(xù)灌注泵給藥。

114、在制備本公開的組合物時(shí)，通常將活性成分與賦形劑混合，組合物可以是以下形式：片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(固體或溶于液體溶媒)、含例如高達(dá)10％重量活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝粉末。

115、本公開所述的“賦形劑”是指除活性成分以外的成分，例如包括稀釋劑、填充劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的一種或多種等。

116、另一方面，本公開中所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可為無機(jī)鹽或有機(jī)鹽，如果這些化合物具有堿性中心，則其可以形成酸加成鹽；如果這些化合物具有酸性中心，則其可以形成堿加成鹽；如果這些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含堿性中心(例如氨基)，則其還可以形成內(nèi)鹽。

117、另一方面，本公開化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。例如順式和反式異構(gòu)體、(-)-和(+)-對對映體、(r)-和(s)-對映體、非對映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體，外消旋混合物和其他混合物，以及對映異構(gòu)體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本公開的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本公開的范圍之內(nèi)。

118、本公開所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，鍵表示未指定構(gòu)型，或表示絕對構(gòu)型，即如果化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在手性異構(gòu)體，鍵可以為或或者同時(shí)包含和兩種構(gòu)型。

119、鍵表示未指定構(gòu)型，包括順式(e)或反式(z)構(gòu)型。

120、另外，本公開的化合物和中間體還可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這樣的形式包含于本公開的范圍內(nèi)?！盎プ儺悩?gòu)體”是指可經(jīng)由低能壘互變的不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子遷移的互變，如酮-烯醇異構(gòu)化、亞胺-烯胺異構(gòu)化和內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺異構(gòu)化。本公開中的所有化合物的所有的互變異構(gòu)形式均在本公開的范圍內(nèi)。用單一方式命名的化合物的名稱不排除任何互變異構(gòu)體。

121、除另有說明，當(dāng)一個位置被特別地指定為氘(d)時(shí)，該位置應(yīng)理解為具有大于氘的天然豐度(其為0.015％)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10％的氘摻入)。示例中化合物的具有大于氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨(dú)立地被氘原子替換。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠參考相關(guān)文獻(xiàn)合成氘化形式的化合物。在制備氘代形式的化合物時(shí)可使用市售的氘代起始物質(zhì)，或它們可使用常規(guī)技術(shù)采用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

122、本公開的“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師等在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人中尋找的引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)：(1)預(yù)防疾病：例如在易感染疾病、紊亂或病癥但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病病理或癥狀的個體中預(yù)防疾病、紊亂或病癥。(2)抑制疾?。豪缭谡?jīng)歷或出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病理或癥狀的個體中抑制疾病、紊亂或病癥(即阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)。(3)緩解疾?。豪缭谡?jīng)歷或出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病理或癥狀的個體中緩解疾病、紊亂或病癥(即逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)。針對藥物或藥理學(xué)活性劑而言，“治療有效量”是指無毒的但能達(dá)到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個案中合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定。

123、本公開“藥學(xué)上可接受的”是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，具有合理的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，并且對預(yù)期的用途是有效。

124、本公開的“患者”是指包括哺乳動物在內(nèi)的任何動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最優(yōu)選人。

125、術(shù)語定義與說明

126、除非有相反陳述，否則在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

127、本公開中是指，相應(yīng)的基團(tuán)通過該與化合物中的其它片段、基團(tuán)進(jìn)行連接。

128、術(shù)語“烷基”指飽和脂肪族烴基團(tuán)，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至6個碳原子的烷基(c1-6烷基)。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。

129、術(shù)語“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定義如本文中所述。優(yōu)選含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷氧基(c1-12烷氧基)，更優(yōu)選含有1至6個碳原子的烷氧基(c1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性實(shí)例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

130、術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，環(huán)烷基環(huán)包含3至20個碳原子，優(yōu)選包含3至12個碳原子或3至8個(例如3、4、5、6、7和8個)碳原子，更優(yōu)選包含3至6個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等；多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基。

131、術(shù)語“螺環(huán)烷基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個單環(huán)之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基。更優(yōu)選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：

132、

133、術(shù)語“稠環(huán)烷基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的雙環(huán)烷基。稠環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：

134、

135、術(shù)語“橋環(huán)烷基”指5至20元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)。橋環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：

136、

137、術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀取代基，其包含3至20個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環(huán)原子，其中1～4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更優(yōu)選包含3至8個環(huán)原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子；更優(yōu)選包含3至6個環(huán)原子，其中1-3個是雜原子；最優(yōu)選包含5或6個環(huán)原子，其中1-3個是雜原子。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基。

138、術(shù)語“螺雜環(huán)基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個單環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺雜環(huán)基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：

139、

140、術(shù)語“稠雜環(huán)基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。稠雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：

141、

142、術(shù)語“橋雜環(huán)基”指5至14元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)。橋雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括：

143、

144、所述雜環(huán)基環(huán)包括如本文中所述的雜環(huán)基(包括單環(huán)、螺雜環(huán)、稠雜環(huán)和橋雜環(huán))稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，其非限制性實(shí)例包括：

145、等。

146、術(shù)語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(稠合多環(huán)是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。

147、術(shù)語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更優(yōu)選為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)包括如本文中所述的雜芳基稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，其非限制性實(shí)例包括：

148、

149、上述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基包括從母體環(huán)原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同或兩個不同的環(huán)原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價(jià)環(huán)烷基”、“二價(jià)雜環(huán)基”、“亞芳基”、“亞雜芳基”。

150、術(shù)語“環(huán)烷基氧基”指環(huán)烷基-o-，其中環(huán)烷基如本文中所定義。

151、術(shù)語“雜環(huán)基氧基”指雜環(huán)基-o-，其中雜環(huán)基如本文中所定義。

152、術(shù)語“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如本文中所定義。

153、術(shù)語“鹵代烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如本文中所定義。

154、術(shù)語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如本文中所定義。

155、術(shù)語“鹵素”指f、cl、br或i。

156、術(shù)語“羥基”指-oh。

157、術(shù)語“氨基”指-nh2。

158、術(shù)語“氰基”指-cn。

159、術(shù)語“硝基”指-no2。

160、術(shù)語“氧代基”或“氧代”指“＝o”。

161、術(shù)語“羰基”指c＝o。

162、術(shù)語“羧基”指-c(o)oh。

163、術(shù)語“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)、-c(o)o(環(huán)烷基)，其中烷基和環(huán)烷基如本文中所定義。

164、“任選”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)烷基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)烷基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)烷基團(tuán)不被烷基取代的情形。

165、“取代的”指基團(tuán)中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1～3個氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實(shí)驗(yàn)或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時(shí)可能是不穩(wěn)定的。

166、在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

167、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

168、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明提供了一種雜環(huán)基取代的嘧啶類衍生物的小分子化合物，可作為ccr4抑制劑，例如式(i)、式(ii)、式(ii-1)、式(iii)、式(iii-1)、式(iv)或式(iv-1)所示的、表a所示的化合物，該類化合物或藥物組合物可以用于有效治療或預(yù)防ccr4介導(dǎo)的疾病。