本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種多酚化衍生物前藥化合物其在制備乙酸異丁酸蔗糖酯長(zhǎng)效緩釋原位凝膠中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、乙酸異丁酸蔗糖酯(saib)是一種具有高親脂性與水不溶性的小分子蔗糖酯混合物。saib是由分子式為c40h62o19的同分異構(gòu)體組成，某一單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可見圖1，其中，蔗糖的羥基被完全酯化，8個(gè)羥基氫分別被2個(gè)乙?；c6個(gè)異丁?；〈胰〈恢秒S機(jī)。室溫條件下，saib呈非晶體粘稠的半固體狀態(tài)，整體無(wú)色透明或淡黃色，黏度可達(dá)100pa·s，加入少量有機(jī)溶劑可大幅降低其黏度，加入15％(w:w)無(wú)水乙醇，黏度降低至0.05pa·s，通針性良好。saib合成簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，在食品工業(yè)領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用，常被用作穩(wěn)定劑、增重劑、乳化劑與食品用香精輔料，通常被認(rèn)為口服安全(generally?recognized?as?safe，gras)。在肌肉或皮下注射給藥方面，durect公司于2021年上市了布比卡因緩釋凝膠(saber-bupivacaine)，用于關(guān)節(jié)鏡下肩峰減壓治療的麻醉鎮(zhèn)痛，該緩釋凝膠由saib、苯甲醇與布比卡因或鹽酸布比卡因組成，鎮(zhèn)痛時(shí)長(zhǎng)超過(guò)72h，之后具有生物相容性的saib被生物降解。

2、saib原位凝膠是一種溶劑交換型相變?cè)荒z，由少量有機(jī)溶劑、saib、活性藥物或/和其他輔料構(gòu)成，即，使用有機(jī)溶劑稀釋粘稠的saib，黏度降低至可注射范圍內(nèi)，注射后，有機(jī)溶劑擴(kuò)散進(jìn)入水相，saib黏度升高形成藥物儲(chǔ)庫(kù)，在注射部位持續(xù)緩慢釋放藥物。saib原位凝膠較plga原位凝膠有著以下優(yōu)勢(shì)：①價(jià)格低廉；②處方中有機(jī)溶劑的量少，用藥安全隱患較少；③saib原位凝膠可常溫保存，比plga原位凝膠穩(wěn)定性強(qiáng)；④柔軟的體內(nèi)凝膠儲(chǔ)庫(kù)，降低患者的不適感；⑤乙酸異丁酸蔗糖酯的降解產(chǎn)物酸度低且量少，產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)較plga原位凝膠輕。saib原位凝膠工業(yè)生產(chǎn)簡(jiǎn)單，只需將活性藥物、saib、有機(jī)溶劑和一些可選擇加入的輔料混合均勻即可，需求的工業(yè)設(shè)備少，生產(chǎn)要求低。但saib原位凝膠存在藥物突釋問(wèn)題，即，當(dāng)前體溶液注入機(jī)體或水相時(shí)，有機(jī)溶劑擴(kuò)散入水，使得saib沉淀固化形成藥物儲(chǔ)庫(kù)緩慢釋藥，但在有機(jī)溶劑擴(kuò)散入水相的同時(shí)，溶于有機(jī)溶劑的活性藥物也會(huì)隨著有機(jī)溶劑的擴(kuò)散，短時(shí)間大量地進(jìn)入水相，從而導(dǎo)致突釋。而目前解決該問(wèn)題僅存在通過(guò)添加其他輔料的方式來(lái)調(diào)整此問(wèn)題，如：添加plga、pla及其他具有生物相容性的固體高分子聚合物，增加整體制劑的黏度，相變形成的堅(jiān)硬的固態(tài)聚合物也會(huì)限制凝膠中有機(jī)溶劑的進(jìn)一步擴(kuò)散，延長(zhǎng)突釋發(fā)生的時(shí)間跨度，進(jìn)而降低突釋，但此方法還是應(yīng)用了plga等聚合物，雖在一定程度上降低了突釋，但也帶來(lái)穩(wěn)定性與生物相容性差以及制劑存儲(chǔ)方式復(fù)雜及原料價(jià)格高昂等問(wèn)題；或者在有機(jī)溶劑中添加一種或多種其他疏水性有機(jī)溶劑，最終組成水溶性較差的有機(jī)溶劑，以減慢有機(jī)溶劑的擴(kuò)散速度，降低突釋，但此方法引入了另一種有機(jī)溶劑，可能存在毒性問(wèn)題，且長(zhǎng)時(shí)間未相變的藥物儲(chǔ)庫(kù)，雖然降低了突釋，但大大縮減了持續(xù)釋藥時(shí)間。

3、并且，治療精神分裂癥與帕金森病等慢性疾病需要長(zhǎng)期且穩(wěn)定的服藥，但此類慢性病患者發(fā)病時(shí)會(huì)導(dǎo)致相關(guān)治療藥物被漏服，即使是相對(duì)短暫的中斷服用藥物也會(huì)大大增加疾病復(fù)發(fā)的可能性，所以開發(fā)一種長(zhǎng)效緩釋制劑用于治療上述慢性疾病具有重要意義。將活性藥物制備成saib原位凝膠制劑以減少給藥頻次，提高患者依從性，減少因漏服藥物而疾病復(fù)發(fā)的情況發(fā)生，最終提高療效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)精神分裂癥與帕金森病等需要長(zhǎng)期穩(wěn)定服藥的慢性疾病病癥特點(diǎn)以及目前saib原位凝膠制劑存在的弊端，本發(fā)明公開一種多酚化衍生物前藥化合物其在制備乙酸異丁酸蔗糖酯長(zhǎng)效緩釋原位凝膠中的應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

3、一種多酚化衍生物前藥化合物，多酚化衍生物前藥化合物結(jié)構(gòu)式如式1所示：

4、

5、式中，r為主體活性藥物，-(x)n1、-(y)n2分別為衍生物的側(cè)鏈，其中n1為0或1，n2為1、2或3；

6、r為活性藥物為含羥基、羧基或氨基的活性藥物、或可通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾得到含有羥基、羧基或氨基的活性藥物；

7、y為或能與酸、含有羥基、羧基或氨基基團(tuán)發(fā)生?；幕鶊F(tuán)；

8、x為或能與y和r中的羥基、羧基、氨基成鍵的?；噭┗蚧鶊F(tuán)。

9、優(yōu)選所述化合物結(jié)構(gòu)式中，

10、r為阿立哌唑、n-羥甲基阿立哌唑、帕潘立酮、伊匹哌唑、n-羥甲基伊匹哌唑、羅替戈汀、三氟哌多、三氟噻噸、卡馬西平、嗎茚酮、哌泊噻嗪、奈莫必利、齊拉西酮、奧昔哌汀、富馬酸喹硫平、喹硫平、氟哌啶、氟奮乃靜、氨磺必利、氯哌噻噸、溴哌利多、辛那色林、鹽酸苯海索、左旋多巴、普拉克索、恩他卡朋、奧匹卡朋、雷沙吉蘭、羅匹尼羅、溴隱亭；

11、y為沒(méi)食子酸、原兒茶酸、對(duì)羥基苯甲酸、3,5-二羥基苯甲酸、咖啡酸、對(duì)-香豆酸、阿魏酸、芥子酸、迷迭香酸、4-羥基苯乙酸、3,4-二羥基苯乙酸以及衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽類；

12、x為

13、進(jìn)一步的優(yōu)選所述化合物結(jié)構(gòu)式中，

14、r為阿立哌唑、n-羥甲基阿立哌唑、帕潘立酮、伊匹哌唑、n-羥甲基伊匹哌唑或羅替戈??；

15、y為沒(méi)食子酸、原兒茶酸、對(duì)羥基苯甲酸、3,5-二羥基苯甲酸、咖啡酸、對(duì)-香豆酸、阿魏酸、芥子酸、迷迭香酸、4-羥基苯乙酸、3,4-二羥基苯乙酸；

16、x為

17、更進(jìn)一步的說(shuō)，所述化合物為

18、以r為阿立哌唑(arp)為例，則阿立哌唑多酚化衍生物前藥的結(jié)構(gòu)通式如下：

19、

20、其中，無(wú)裸露羥基的阿立哌唑經(jīng)修飾后，變?yōu)楹幸粋€(gè)裸露羥基的n-羥甲基阿立哌唑。

21、以r為羅替戈汀(rt)為例，則羅替戈汀多酚化衍生物前藥的結(jié)構(gòu)通式如下：

22、

23、以r為帕潘立酮(pp)為例，則帕潘立酮多酚化衍生物前藥的結(jié)構(gòu)通式如下：

24、

25、最優(yōu)，化合物為：

26、阿立哌唑多酚化衍生物前藥：

27、

28、羅替戈汀多酚化衍生物前藥：

29、

30、帕潘立酮多酚化衍生物前藥：

31、

32、一種多酚化衍生物前藥化合物的制備方法，以含有羥基、羧基、氨基的活性藥物和將y中的酚羥基保護(hù)后的化合物z為原料，先將z置于加有?；噭┑臒o(wú)水有機(jī)溶劑中反應(yīng)一段時(shí)間后，除去剩余的?；噭偌尤雛和催化劑，反應(yīng)完成后，堿洗、水洗、減壓濃縮、再水洗干燥或柱層析，之后加入催化劑脫去保護(hù)基，再萃取后水洗干燥得到。

33、進(jìn)一步的說(shuō)，多酚化衍生物前藥的基本合成路線類似，下面以arp(路線1與路線2)舉列說(shuō)明：

34、路線1：

35、

36、其中，式(1)為沒(méi)食子酸，相當(dāng)于阿立哌唑多酚化衍生物前藥的“y”部分。

37、式(2)為經(jīng)芐基(bn)保護(hù)三個(gè)酚羥基后的3,4,5-三芐氧基苯甲酸。

38、式(3)為3,4,5-三芐氧基苯甲酰氯。

39、式(4)為n-羥甲基阿立哌唑，為阿立哌唑仲胺羥甲基化的產(chǎn)物。

40、式(5)為3,4,5-三芐氧基苯甲酸與n-羥甲基阿立哌唑成酯后的產(chǎn)物。

41、式(6)為式(5)脫去三個(gè)酚羥基上的bn保護(hù)基后所得的酯，即3,4,5-三羥基苯甲酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氫喹啉-1(2h)-基)甲酯(n-羥甲基阿立哌唑沒(méi)食子酸酯)。

42、路線2：

43、

44、為加快反應(yīng)速率，提高產(chǎn)率，故需借助酰化試劑或催化劑，形成活潑的反應(yīng)中間體，加快反應(yīng)的進(jìn)行。

45、優(yōu)選地，催化劑是指socl2(氯化亞砜)、c2cl2o2(草酰氯)、c3cl3n3(三聚氯氰)、edc·hcl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽)、dcc(二環(huán)己基碳二亞胺)、cdi(ν,ν`-羰基二咪唑)、pybop(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、hatu(2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n`,n`-四甲基脲六氟磷酸酯)、dmap(4-二甲氨基吡啶)、tea(三乙胺)等中的一種或多種，路線1中最佳催化劑是socl2/tea，路線2中最佳催化劑是edc·hcl/dmap。

46、進(jìn)一步地，催化劑edc·hcl/dmap的比例為10:1～20:1，優(yōu)選3:1.

47、所述的r和含有羧基、羥基、氨基化合物的摩爾比為2:1～1:3，優(yōu)選1:1.2。

48、優(yōu)選地，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、四氫呋喃、n,n-二甲氨基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亞砜、正己烷、石油醚、乙醚、甲醇、乙醇等實(shí)際可溶溶劑中的一種或幾種，最優(yōu)選二氯甲烷。

49、所述路線1中有機(jī)溶劑均是經(jīng)過(guò)除水或無(wú)水的。路線2中有機(jī)溶劑優(yōu)選為經(jīng)過(guò)除水或無(wú)水的。

50、所述的催化劑的催化時(shí)間為2～48h，優(yōu)選12～24h，最優(yōu)選24h。溫度為20℃～60℃，優(yōu)選25℃～30℃。

51、所述薄層色譜板為硅膠材質(zhì)，所用展開劑選擇氯仿、丙酮、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、乙酸、甲酸、三乙胺等中的兩者或多種，優(yōu)選二氯甲烷和甲醇，比例為二氯甲烷:甲醇＝120:1～8:1。

52、一種所述的多酚化衍生物前藥化合物的應(yīng)用，所述式1所示多酚化衍生物前藥化合物在制備乙酸異丁酸蔗糖酯長(zhǎng)效緩釋原位凝膠中的應(yīng)用。

53、一種乙酸異丁酸蔗糖酯長(zhǎng)效緩釋原位凝膠，凝膠含式1所示多酚化衍生物前藥化合物。

54、按重量百分比計(jì)，多酚化衍生物前藥占比：1％～90％，乙酸異丁酸蔗糖酯占比：5％～80％，有機(jī)溶劑占比：5％～55％，其他輔料占比：0％～80％。

55、優(yōu)選地，多酚化衍生物占比：10％～55％，乙酸異丁酸蔗糖酯占比：25％～70％，有機(jī)溶劑占比：10％～35％，其他輔料占比：0％～65％。

56、所述有機(jī)溶劑與乙酸異丁酸蔗糖酯的重量比例為：11:1～1:16。

57、所述乙酸異丁酸蔗糖酯的商業(yè)名稱為saib，英文名稱為sucrose?acetateisobutyrate，cas號(hào)為126-13-6，分子量為846.92，它的組成是一個(gè)蔗糖分子中的八個(gè)羥基，其中兩個(gè)被乙酸取代，六個(gè)被異丁酸取代所生成的一種短鏈的酯的一系列同分異構(gòu)體之合，分子式為c40h62o19，某一異構(gòu)體單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

58、

59、所述有機(jī)溶劑為生物相容性有機(jī)溶劑中的一種或幾種；所述其他輔料為聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸等中的一種或多種的混合物。

60、所述機(jī)溶劑，包括n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙醇、苯甲醇、碳酸丙烯酯、苯甲酸乙酯、三乙酸甘油酯等中的一種或多種的混合物。

61、所述的多酚化衍生物前藥乙酸異丁酸蔗糖酯原位凝膠的制備過(guò)程為簡(jiǎn)單的機(jī)械混合，將活性藥物先與有機(jī)溶劑混合均勻，再與乙酸異丁酸蔗糖酯和其他輔料混合均勻；或者將活性藥物與乙酸異丁酸蔗糖酯和其他輔料先混合均勻，再與有機(jī)溶劑混合均勻；或者直接全部混合均勻。

62、同時(shí)，以阿立哌唑、羅替戈汀、帕潘立酮為例，本發(fā)明考察了阿立哌唑多酚化衍生物前藥乙酸異丁酸蔗糖酯原位凝膠與羅替戈汀多酚化衍生物前藥乙酸異丁酸蔗糖酯原位凝膠的體外釋放情況和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，多酚化衍生物前藥能夠顯著降低突釋，延長(zhǎng)生物半衰期和作用時(shí)間，實(shí)現(xiàn)更好的緩釋。

63、本發(fā)明的有益效果是：

64、1.本發(fā)明多酚化衍生物前藥的合成方法。采用溫和的保護(hù)基先保護(hù)酚羥基再脫保護(hù)的辦法，降低了合成難度，提高了產(chǎn)率；合成溫度控制在室溫(25～30℃)，降低了能量消耗，進(jìn)而降低了成本和對(duì)反應(yīng)設(shè)備的要求；反應(yīng)過(guò)程采用酰化試劑和高效催化劑催化反應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)即可達(dá)到較高的轉(zhuǎn)化率。

65、2.本發(fā)明利用獲得設(shè)計(jì)的多酚化衍生物前藥與乙酸異丁酸蔗糖酯以及其他輔料一起制備成溶劑交換型相變凝膠，其憑借酚羥基與乙酸異丁酸蔗糖酯中豐富的羰基形成的氫鍵來(lái)增加活性藥物與載體間的作用力，降低突釋，延長(zhǎng)作用時(shí)間，運(yùn)用多酚化合物廣泛的生物活性，對(duì)目標(biāo)病癥進(jìn)行聯(lián)合治療；同時(shí)對(duì)于改善藥物的療效和延緩藥物的釋放均有良好的應(yīng)用前景，能夠有效地降低給藥頻次和很好地提高患者依從性，最終提高治療效果。