本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種新型抗癲癇藥物普瑞巴林新的制備方法。

背景技術：

1、神經(jīng)性疼痛是最難治療的慢性疼痛綜合癥之一，以鈍痛、灼熱、刺痛為主要特征，神經(jīng)痛的誘因很多，糖尿病、感染(如帶狀皰疹)、癌癥和aids等均可引發(fā)神經(jīng)痛，在歐洲大約有3%的人群遭受著神經(jīng)痛的折磨。

2、2008年12月，美國食品和藥物管理局(fda)批準普瑞巴林(商品名為“樂瑞卡”)用于治療糖尿病性外周神經(jīng)痛(dpn)和皰疹后遺神經(jīng)痛(phn)這兩種最常見的神經(jīng)性疼痛。普瑞巴林是一種新型抗癲癇藥，它的分子結(jié)構具有 γ-氨基丁酸結(jié)構，因而具有抗痙攣作用，由輝瑞公司(pfizer)開發(fā)成功，用于治療外周神經(jīng)痛或輔助治療部分癲癇性發(fā)作。

3、普瑞巴林的化學名稱為(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸，cas號：148553-50-8。其結(jié)構如下：

4、

5、目前，合成普瑞巴林的路線較多，歸納起來主要分為三類：

6、第一類：通過拆分外消旋體的方法來合成普瑞巴林，在這一方法中無論是用手性化學試劑還是用酶作為拆分試劑在拆分的過程中都會有一半的損失，所以用以上方法合成普瑞巴林總產(chǎn)率較低，這樣會大大增加反應成本。

7、這類路線最多，例如us005637767a、us005640956a和wo96/40617分別報道了以(s)-扁桃酸作為拆分試劑合成普瑞巴林的方法，其合成路線如下所示：

8、

9、scheme1.?us005637767a、us005640956a和wo96/40617報道的合成路線

10、cn101362696?a報道了以(s)-扁桃酸作為拆分試劑合成普瑞巴林的方法，其合成路線如下所示：

11、

12、scheme2.?cn101362696a報道的合成路線

13、cn105367434a和cn101555210a分別報道了以(s)-扁桃酸作為拆分試劑合成普瑞巴林的方法，其合成路線如下所示：

14、

15、scheme3.?cn105367434a和cn101555210a報道的合成路線

16、cn104496832a、us005616793和wo96/40617分別報道了以(r)-苯乙胺為手性拆分試劑和成普瑞巴林的方法，其合成路線如下所示：

17、

18、

19、scheme4.?cn104496832a、us005616793和wo96/40617報道的合成路線

20、cn102102114b和 organic?process?research?&?development,?2008,? 12,392-398.報道了疏棉狀嗜熱絲胞菌脂肪酶[thermomyces?lanuginosus?lipase?(lipolase)]或德列馬根霉脂肪酶(rhizopus?delemar?lipase)拆分合成普瑞巴林，其合成方法如下所示：

21、

22、scheme5.?cn102102114b和 organic?process?research?&?development,?2008, 12,?392-398.報道的合成路線

23、第二類主要通過使用手性起始物料，從源頭上避免非目標產(chǎn)物的生成。由于要在整個過程中都要有手性中心的存在，因此在合成中會使用各種保護基團，這樣會使合成路線大大加長，增加了合成的難度并且使反應總產(chǎn)率大大降低，同時也增加了反應成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

24、cn101585778?b報道了以l-亮氨酸為手性源合成普瑞巴林的方法，其合成路線如下所示：

25、

26、scheme6.?cn101585778b報道的合成路線

27、cn105481801a報道了以(s)-叔丁氧基環(huán)丙烷為手性源合成普瑞巴林的方法，其合成路線如下所示：

28、

29、scheme7.?cn105481801a報道的合成路線

30、第三類是通過不對稱催化劑控制目標產(chǎn)物。

31、m.?s.?hoekstra在 organic?process?research?&?development,?1997,? 1,?26-28.上報道了以evans輔基為手性誘導基團合成普瑞巴林的方法，其合成路線如下所示：

32、

33、

34、scheme8.?m.?s.?hoekstra報道的合成路線

35、scheme?8報道的合成路線使用了evans輔基作為導向基團來合成普瑞巴林。在這一合成方法中使用了強堿lda和在四氫呋喃中使用過氧化氫，這樣會大大增加反應的危險性，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

36、cn105753726a和cn103073443b報道了以手性硫脲類催化劑催化合成普瑞巴林的方法，其合成路線如下所示：

37、

38、scheme9.?cn?105753726?a和cn?103073443?b報道的合成路線

39、scheme9報道的是用有機小分子催化的方法合成普瑞巴林。在這一方法中，雖然合成步驟比較短，但是使用小分子催化劑的用量較大，而且小分子催化劑無法回收，這樣會大大增加合成成本，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)思路

1、為克服現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明提供一種合成路線短、成本低、三廢少、操作簡便、適合工業(yè)生產(chǎn)的普瑞巴林的制備方法，其技術方案如下：

2、一種普瑞巴林的制備方法，其包括以下步驟：

3、（1）取代反應：以氰甲基磷酸二乙酯為起始原料，經(jīng)過與2-甲基-1-氯-丙烷反應生成1-氰基-3-甲基丁基磷酸二乙酯；

4、（2）縮合反應：步驟（1）得到的1-氰基-3-甲基丁基磷酸二乙酯與乙醛酸乙酯在堿性物質(zhì)的作用下，生成(z)-3-氰基-5-甲基-2-己烯酸乙酯；

5、（3）不對稱催化氫化反應：步驟（2）得到的(z)-3-氰基-5-甲基-2-己烯酸乙酯在手性催化劑[l*ir(cod)][barf]的作用下氫化反應生成(s)-3-氰基-5-甲基己酸乙酯；

6、（4）水解反應：步驟（3）得到的(s)-3-氰基-5-甲基己酸乙酯在堿性物質(zhì)的作用下反應，反應液再用鹽酸酸化后生成(s)-3-氰基-5-甲基己酸；

7、（5）還原反應：步驟（4）得到的(s)-3-氰基-5-甲基己酸在催化劑pd/c催化作用下，加氫還原后生成普瑞巴林；

8、本制備方法的反應路線如下所示：

9、；

10、其中，步驟（3）手性催化劑配體l*的結(jié)構式如下：

11、。

12、進一步的，所述步驟（1）反應過程中加入堿性催化劑，其選自乙醇鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀及三乙胺，優(yōu)選乙醇鈉；反應所用的溶劑選自四氫呋喃、乙醇及乙腈，優(yōu)選四氫呋喃；反應溫度為10～50oc，反應時間為2～10小時；反應中氰甲基磷酸二乙酯、堿性催化劑、2-甲基-1-氯丙烷的摩爾比為1:(1～2):(1～2)。

13、進一步的，所述氰甲基磷酸二乙酯、堿性催化劑、2-甲基-1-氯丙烷的摩爾比為1:1.1:1.1。

14、進一步的，所述步驟（2）堿性物質(zhì)選自氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀及乙醇鈉，優(yōu)選叔丁醇鉀；反應所用的溶劑選自四氫呋喃、乙腈及甲苯，優(yōu)選甲苯；反應溫度為0～40oc，反應時間為1～5小時；反應中1-氰基-3-甲基丁基磷酸二乙酯、乙醛酸乙酯、堿性物質(zhì)的摩爾比為1:(1～2):(1～2)。

15、進一步的，所述1-氰基-3-甲基丁基磷酸二乙酯、乙醛酸乙酯、堿性物質(zhì)的摩爾比為1:1.2:1.2。

16、進一步的，所述步驟（3）反應所用的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈及乙酸乙酯，優(yōu)選二氯甲烷；反應溫度為10～50oc，反應時間為2～10小時；氫氣的壓力為0.3～1.0mpa；加入的手性催化劑[l*ir(cod)][barf]是(z)-3-氰基-5-甲基-2-己烯酸乙酯摩爾用量的0.05mol%～0.2mol%。

17、進一步的，所述氫氣的壓力為0.5mpa；加入的手性催化劑[l*ir(cod)][barf]是(z)-3-氰基-5-甲基-2-己烯酸乙酯摩爾用量的0.1mol%。

18、進一步的，所述步驟（4）反應所用的溶劑選自四氫呋喃、乙醇及乙腈，優(yōu)選乙醇；堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀及碳酸鈉，優(yōu)選氫氧化鈉；反應溫度為10～50oc，反應時間為3～10小時；(s)-3-氰基-5-甲基己酸乙酯、堿性物質(zhì)、鹽酸的摩爾比為1:(1～3):(1～3)。

19、進一步的，所述(s)-3-氰基-5-甲基己酸乙酯、堿性物質(zhì)、鹽酸的摩爾比為1:1.5:1.5。

20、進一步的，所述步驟（5）反應所用的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯及純化水，優(yōu)選四氫呋喃；反應溫度為10～60oc，反應時間為2～10小時；氫氣的壓力為0.2～0.5mpa，優(yōu)選0.3mpa；催化劑pd/c為pd/c(5.0%,50.0%)，其用量是(s)-3-氰基-5-甲基己酸的0.10g/g～0.50g/g，優(yōu)選0.20g/g。

21、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明主要具有以下有益技術效果：

22、1.本發(fā)明合成方法通過不對稱催化氫化直接構建手性中心的方法來合成普瑞巴林，這樣可以大大提高反應產(chǎn)率(此步收率最高可達98.7%)，降低合成成本。

23、2.本發(fā)明合成方法不以手性化合物為起始原料，提高了反應總產(chǎn)率(總收率達67.0%～88.8%)，避免了手性拆分劑的使用，降低了反應成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

24、3.本發(fā)明合成方法避免了使用當量的手性誘導試劑構建手性中心來合成普瑞巴林，這樣可以在降低反應成本的同時還可以減少反應廢物的排放，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

25、4.與有機小分子催化合成普瑞巴林相比，不對稱催化氫化合成普瑞巴林更高效，成本更低，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

26、5.本發(fā)明合成路線短，操作簡便，產(chǎn)品純度高，有利于工業(yè)化推廣應用。