本發(fā)明屬于可吸收止血材料領(lǐng)域，具體涉及一種無毒交聯(lián)劑制備的單分散雙親性止血淀粉微球及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、現(xiàn)有的止血材料包括紗布、醫(yī)用海綿、止血凝膠和止血粉。紗布和醫(yī)用海綿通過大量吸收血液中的液體成分，以此提高傷口處凝血因子的濃度來促進(jìn)機(jī)體自身凝血?，F(xiàn)有的紗布和醫(yī)用海綿也有基于多糖類的，通過殼聚糖或纖維素可促進(jìn)紅細(xì)胞和血小板聚集來加快止血速度。但紗布與醫(yī)用海綿與生物組織無法形成粘附因此均需要按壓輔助止血，這并不適用于體內(nèi)許多不規(guī)則形狀、無法按壓傷口的止血，以及后續(xù)會(huì)有持續(xù)性出血的傷口。止血凝膠主要是一些醫(yī)用的水凝膠粘合劑，通過與組織粘附形成一個(gè)物理屏蔽層來達(dá)到止血的目的，但出血傷口的大量血液會(huì)減弱水凝膠與組織的粘附不能達(dá)到較好的止血效果。止血粉可用于微創(chuàng)手術(shù)、常見外傷等，成為很多場景下首選的止血材料，但現(xiàn)有的止血粉主要利用材料本身的親水性能，以吸收血液中的液體成分，提高傷口處凝血因子的濃度，以達(dá)到止血的目的。市面上常見止血粉均是通過均質(zhì)乳化法利用環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)制得，該方法制備的微球存在粒徑大小不一、尺寸較小顆粒止血粉容易進(jìn)入血管引發(fā)栓塞的問題，另外交聯(lián)劑存在潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)。在性能方面組織粘附力差，易被沖走導(dǎo)致止血效果不佳。

2、本發(fā)明的發(fā)明人研究止血粉的方向主要是以淀粉類為主要原料制備的止血粉，主要涉及的文獻(xiàn)報(bào)道有：us6060461、cn104311870b披露了用環(huán)氧氯丙烷與馬鈴薯淀粉交聯(lián)制備止血微球，但是環(huán)氧氯丙烷具有毒性及麻醉性，且成本高，不宜大規(guī)模生產(chǎn)。cn104311870a披露了用馬鈴薯淀粉與三偏磷酸鈉均質(zhì)乳化交聯(lián)制備止血微球，交聯(lián)后形成的微球尺寸不均一，止血效果差，根本原因在于均質(zhì)乳化無法控制乳液的尺寸，形成不均一微球在傷口處止血時(shí)粘附性差。cn113855845b披露了一種烷基改性殼聚糖凝膠附著peg的止血紗布，peg提高止血紗布的親水性，所述烷基改性殼聚糖凝膠沉積在醫(yī)用紗布上，當(dāng)血液進(jìn)入止血紗布內(nèi)部之后，其中的血細(xì)胞與烷基改性殼聚糖發(fā)生作用，改性殼聚糖的疏水側(cè)鏈錨定到血細(xì)胞的磷脂雙分子層中，可實(shí)現(xiàn)協(xié)同止血，但是peg與烷基化殼聚糖凝膠僅靠氫鍵結(jié)合，結(jié)合力過小，有脫落的風(fēng)險(xiǎn)。cn101619103a披露了一種溫敏性淀粉衍生物及其制備方法，其中提及在淀粉中引入兩個(gè)疏水基團(tuán)ch2chohch2or和ch2conr2r3，此專利構(gòu)建了一種低臨界溶解溫度的淀粉衍生物，該淀粉物具有溫度響應(yīng)的特點(diǎn)。cn111053943a披露了一種止血材料的制備方法及其應(yīng)用，該止血材料是以原淀粉或者變性淀粉粉末為原料，采用乳化交聯(lián)或者沸騰制粒制備變性淀粉微球，然后采用二甲基亞砜活化，偶聯(lián)殼聚糖，得到表面修飾殼聚糖的變性淀粉。該專利由于止血粉表面由殼聚糖修飾，殼聚糖為動(dòng)物源物質(zhì)，故生物相容性差。cn108261560a披露了一種含變性淀粉納米粒的可降解吸收止血材料及其應(yīng)用，是以變性淀粉微粒和變性淀粉納米粒為原料，變性淀粉包括醚化淀粉(羧甲基淀粉、羥烷基淀粉、陽離子淀粉)、預(yù)糊化淀粉、交聯(lián)淀粉(交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)馬鈴薯淀粉、交聯(lián)木薯淀粉)、復(fù)合變性淀粉(預(yù)膠化羥丙基淀粉)。該專利想通過納米微粒增強(qiáng)止血效果，但未考慮由于吸液膨脹導(dǎo)致的潛在血栓風(fēng)險(xiǎn)，而且由于使用材料均為親水材料，因此在細(xì)胞粘性上存在一定不足。

3、基于現(xiàn)有止血淀粉的研究背景，本發(fā)明的發(fā)明人預(yù)提供一種采用無毒交聯(lián)劑制備的單分散雙親性止血淀粉微球。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種用無毒交聯(lián)劑制備的單分散雙親性止血淀粉微球。本發(fā)明單分散雙親性止血淀粉微球是采用疏水改性淀粉和親水性淀粉交聯(lián)所得。

2、本發(fā)明單分散雙親性止血淀粉微球的制備方法為微流控技術(shù)包括如下步驟：

3、a、配制內(nèi)相：按下述重量配比的組分稱取原料：疏水改性淀粉1份、親水淀粉1-3份；配制成淀粉水溶液；然后加入交聯(lián)劑三偏磷酸鈉；

4、b、配制外相：油相表面活性劑與液體石蠟或二甲基硅油混合得到油相溶液；

5、c、粗制微球：步驟a所得淀粉水溶液與步驟b所得油相溶液，分別注入微流控裝置制備乳液，乳液交聯(lián)后得到淀粉微球；

6、d、制備多孔微球：向步驟c所得微球中加入乙醇，洗滌，凍干，即得多孔淀粉微球。

7、上述技術(shù)方案的步驟a中：

8、步驟a所述親水淀粉為羧烷基淀粉、羥烷基淀粉中的至少一種或多種。

9、其中，步驟a所述羧烷基淀粉為羧甲基淀粉或羧乙基淀粉。

10、其中，步驟a所述羥烷基淀粉為羥甲基淀粉或羥乙基淀粉。

11、步驟a所述疏水改性淀粉為具有烷基鏈c8-c18的淀粉。

12、優(yōu)選的，步驟a所述疏水改性淀粉為具有烷基鏈c10-c14的淀粉。

13、最優(yōu)選的，步驟a所述疏水改性淀粉為具有烷基鏈c12的淀粉。

14、步驟a所述疏水改性淀粉修飾度為10-30％。修飾度為縮水甘油烷基醚和淀粉的摩爾比。

15、步驟a所述淀粉水溶液的濃度為1％-8％。

16、最優(yōu)選的，步驟a所述淀粉水溶液的濃度為3-5％。

17、步驟a是在冷水浴條件下加入交聯(lián)劑三偏磷酸鈉。

18、步驟a所述交聯(lián)劑三偏磷酸鈉加入量為淀粉質(zhì)量比例的1％-20％。

19、優(yōu)選的，步驟a所述交聯(lián)劑三偏磷酸鈉加入量為淀粉質(zhì)量比例的5-12％。

20、最優(yōu)選的，步驟a所述交聯(lián)劑三偏磷酸鈉加入量為淀粉質(zhì)量比例的10％。

21、上述技術(shù)方案的步驟b中：

22、步驟b所述表面活性劑為油相表面活性劑為司盤20、司盤60、司盤80、聚甘油蓖麻醇酸酯、鯨蠟基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷中任意一種或多種。

23、步驟b配制外相：以表面活性劑與液體石蠟、二甲硅油擇一按重量比混合：表面活性1-10份；液體石蠟或二甲硅油10-100份。

24、上述技術(shù)方案的步驟c中：

25、本發(fā)明步驟c采用微流控裝置乳化得到w/o乳液，過程中淀粉發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，固化得到淀粉微球。微流控法設(shè)置內(nèi)外相流速比1:1-1:50。

26、上述技術(shù)方案的步驟d中：

27、步驟d所述乙醇加入量為微球質(zhì)量的2-5倍量。

28、優(yōu)選的，步驟d所述乙醇加入量為微球質(zhì)量的4倍量。

29、步驟d所述洗滌次數(shù)為多次，至固化微球尺寸無明顯變化。

30、洗滌的目的是置換出微球內(nèi)的水分，使凍干后止血粉更加蓬松多孔具有更高比表面積和吸液能力。此過程重復(fù)3-4遍至固化微球尺寸無明顯變化。

31、本發(fā)明采用的疏水改性淀粉是本領(lǐng)域常見的方法所得，關(guān)鍵控制參數(shù)為烷基鏈及修飾度的選擇。本發(fā)明疏水改性淀粉的制備方法包括但不限于采用下述方法制備：

32、(a)淀粉溶液配制：配制質(zhì)量濃度為1％-30％的淀粉溶液；

33、(b)堿化：步驟(a)淀粉溶液在50℃-100℃條件下加入naoh堿化；

34、(c)疏水基團(tuán)引入：在50℃-100℃條件下，在步驟(b)堿化淀粉溶液中加入縮水甘油烷基醚反應(yīng)，調(diào)節(jié)ph值至中性，過濾、洗滌干燥得到疏水改性淀粉。

35、上述疏水改性淀粉的制備方法中：

36、步驟(a)淀粉溶液質(zhì)量濃度為1-30％；優(yōu)選步驟(a)淀粉溶液質(zhì)量濃度為5-15％；最優(yōu)選的，步驟(a)淀粉溶液質(zhì)量濃度為8％。

37、步驟(b)所述堿化反應(yīng)溫度條件為75℃。

38、步驟(b)所述naoh加入量為淀粉質(zhì)量的1％-30％；優(yōu)選的，步驟(b)所述naoh加入量為淀粉質(zhì)量的8％-12％；最優(yōu)選的，naoh加入量為淀粉質(zhì)量的10％。

39、步驟(b)所述堿化的反應(yīng)時(shí)間為30min-90min；優(yōu)選的，步驟(2)所述堿化的反應(yīng)時(shí)間為30min-60min。直至ph穩(wěn)定在堿性條件范圍。

40、步驟(c)所述縮水甘油烷基醚為縮水甘油c8-c18烷基醚；步驟(c)所述縮水甘油烷基醚為縮水甘油c10-c14烷基醚；最優(yōu)選的，步驟(c)所述縮水甘油烷基醚為縮水甘油c12烷基醚。

41、步驟(c)所述疏水基團(tuán)引入反應(yīng)溫度條件為75℃。

42、步驟(c)所述縮水甘油烷基醚加入量為淀粉質(zhì)量的0.1-10倍。

43、步驟(c)所述疏水改性淀粉的修飾度為10-30％，修飾度為淀粉和縮水甘油烷基醚的摩爾比。

44、步驟(c)調(diào)節(jié)ph值至中性為采用冰乙酸中和產(chǎn)物至中性。

45、步驟(c)所述洗滌采用60-80％v/v乙醇；優(yōu)選的，步驟(c)所述洗滌采用75％v/v乙醇。

46、采用本發(fā)明制備而得的止血淀粉微球?yàn)橐环N單分散雙親性止血的淀粉微球，可用于制備止血粉的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果：止血淀粉微球由親水性淀粉和疏水改性淀粉交聯(lián)制備而成。該止血微球粒徑均一具備多孔結(jié)構(gòu)，比表面積大，粘附性好，吸水率高達(dá)1327％。通過體外凝血試驗(yàn)，其血凝塊形成率高達(dá)235％，與市售產(chǎn)品相比凝血時(shí)間減少了近50％。另外該微球利用微流控方法制備，并使用了無毒交聯(lián)劑，使得該止血微球粒徑均一可控，可有效避免血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)，具備優(yōu)異的止血性能和更高的安全性。