本發(fā)明屬于化學(xué)合成，具體涉及的是吲哚布芬及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、吲哚布芬(indobufen)是一種血小板凝聚抑制劑，其通過(guò)抑制adp，5-羥色胺、血小板因子4，β-凝血球蛋白等血小板因子的釋放而起抗血小板聚集的作用。所以在臨床上吲哚布芬多用于動(dòng)脈硬化性缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變和周?chē)鷦?dòng)脈病變、血脂代謝障礙、靜脈血栓形成和糖尿病的治療，同時(shí)也用于體外循環(huán)手術(shù)時(shí)預(yù)防血栓形成。

2、吲哚布芬的結(jié)構(gòu)式如式ⅴ所示。

3、

4、部分文獻(xiàn)或?qū)＠Y料報(bào)道了吲哚布芬的合成方法，然而現(xiàn)有的吲哚布芬制備工藝多存在反應(yīng)路線(xiàn)過(guò)長(zhǎng)，總收率偏低；反應(yīng)條件苛刻，對(duì)設(shè)備要求高，危險(xiǎn)性高；或起始物料無(wú)大規(guī)模生產(chǎn)銷(xiāo)售，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷。例如，鄭庚修等人在《吲哚布芬的制備工藝》中公開(kāi)了一種吲哚布芬的制備方法，其以苯乙腈為起始物料，和溴乙烷縮合成2-苯基丁腈，經(jīng)硫酸催化下和硝酸硝化制備2-(4-硝基苯基)丁酸，在醋酸中和鐵粉反應(yīng)還原硝基成2-(4-氨基苯基)丁酸，在醋酸中和鄰苯二甲酸酐縮合制備(±)2-[4-(1,3-二氧代-2-異二氫吲哚基)苯基]丁酸，最后使用鋅粉還原制備吲哚布芬(詳見(jiàn)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991年第22期第7卷第291-293頁(yè))。該方法為傳統(tǒng)還原硝基化合物的方法，存在催化劑用量大，會(huì)產(chǎn)生大量酸性副產(chǎn)物和鐵泥，后處理繁瑣，環(huán)境污染大等缺陷。

5、公開(kāi)號(hào)為cn106631974a的發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)了一種制備吲哚布芬的方法，包括以2-(4-氨基苯基)丁酸為原料與氫氣在鈀碳的催化下制備2-(4-氨基苯基)丁酸，在醋酸中和鄰苯二甲酸酐縮合制備2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚基)苯基]丁酸，最后使用鋅粉，通入氯化氫氣體升溫至82℃還原，過(guò)濾，減壓濃縮溶劑后倒入水中，加氨水調(diào)節(jié)ph制備吲哚布芬粗品。該專(zhuān)利在2-(4-氨基苯基)丁酸的制備中，選用鈀碳、氫氣還原，而催化加氫工藝需要特殊的反應(yīng)設(shè)備和安全防護(hù)以滿(mǎn)足高壓加氫氣的要求，所以設(shè)備要求較高。而在吲哚布芬粗品的制備中，其采用高溫下通氯化氫氣體，同樣對(duì)設(shè)備具有較高的要求，存在安全風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，該專(zhuān)利在后處理時(shí)將濃縮殘留物倒入水中析晶，濃縮物粘度大不易轉(zhuǎn)移，操作不方便；且使用氨水調(diào)ph，堿的用量大，容易引入銨鹽雜質(zhì)。

6、因此，有必要提供一種安全環(huán)保，操作簡(jiǎn)便，無(wú)特殊設(shè)備要求，產(chǎn)物收率純度高且適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的吲哚布芬的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種吲哚布芬中間體的制備方法，本發(fā)明采用連二亞硫酸鈉進(jìn)行還原，有效避免了鈀碳/氫氣的使用，設(shè)備要求較低。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、吲哚布芬中間體的制備方法，所述吲哚布芬中間體為2-(4-氨基苯基)丁酸；所述方法為：以2-(4-硝基苯基)丁酸為原料，溶解后加入連二亞硫酸鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，制得所述2-(4-氨基苯基)丁酸。

4、進(jìn)一步，所述2-(4-硝基苯基)丁酸的結(jié)構(gòu)式如式ⅰ所示，所述2-(4-氨基苯基)丁酸的結(jié)構(gòu)式如式ⅱ所示。

5、

6、進(jìn)一步，反應(yīng)溶劑為氫氧化鈉溶液。

7、進(jìn)一步，所述連二亞硫酸鈉和所述2-(4-硝基苯基)丁酸的投料摩爾比為1-4：1。

8、進(jìn)一步，反應(yīng)溫度為20-40℃，反應(yīng)時(shí)間為2h。

9、進(jìn)一步，還原反應(yīng)所得產(chǎn)物加入鹽酸結(jié)晶，養(yǎng)晶、離心、干燥制得所述2-(4-氨基苯基)丁酸。

10、本發(fā)明的目的之二在于提供一種基于前述2-(4-氨基苯基)丁酸的制備方法制備吲哚布芬的方法。

11、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

12、基于前述方法制備吲哚布芬的方法，包括如下步驟：

13、(1)利用權(quán)利要求1所述的方法制得2-(4-氨基苯基)丁酸；

14、(2)取步驟(1)制得的2-(4-氨基苯基)丁酸，加入冰醋酸和鄰苯二甲酸酐發(fā)生縮合反應(yīng)，制得化合物a；所述化合物a的結(jié)構(gòu)式如式ⅳ所示；

15、

16、(3)將步驟(2)制得的化合物a與冰醋酸、醋酸酐、氯化鋅混合溶解，氮?dú)庵脫Q后加入鋅粉發(fā)生還原反應(yīng)，制得吲哚布芬。

17、進(jìn)一步，所述化合物a的中文化學(xué)名為(±)2-[4-(1,3-二氧代-2-異二氫吲哚基)苯基]丁酸。

18、進(jìn)一步，所述鄰苯二甲酸酐的結(jié)構(gòu)式如式ⅲ所示。

19、

20、進(jìn)一步，所述鄰苯二甲酸酐與所述2-(4-氨基苯基)丁酸的投料摩爾比為1-3：1；所述化合物a與所述氯化鋅的投料摩爾比為3-6：1；所述鋅粉與所述氯化鋅的投料摩爾比為10-14：1。

21、進(jìn)一步，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為100-120℃，反應(yīng)時(shí)間為6h。

22、進(jìn)一步，步驟(2)中，縮合反應(yīng)所得產(chǎn)物減壓濃縮至干后，經(jīng)打漿、養(yǎng)晶、離心、干燥，制得所述化合物a。

23、進(jìn)一步，所述減壓濃縮的溫度為70-90℃。

24、進(jìn)一步，所述打漿具體為：加入甲醇溶液升溫至30-50℃打漿1h。

25、進(jìn)一步，所述養(yǎng)晶的溫度為10-20℃，時(shí)間為2h。

26、進(jìn)一步，步驟(3)中，反應(yīng)溫度為100-120℃，反應(yīng)時(shí)間為4h。

27、進(jìn)一步，步驟(3)中，還原反應(yīng)所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾、減壓濃縮、打漿、養(yǎng)晶、離心、干燥，制得所述吲哚布芬粗品。

28、進(jìn)一步，所述減壓濃縮中，過(guò)濾所得濾液需濃縮至斷流。

29、進(jìn)一步，所述打漿具體為：加入純化水于50-70℃打漿2h。

30、進(jìn)一步，所述養(yǎng)晶的溫度為10-20℃，時(shí)間為2h。

31、進(jìn)一步，步驟(3)之后還包括步驟(4)：還原反應(yīng)所得吲哚布芬粗品加入氫氧化鈉和純化水，溶解過(guò)濾后，滴加鹽酸進(jìn)行養(yǎng)晶、離心、干燥得吲哚布芬。

32、進(jìn)一步，溶解溫度為30-50℃。

33、進(jìn)一步，所述養(yǎng)晶的溫度為30-50℃，時(shí)間為2h。

34、作為優(yōu)選的技術(shù)方案，吲哚布芬的制備包括如下步驟：

35、(1)2-(4-氨基苯基)丁酸的制備：2-(4-硝基苯基)丁酸加入氫氧化鈉溶液，在20-40℃條件下攪拌溶解后，加入連二亞硫酸鈉在20-40℃條件下反應(yīng)2h，加鹽酸結(jié)晶、離心、干燥得2-(4-氨基苯基)丁酸；

36、(2)化合物a的制備：將步驟(1)所得2-(4-氨基苯基)丁酸與冰醋酸、鄰苯二甲酸酐混合，升溫至100-120℃反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至70～90℃濃縮干溶劑，加入甲醇溶液升溫至30-50℃打漿1h，降溫至10-20℃養(yǎng)晶2h，離心，干燥得化合物a；

37、(3)吲哚布芬粗品的制備：將步驟(2)所得化合物a與冰醋酸、醋酸酐和氯化鋅混合，氮?dú)庵脫Q三次后加入鋅粉，升溫至100-120℃反應(yīng)4h；反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液濃縮至斷流，再加入純化水于50-70℃打漿2h，降溫至10-20℃養(yǎng)晶2h，離心、干燥制得吲哚布芬粗品；

38、(4)吲哚布芬精制：取步驟(3)所得吲哚布芬粗品，加入氫氧化鈉和純化水，控溫30-50℃進(jìn)行溶解；過(guò)濾，濾液滴加鹽酸并控溫30-50℃養(yǎng)晶2h，離心，干燥得吲哚布芬。

39、本發(fā)明的有益效果在于：

40、1.本發(fā)明所提供的吲哚布芬的制備方法，反應(yīng)步驟適中，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單易行，更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

41、2.本發(fā)明所提供的2-(4-氨基苯基)丁酸的制備方法，采用連二亞硫酸鈉進(jìn)行還原，避免了使用鈀碳/氫氣，對(duì)設(shè)備的要求更低?，F(xiàn)有技術(shù)采用鈀碳/氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)，屬于重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化工工藝，必須采用特種設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，工業(yè)化生產(chǎn)適用范圍小，且對(duì)人員資質(zhì)要求更高。本發(fā)明改為連二亞硫酸鈉進(jìn)行還原反應(yīng)后，可采用常規(guī)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，更適合工業(yè)化推廣應(yīng)用。

42、3.本發(fā)明所提供的吲哚布芬的制備方法，中間體及終產(chǎn)物均具有較高的收率和純度，2-(4-氨基苯基)丁酸的摩爾收率為95.1％，含量為99.8％；吲哚布芬的質(zhì)量收率為94.8％，含量為99.9％。