本發(fā)明涉及一類新的可電離的陽離子脂質(zhì)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素變體、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的脂質(zhì)納米顆粒和藥物組合物，以及所述脂質(zhì)納米顆粒在遞送生物活性物質(zhì)如核酸(例如mrna、sirna、aso、dna等)中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、基因治療是指將外源基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償細(xì)胞內(nèi)基因缺陷或異常，從而達(dá)到治療目的。在過去幾十年中，通過基因治療手段來治療臨床疾病的相關(guān)研究越來越受到重視，特別是近年sirna相關(guān)藥物和mrna疫苗獲得fda批準(zhǔn)用于臨床治療，進(jìn)一步推進(jìn)了基因治療領(lǐng)域的研究和相關(guān)投入。

2、核酸物質(zhì)在生物體內(nèi)很容易在核酸酶的作用下發(fā)生降解，并且核酸物質(zhì)本身帶負(fù)電荷，很難通過細(xì)胞膜從而進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)。脂質(zhì)納米顆粒(lnp)作為一種核酸遞送材料，具有制備簡單、生物降解性好、無免疫原性、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，是目前最主要的核酸遞送體系之一。lnp主要成分包括陽離子脂質(zhì)分子(cationic?lipid)、膽固醇、中性脂質(zhì)和聚乙二醇綴合脂質(zhì)。其中，陽離子脂質(zhì)分子是lnp遞送系統(tǒng)的核心，其分子結(jié)構(gòu)對(duì)整個(gè)脂質(zhì)體納米顆粒遞送效率、靶向性、制劑穩(wěn)定性等方面起著決定性的作用。

3、由于實(shí)現(xiàn)不同種類核酸物質(zhì)遞送以及不同靶點(diǎn)的特異性遞送對(duì)于遞送體系有不同要求，為了滿足基因治療的不同需求，需要進(jìn)一步開發(fā)新的脂質(zhì)分子。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明研發(fā)了一類新的可電離的陽離子脂質(zhì)化合物，可用于遞送各種生物活性物質(zhì)，具有高效的遞送效率。

2、發(fā)明人的在先專利cn115850104a公開了一類兩條尾鏈都具有雙偕二烷基結(jié)構(gòu)的陽離子脂質(zhì)化合物，其具有高效的遞送效率。預(yù)料不到的是，經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將雙偕二烷基結(jié)構(gòu)應(yīng)用到含有中心氮原子的陽離子脂質(zhì)時(shí)，陽離子脂質(zhì)在肝臟中降解速度較慢，適用于降解慢的應(yīng)用場(chǎng)景。針對(duì)一些需要加速體內(nèi)代謝的應(yīng)用場(chǎng)景，發(fā)明人研發(fā)了一類新的可電離的陽離子脂質(zhì)化合物。

3、本發(fā)明提供了式(i)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素變體、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體：

4、

5、其中，各基團(tuán)如本發(fā)明中所定義。

6、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種納米顆粒組合物，所述納米顆粒組合物包含脂質(zhì)組分，以及任選地包含荷載；其中，所述脂質(zhì)組分含有本發(fā)明化合物。

7、us11246933b1公開了在脂質(zhì)納米顆粒中，將可生物降解基團(tuán)并入脂質(zhì)化合物的尾鏈可加快新陳代謝，并在將活性劑輸送至目標(biāo)區(qū)域后將脂質(zhì)從體內(nèi)清除，從而使得含有可生物降解基團(tuán)的脂質(zhì)的毒性低于不含可生物降解基團(tuán)的類似脂質(zhì)。本發(fā)明的陽離子脂質(zhì)化合物尾鏈中具有可生物降解基團(tuán)，從而毒性優(yōu)于不含可生物降解基團(tuán)的類似脂質(zhì)，例如dlin-mc3-dma。

8、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述藥物組合物含有本發(fā)明化合物或本發(fā)明的納米顆粒組合物，和任選地藥學(xué)上可接受的輔料，例如載體、佐劑或媒介物。

9、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、本發(fā)明納米顆粒組合物或本發(fā)明藥物組合物在制備用于治療、診斷或預(yù)防疾病的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述用于治療、診斷或預(yù)防疾病的藥物為治療性或預(yù)防性mrna疫苗。

10、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、本發(fā)明納米顆粒組合物或本發(fā)明藥物組合物在制備遞送荷載的藥物中的用途。

11、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了在受試者中治療、診斷或預(yù)防疾病的方法，包括向所述受試者施用本發(fā)明化合物、本發(fā)明納米顆粒組合物或本發(fā)明藥物組合物。

12、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、本發(fā)明納米顆粒組合物或本發(fā)明藥物組合物，其用于治療、診斷和/或預(yù)防疾病。

13、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了在受試者中遞送荷載的方法，包括向所述受試者施用本發(fā)明化合物、本發(fā)明納米顆粒組合物或本發(fā)明藥物組合物。

14、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、本發(fā)明納米顆粒組合物或本發(fā)明藥物組合物，其用于遞送荷載。

15、在具體實(shí)施方案中，所述荷載選自治療劑、預(yù)防劑或診斷劑中的一種或多種；優(yōu)選地，所述治療劑、預(yù)防劑或診斷劑為核酸。

16、在更具體實(shí)施方案中，所述核酸選自aso、rna或dna中的一種或多種。

17、在更具體實(shí)施方案中，所述rna選自小干擾rna(sirna)、短發(fā)夾rna(shrna)、反義rna(arna)、信使rna(mrna)、長非編碼rna(lncrna)、微rna(mirna)、小激活rna(sarna)、多聚編碼核酸(mcna)、聚合編碼核酸(pcna)、引導(dǎo)rna(grna)、crisprrna(crrna)或核酶中的一種或多種，優(yōu)選為mrna，更優(yōu)選為修飾的mrna。

18、定義

19、化學(xué)定義

20、下面更詳細(xì)地描述具體官能團(tuán)和化學(xué)術(shù)語的定義。

21、當(dāng)列出數(shù)值范圍時(shí)，既定包括每個(gè)值和在所述范圍內(nèi)的子范圍。例如“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。

22、“c1-20烷基”是指具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，c4-20烷基、c6-14烷基、c7-12烷基、c8-12烷基、c9-12烷基、c4-10烷基、c7-11烷基、c8-11烷基、c9-11烷基、c10-11烷基、c6-10烷基、c7-10烷基、c8-10烷基、c9-10烷基、c10烷基、c8-9烷基、c6-9烷基、c7-9烷基、c4-9烷基、c9烷基、c10烷基、c11烷基、c2-8烷基、c4-8烷基、c5-8烷基、c6-8烷基、c7-8烷基、c8烷基、c6-7烷基、c7烷基、c4-6烷基、c1-20烷基、c1-14烷基、c2-14烷基、c1-13烷基、c1-12烷基、c1-10烷基、c1-9烷基、c1-8烷基、c1-7烷基、c2-7烷基、c1-6烷基、c2-6烷基、c1-5烷基、c5烷基、c1-4烷基、c2-4烷基、c1-3烷基、c2-3烷基、c1-2烷基和me是優(yōu)選的。c1-6烷基的例子包括：甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、異丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、異丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。術(shù)語“c1-6烷基”還包括雜烷基，其中一或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。常規(guī)烷基縮寫包括：me(-ch3)、et(-ch2ch3)、ipr(-ch(ch3)2)、npr(-ch2ch2ch3)、n-bu(-ch2ch2ch2ch3)或i-bu(-ch2ch(ch3)2)。在一些實(shí)施方案中，烷基優(yōu)選為直鏈烷基。

23、“c2-13烯基”是指具有2至13個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。“c4-20烯基”是指具有4至20個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，c4-14烯基、c6-14烯基、c7-12烯基、c4-10烯基、c2-10烯基、c2-9烯基、c2-6烯基和c2-4烯基是優(yōu)選的。c2-6烯基的例子包括：乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)、戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)，等等。術(shù)語“c2-6烯基”還包括雜烯基，其中一或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

24、“c2-13炔基”是指具有2至13個(gè)碳原子、至少一個(gè)碳-碳叁鍵以及任選地一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)?！癱4-20炔基”是指具有4至20個(gè)碳原子、至少一個(gè)碳-碳叁鍵以及任選地一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，c4-14炔基、c6-14炔基、c7-12炔基、c4-10炔基、c2-10炔基、c2-9炔基、c2-6炔基和c2-4炔基是優(yōu)選的。c2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)，戊炔基(c5)、己炔基(c6)，等等。術(shù)語“c2-6炔基”還包括雜炔基，其中一或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

25、“c1-20亞烷基”是指除去c1-20烷基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的。在一些實(shí)施方案中，c4-20亞烷基、c6-14亞烷基、c7-12亞烷基、c8-12亞烷基、c4-10亞烷基、c7-11亞烷基、c8-11亞烷基、c8-10亞烷基、c9-10亞烷基、c8-9亞烷基、c4-9亞烷基、c6-9亞烷基、c7-9亞烷基、c9亞烷基、c2-8亞烷基、c5-8亞烷基、c7-8亞烷基、c4-6亞烷基、c1-20亞烷基、c1-14亞烷基、c2-14亞烷基、c1-13亞烷基、c1-12亞烷基、c1-10亞烷基、c1-9烷基、c1-8亞烷基、c1-7亞烷基、c2-7亞烷基、c1-6亞烷基、c2-6亞烷基、c1-5亞烷基、c5亞烷基、c1-4亞烷基、c2-4亞烷基、c1-3亞烷基、c2-3亞烷基、c1-2亞烷基和亞甲基是優(yōu)選的。未取代的所述亞烷基包括但不限于：亞甲基(-ch2-)、亞乙基(-ch2ch2-)、亞丙基(-ch2ch2ch2-)、亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、亞戊基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)、亞己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)，等等。示例性的取代的所述亞烷基，例如，被一個(gè)或多個(gè)烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限于：取代的亞甲基(-ch(ch3)-、-c(ch3)2-)、取代的亞乙基(-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2-、-ch2c(ch3)2-)、取代的亞丙基(-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-)，等等。

26、“c2-13亞烯基”是指除去c2-13烯基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的?！癱4-14亞烯基”是指除去c4-14烯基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的。在一些實(shí)施方案中，c6-14亞烯基、c4-10亞烯基、c2-10亞烯基、c2-9亞烯基、c2-6亞烯基和c2-4亞烯基是特別優(yōu)選的。示例性的未取代的所述亞烯基包括但不限于：亞乙烯基(-ch＝ch-)和亞丙烯基(例如，-ch＝chch2-、-ch2-ch＝ch-)。示例性的取代的所述亞烯基，例如，被一個(gè)或多個(gè)烷基(甲基)取代的亞烯基，包括但不限于：取代的亞乙烯基(-c(ch3)＝ch-、-ch＝c(ch3)-)、取代的亞丙烯基(-c(ch3)＝chch2-、-ch＝c(ch3)ch2-、-ch＝chch(ch3)-、-ch＝chc(ch3)2-、-ch(ch3)-ch＝ch-、-c(ch3)2-ch＝ch-、-ch2-c(ch3)＝ch-、-ch2-ch＝c(ch3)-)，等等。

27、“c2-13亞炔基”是指除去c2-13炔基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的?！癱4-14亞炔基”是指除去c4-14炔基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的。在一些實(shí)施方案中，c6-14亞炔基、c4-10亞炔基、c2-10亞炔基、c2-9亞炔基、c2-6亞炔基和c2-4亞炔基是特別優(yōu)選的。示例性的所述亞炔基包括但不限于：亞乙炔基(-c≡c-)、取代或未取代的亞丙炔基(-c≡cch2-)，等等。

28、“c0-6亞烷基”是指化學(xué)鍵以及上述“c1-6亞烷基”，“c0-4亞烷基”是指化學(xué)鍵以及上述“c1-4亞烷基”。

29、術(shù)語“變量a和變量b的總長度為x個(gè)碳原子”，表示變量a所表示的基團(tuán)中主鏈的碳原子數(shù)和變量b所表示的基團(tuán)中主鏈的碳原子數(shù)之和為x。

30、術(shù)語“r1s在r2上的取代位點(diǎn)與m2之間間隔x個(gè)碳原子”，表示變量r2上被變量r1s取代的位點(diǎn)與之間的碳原子(包括被-nr’-替換后的n原子)個(gè)數(shù)之和，其它情況以此類推。例如：

31、在化合物11b中，r1s在r2上的取代位點(diǎn)與m2之間間隔3個(gè)碳原子。

32、“鹵代”或“鹵素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。

33、因此，“c1-10鹵代烷基”是指上述“c1-10烷基”，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中，c1-8鹵代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-4鹵代烷基、c1-3鹵代烷基是特別優(yōu)選的，更優(yōu)選c1-2鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限于：-cf3、-ch2f、-chf2、-chfch2f、-ch2chf2、-cf2cf3、-ccl3、-ch2cl、-chcl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基基團(tuán)可以在任何可用的連接點(diǎn)上被取代，例如，1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基。

34、“c3-14環(huán)烷基”或“3至14元環(huán)烷基”是指具有3至14個(gè)環(huán)碳原子和零個(gè)雜原子的非芳香環(huán)烴基團(tuán)，其中任選地含有1、2或3個(gè)雙鍵或叁鍵。在一些實(shí)施方案中，3至10元環(huán)烷基、5至10元環(huán)烷基、3至8元環(huán)烷基、3至7元環(huán)烷基和3至6元環(huán)烷基是特別優(yōu)選的，更優(yōu)選5至7元環(huán)烷基、4至6元環(huán)烷基、3至5元環(huán)烷基、3至4元環(huán)烷基和5至6元環(huán)烷基，更優(yōu)選5元環(huán)烷基，更優(yōu)選6元環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)丙基。環(huán)烷基還包括其中上述環(huán)烷基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基稠合的環(huán)體系，其中連接點(diǎn)在環(huán)烷基環(huán)上，且在這樣的情況中，碳的數(shù)目繼續(xù)表示環(huán)烷基體系中的碳的數(shù)目。環(huán)烷基還包括其中上述環(huán)烷基環(huán)，其中任意不相鄰的碳原子上的取代基相連形成橋環(huán)，一起形成共用兩個(gè)或兩個(gè)以上碳原子的多環(huán)烷烴。環(huán)烷基還包括其中上述環(huán)烷基環(huán)，其中同一碳原子上的取代基相連成環(huán)，一起形成共用一個(gè)碳原子的多環(huán)烷烴。示例性的所述環(huán)烷基包括但不限于：環(huán)丙基(c3)、環(huán)丙烯基(c3)、環(huán)丁基(c4)、環(huán)丁烯基(c4)、環(huán)戊基(c5)、環(huán)戊烯基(c5)、環(huán)己基(c6)、環(huán)己烯基(c6)、環(huán)已二烯基(c6)、環(huán)庚基(c7)、環(huán)庚烯基(c7)、環(huán)庚二烯基(c7)、環(huán)庚三烯基(c7)，等等。環(huán)烷基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

35、“c3-14亞環(huán)烷基”是指除去c3-14環(huán)烷基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的。在一些實(shí)施方案中，c3-10亞環(huán)烷基、c3-7亞環(huán)烷基、c3-6亞環(huán)烷基、c3-5亞環(huán)烷基和c3-4亞環(huán)烷基是特別優(yōu)選的，尤其優(yōu)選亞環(huán)丙基。

36、“3-14元雜環(huán)基”或“3至14元雜環(huán)基”是指具有環(huán)碳原子和1至5個(gè)環(huán)雜原子的3至14元非芳香環(huán)系的飽和或不飽和基團(tuán)，其中，每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、硼、磷和硅，其中任選地含有1、2或3個(gè)雙鍵或叁鍵。在包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的雜環(huán)基中，只要化合價(jià)允許，連接點(diǎn)可為碳或氮原子。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選3至10元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至5個(gè)環(huán)雜原子的3至10元非芳香環(huán)系；在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選5至10元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至5個(gè)環(huán)雜原子的5至10元非芳香環(huán)系；在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選3至8元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至4個(gè)環(huán)雜原子的3至8元非芳香環(huán)系；在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選3至7元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至4個(gè)環(huán)雜原子的3至7元非芳香環(huán)系；優(yōu)選5至7元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的5至7元非芳香環(huán)系；優(yōu)選3至6元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的3至6元非芳香環(huán)系；優(yōu)選4至6元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的4至6元非芳香環(huán)系；更優(yōu)選5至6元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的5至6元非芳香環(huán)系；優(yōu)選5元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的5元非芳香環(huán)系；優(yōu)選6元雜環(huán)基，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的6元非芳香環(huán)系。雜環(huán)基還包括其中上述雜環(huán)基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基稠合的環(huán)體系，其中連接點(diǎn)在雜環(huán)基環(huán)上，或其中上述雜環(huán)基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基稠合的環(huán)體系，其中連接點(diǎn)在雜環(huán)基環(huán)上；且在這樣的情況下，環(huán)成員的數(shù)目繼續(xù)表示在雜環(huán)基環(huán)體系中環(huán)成員的數(shù)目。雜環(huán)基還包括其中上述雜環(huán)基環(huán)，其中任意不相鄰的碳或氮原子上的取代基相連形成橋環(huán)，一起形成共用兩個(gè)或兩個(gè)以上碳或氮原子的多環(huán)雜烷烴。雜環(huán)基還包括其中上述雜環(huán)基環(huán)，其中同一碳原子上的取代基相連成環(huán)，一起形成共用一個(gè)碳原子的多環(huán)雜烷烴。示例性的包含一個(gè)雜原子的3元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個(gè)雜原子的4元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基和硫雜環(huán)丁烷基。示例性的含有一個(gè)雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個(gè)雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：吡唑烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、氧硫雜環(huán)戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環(huán)戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個(gè)雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個(gè)雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環(huán)己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個(gè)雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：哌嗪基、嗎啉基、二硫雜環(huán)己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個(gè)雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個(gè)雜原子的7元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基和硫雜環(huán)庚烷基。示例性的與c6芳基環(huán)稠合的5元雜環(huán)基(在本文中也稱作5,6-雙環(huán)雜環(huán)基)包括但不限于：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的與c6芳基環(huán)稠合的6元雜環(huán)基(本文還指的是6,6-雙環(huán)雜環(huán)基)包括但不限于：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環(huán)基還包括上述雜環(huán)基與一個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基共享一個(gè)或兩個(gè)原子，形成橋環(huán)或螺環(huán)，只要化合價(jià)允許，共享的原子可為碳或氮原子。雜環(huán)基還包括上述雜環(huán)基與雜環(huán)基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

37、“c6-10芳基”是指具有6-10個(gè)環(huán)碳原子和零個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)的(例如，雙環(huán))4n+2芳族環(huán)體系(例如，具有以環(huán)狀排列共享的6或10個(gè)π電子)的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，芳基具有六個(gè)環(huán)碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些實(shí)施方案中，芳基具有十個(gè)環(huán)碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合的環(huán)系統(tǒng)，而且連接點(diǎn)在所述芳基環(huán)上，在這種情況下，碳原子的數(shù)目繼續(xù)表示所述芳基環(huán)系統(tǒng)中的碳原子數(shù)目。芳基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

38、“5-14元雜芳基”或“5至14元雜芳基”是指具有環(huán)碳原子和1-4個(gè)環(huán)雜原子的5-14元單環(huán)或雙環(huán)的4n+2芳族環(huán)體系(例如，具有以環(huán)狀排列共享的6、10或14個(gè)π電子)的基團(tuán)，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。在含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的雜芳基中，只要化合價(jià)允許，連接點(diǎn)可以是碳或氮原子。雜芳基雙環(huán)系統(tǒng)在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中可以包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合的環(huán)系統(tǒng)，而且連接點(diǎn)在所述雜芳基環(huán)上，在這種情況下，碳原子的數(shù)目繼續(xù)表示所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)中的碳原子數(shù)目。在一些實(shí)施方案中，5-10元雜芳基是優(yōu)選的，其為具有環(huán)碳原子和1-4個(gè)環(huán)雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)的4n+2芳族環(huán)體系。在另一些實(shí)施方案中，5-6元雜芳基是特別優(yōu)選的，其為具有環(huán)碳原子和1-4個(gè)環(huán)雜原子的5-6元單環(huán)或雙環(huán)的4n+2芳族環(huán)體系。示例性的含有一個(gè)雜原子的5元雜芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個(gè)雜原子的5元雜芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個(gè)雜原子的5元雜芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個(gè)雜原子的5元雜芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一個(gè)雜原子的6元雜芳基包括但不限于：吡啶基或吡啶酮基。示例性的含有兩個(gè)雜原子的6元雜芳基包括但不限于：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個(gè)或四個(gè)雜原子的6元雜芳基分別包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個(gè)雜原子的7元雜芳基包括但不限于：氮雜環(huán)庚三烯基、氧雜環(huán)庚三烯基和硫雜環(huán)庚三烯基。示例性的5,6-雙環(huán)雜芳基包括但不限于：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環(huán)雜芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

39、“羥基烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基。

40、“烷氧基”是指直鏈或支鏈烷基的氧醚形式，即-o-烷基。類似地，“甲氧基”是指-o-ch3。

41、“任選地被···取代”是指可以被指定的取代基取代，也可以為非取代。

42、上文定義的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基等基團(tuán)除去另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)統(tǒng)稱為“亞基”。環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基等成環(huán)的基團(tuán)統(tǒng)稱為“環(huán)基”。

43、本文定義的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基等為任選取代的基團(tuán)。

44、示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：鹵素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)2、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3、-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)2raa、-op(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)2n(rbb)2、-op(＝o)2n(rbb)2、-p(＝o)(nrbb)2、-op(＝o)(nrbb)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(nrbb)2、-p(rcc)2、-p(rcc)3、-op(rcc)2、-op(rcc)3、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代；

45、或者在碳原子上的兩個(gè)偕氫被基團(tuán)＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc取代；

46、raa的每個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)raa基團(tuán)結(jié)合以形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代；

47、rbb的每個(gè)獨(dú)立地選自：氫、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)rbb基團(tuán)結(jié)合以形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代；

48、rcc的每個(gè)獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)rcc基團(tuán)結(jié)合以形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代；

49、rdd的每個(gè)獨(dú)立地選自：鹵素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2,、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)2ree、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rgg基團(tuán)取代，或者兩個(gè)偕rdd取代基可結(jié)合以形成＝o或＝s；

50、ree的每個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rgg基團(tuán)取代；

51、rff的每個(gè)獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)rff基團(tuán)結(jié)合形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rgg基團(tuán)取代；

52、rgg的每個(gè)獨(dú)立地是：鹵素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)2(c1-6烷基)、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7環(huán)烷基、c6-c10芳基、3-7元雜環(huán)基、5-10元雜芳基；或者兩個(gè)偕rgg取代基可結(jié)合形成＝o或＝s；其中，x-為反離子。

53、示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氫、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者連接至氮原子的兩個(gè)rcc基團(tuán)結(jié)合形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代，且其中raa、rbb、rcc和rdd如上所述。

54、“核酸”是指單鏈或雙鏈的脫氧核糖核酸(dna)或核糖核酸(rna)分子及其雜合分子。核酸分子的實(shí)例包括但不限于信使rna(mrna)、微小rna(mirna)、小干擾rna(sirna)、自擴(kuò)增rna(sarna)和反義寡核苷酸(aso)等。核酸可進(jìn)一步被化學(xué)修飾，化學(xué)修飾選自假尿苷、n1-甲基-假尿苷、5-甲氧基尿苷、5-甲基胞嘧啶之一或其組合。mrna分子含有蛋白質(zhì)編碼區(qū)，還可進(jìn)一步含表達(dá)調(diào)控序列，典型的表達(dá)調(diào)控序列包括但不限于5'帽子(5'cap)、5'非翻譯區(qū)(5'utr)、3'非翻譯區(qū)(3'utr)、多聚腺苷酸序列(polya)、mirna結(jié)合位點(diǎn)。

55、“陽離子脂質(zhì)”是指在生理ph條件下能夠帶正電的脂質(zhì)分子。在一些實(shí)施方式中，陽離子脂質(zhì)為氨基脂質(zhì)。

56、“中性脂質(zhì)”是指在特定ph條件下不帶電荷的脂質(zhì)分子，例如生理ph條件。中性脂質(zhì)的實(shí)例包括但不限于1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(dspc)、1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(dmpc)、1,2-二油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(dopc)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(dppc)、1-棕櫚酰基-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(popc)、1,2-二油?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二肉豆蔻?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dmpe)、1-棕櫚?；?2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(pope)、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dppe)。

57、“結(jié)構(gòu)性脂質(zhì)”是指通過填充脂質(zhì)之間的間隙以增強(qiáng)納米顆粒穩(wěn)定性的脂質(zhì)，常見的如類固醇類。類固醇為具有環(huán)戊烷駢多氫菲類碳骨架的化合物，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述類固醇選自膽固醇、谷甾醇、糞甾醇、巖皂甾醇、菜籽甾醇、麥角固醇、番茄堿、熊果酸、α-生育酚、豆甾醇、燕麥甾醇、麥角骨化醇或菜油甾醇。

58、“聚合物脂質(zhì)”是指含有聚合物部分和脂質(zhì)部分的分子。在一些實(shí)施方式中，聚合物脂質(zhì)為聚乙二醇(peg)脂質(zhì)。其它能夠減少聚集的脂質(zhì)，如具有不帶電荷、親水性、空間阻隔部分的化合物與脂質(zhì)偶聯(lián)的產(chǎn)物亦可使用。

59、“脂質(zhì)納米顆?！笔侵负兄|(zhì)成分、具有納米級(jí)尺寸的顆粒。

60、“生物可降解基團(tuán)”是指含有生物可降解鍵的官能團(tuán)，例如酯、二硫鍵和酰胺等。生物降解作用可以影響從體內(nèi)清除化合物的過程。本發(fā)明的生物可降解基團(tuán)的方向?yàn)閺目呻婋x脂質(zhì)分子中頭部到尾部的方向。

61、其它定義

62、本文所用的術(shù)語“治療”涉及逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語適用的障礙或病癥的進(jìn)展或者預(yù)防之，或者這類障礙或病癥的一種或多種癥狀。本文所用的名詞“治療”涉及動(dòng)詞治療的動(dòng)作，后者是如剛才所定義的。

63、本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的那些羧酸鹽、氨基酸加成鹽，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與患者組織接觸，不會(huì)產(chǎn)生不恰當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ぷ饔?、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱，就它們的預(yù)期應(yīng)用而言是有效的，包括(可能的話)本發(fā)明化合物的兩性離子形式。

64、藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺生成的，例如堿金屬與堿土金屬氫氧化物或有機(jī)胺。用作陽離子的金屬的實(shí)例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實(shí)例有n,n'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普魯卡因。

65、酸性化合物的堿加成鹽可以這樣制備，按照常規(guī)方式使游離酸形式與足量所需的堿接觸，生成鹽。按照常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸，再分離游離酸，可以使游離酸再生。游離酸形式在某些物理性質(zhì)上多少不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本發(fā)明的目的，鹽還是等價(jià)于它們各自的游離酸。

66、鹽可以是從無機(jī)酸制備的硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和羥乙磺酸鹽等。鹽也可以是從有機(jī)酸制備的，例如脂肪族一元與二元羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族與芳香族磺酸等。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽可以包括基于堿金屬與堿土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等(例如參見berge?s.m.et?al.，"pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.，1977；66:1-19，引入此作為參考)。

67、給藥的“受試者”包括但不限于：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))和/或非人的動(dòng)物，例如，哺乳動(dòng)物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動(dòng)物、貓和/或狗。在一些實(shí)施方案中，受試者是人。在一些實(shí)施方案中，受試者是非人動(dòng)物。本文可互換使用術(shù)語“人”、“患者”和“受試者”。

68、“疾病”、“障礙”和“病癥”在本文中可互換地使用。

69、除非另作說明，否則，本文使用的術(shù)語“治療”包括受試者患有具體疾病、障礙或病癥時(shí)所發(fā)生的作用，它降低疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重程度，或延遲或減緩疾病、障礙或病癥的發(fā)展(“治療性治療”)，還包括在受試者開始患有具體疾病、障礙或病癥之前發(fā)生的作用(“預(yù)防性治療”)。

70、通常，藥物組合物的“有效量”是指足以引起目標(biāo)生物反應(yīng)的數(shù)量。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的那樣，本發(fā)明藥物組合物的有效量可以根據(jù)下列因素而改變：例如，生物學(xué)目標(biāo)、藥物組合物的藥代動(dòng)力學(xué)、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況和癥狀。有效量包括治療有效量和預(yù)防有效量。

71、除非另作說明，否則，本文使用的藥物組合物的“治療有效量”是在治療疾病、障礙或病癥的過程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、障礙或病癥有關(guān)的一或多種癥狀延遲或最小化的量。藥物組合物的治療有效量是指單獨(dú)使用或與其它療法聯(lián)用時(shí)，治療劑的量，它在治療疾病、障礙或病癥的過程中提供治療益處。術(shù)語“治療有效量”可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病癥的癥狀或病因、或增強(qiáng)其它治療劑的治療效果的量。

72、除非另作說明，否則，本文使用的藥物組合物的“預(yù)防有效量”是足以預(yù)防疾病、障礙或病癥的量，或足以預(yù)防與疾病、障礙或病癥有關(guān)的一或多種癥狀的量，或防止疾病、障礙或病癥復(fù)發(fā)的量。藥物組合物的預(yù)防有效量是指單獨(dú)使用或與其它藥劑聯(lián)用時(shí)，治療劑的量，它在預(yù)防疾病、障礙或病癥的過程中提供預(yù)防益處。術(shù)語“預(yù)防有效量”可以包括改善總體預(yù)防的量，或增強(qiáng)其它預(yù)防藥劑的預(yù)防效果的量。

73、“組合”以及相關(guān)術(shù)語是指同時(shí)或依次給藥本發(fā)明藥物組合物和其它治療劑。例如，本發(fā)明藥物組合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時(shí)或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時(shí)給藥。