本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及3,4-二氫異喹啉類化合物的馬尿酸鹽、其固體形式、結(jié)晶形式及具體晶型，其制備方法，包含其的藥物組合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(protein?arginine?methyltransferases,prmts)是一類s-腺苷甲硫氨酸(sam或adomet)依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶，能夠催化蛋白質(zhì)精氨酸甲基化反應(yīng)的酶，具體地，負(fù)責(zé)將來(lái)自于adomet的甲基轉(zhuǎn)移到組蛋白或其他蛋白質(zhì)的精氨酸殘基末端的胍基氮原子上。prmts在蛋白質(zhì)的甲基化中起著重要的作用，如參與可變剪切、轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)、rna的加工、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡和腫瘤形成等。根據(jù)催化精氨酸甲基化方式的不同，prmts家族的成員可分為三類：prmt1-4、prmt6、prmt8屬于i型，催化的形式為單甲基和不對(duì)稱雙甲基；prmt5和prmt9屬于ii型，催化的形式為對(duì)稱雙甲基；prmt7屬于iii型，能夠單甲基催化。

2、prmt5首次是由pollack等人在酵母雙雜交研究中從與jak2(janus?tyrosinekinase?2)相結(jié)合的蛋白復(fù)合體中分離出來(lái)的，所以也被稱為jbp1(jak-binding?protein1)。prmt5不僅可以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和蛋白修飾的過(guò)程，而且在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程中具有調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡的作用，prmt5的過(guò)度表達(dá)見(jiàn)于多種腫瘤或癌癥，是極具潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。例如，已有研究表明prmt5在實(shí)體瘤(例如，肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、腺樣囊性癌、皮膚癌、頭頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、腦癌、垂體腺瘤、黑素瘤、表皮樣癌)和血液腫瘤(例如，淋巴瘤，白血病，慢性和急性白血病，急性髓性白血病)中表達(dá)上調(diào)，到目前為止，針對(duì)prmt5抑制劑的研發(fā)均處于早期階段，gsk公司發(fā)布的gsk3326595，其最高研發(fā)狀態(tài)為ii期臨床。janssen研發(fā)的jnj-64619178、pfizer研發(fā)的pf-06939999和prelude?therapeutics研發(fā)的prt-543均處于i期臨床。

3、wo2021244542a1公開(kāi)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的prmt5抑制劑，包括化合物pr-4(如下式(a)所示化合物)。

4、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、wo2021244542a1未記載所得式(a)所示化合物的物質(zhì)形態(tài)。發(fā)明人根據(jù)wo2021244542a1中記載的制備方法，得到的式(a)所示化合物為膠狀物(或稱膠體、油狀物)，且經(jīng)多種方法嘗試，均未能得到式(a)所示化合物的固體形式。進(jìn)一步地，發(fā)明人嘗試通過(guò)成鹽使其固化，使用多種常見(jiàn)酸，未得到固體或所得固體性狀不穩(wěn)定。意外地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種式(a)所示化合物的馬尿酸鹽，其不僅為固體形式，而且具有良好的性質(zhì)，適合作為原料藥使用。

2、第一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其為式(a)所示化合物的馬尿酸鹽，

3、

4、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述化合物，其為式(a-1)所示化合物，

5、

6、其中，n選自0.5-2；優(yōu)選為1-1.5；進(jìn)一步優(yōu)選為1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5；進(jìn)一步優(yōu)選為1、1.3、1.4或1.5；更進(jìn)一步優(yōu)選為1。

7、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述化合物，其為式(b)所示化合物：

8、

9、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述化合物、式(a-1)所示化合物或式(b)所示化合物，其為固體形式。

10、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述固體形式的式(b)所示化合物，使用kbr壓片法，其紅外光譜包括在以下位置處的特征峰(±4cm-1)：3281，2939，1653，1524，1373，1305；優(yōu)選地，使用kbr壓片法，其紅外光譜包括在以下位置處的特征峰(±4cm-1)：3281，2939，1653，1524，1373，1305，1121，1038，750；進(jìn)一步優(yōu)選地，使用kbr壓片法，其紅外光譜包括在以下位置處的特征峰(±4cm-1)：3281，2939，1653，1612，1524，1457，1373，1305，1147，1121，1038，976，750，690；進(jìn)一步優(yōu)選地，使用kbr壓片法，其紅外光譜基本如圖1所示。

11、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述化合物、式(a-1)所示化合物或式(b)所示化合物，其為結(jié)晶形式。

12、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物，其為式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖譜，包含以下特征衍射峰(±0.3°，優(yōu)選為±0.2°)：6.1,16.0,18.4,20.1,21.7。

13、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖譜，包含以下特征衍射峰(±0.3°，優(yōu)選為±0.2°)：6.1,13.3,16.0,18.4,20.1,21.7。

14、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖譜，包含以下特征衍射峰(±0.3°，優(yōu)選為±0.2°)：6.1,8.1,13.3,16.0,18.4,20.1,21.7。

15、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖譜，包含以下特征衍射峰(±0.3°，優(yōu)選為±0.2°)：6.1,8.1,13.3,15.0,16.0,18.4,20.1,21.7。

16、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖譜，包含以下特征衍射峰(±0.3°，優(yōu)選為±0.2°)：6.1,8.1,13.3,15.0,16.0,17.8,18.4,20.1,21.7。

17、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖譜，包含以下特征衍射峰(±0.3°，優(yōu)選為±0.2°)：4.9,6.1,8.1,13.3,15.0,16.0,17.8,18.4,20.1,21.7。

18、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角表示的具有基本上如圖2或圖4所示的x-射線粉末衍射圖譜。

19、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i，其差示掃描量熱曲線在167℃±5℃處有吸熱峰。

20、第二方面，本發(fā)明提供了一種結(jié)晶組合物，包含式(b)所示化合物的晶型i。

21、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述式(b)所示化合物的晶型i占所述結(jié)晶組合物重量的50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。

22、第三方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含前述式(a)所示化合物的馬尿酸鹽、式(a-1)所示化合物、式(b)所示化合物、式(b)所示化合物的晶型i或上述第二方面所述的結(jié)晶組合物，任選地，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。

23、第四方面，本發(fā)明提供了上述第一方面中所述的式(a)所示化合物的馬尿酸鹽、式(a-1)所示化合物、式(b)所示化合物、式(b)所示化合物的晶型i、上述第二方面所述的結(jié)晶組合物、或上述第三方面所述的藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用。

24、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述藥物為用于制備預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性疾病的藥物；優(yōu)選地，所述細(xì)胞增殖性疾病為腫瘤或癌癥；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述腫瘤或癌癥為血液腫瘤或?qū)嶓w瘤；更進(jìn)一步優(yōu)選為惡性血液腫瘤或晚期實(shí)體瘤；更進(jìn)一步優(yōu)選為復(fù)發(fā)難治血液腫瘤或晚期惡性實(shí)體瘤。

25、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述藥物為用于制備預(yù)防和/或治療至少部分由prmt5介導(dǎo)的疾病的藥物。

26、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述至少部分由prmt5介導(dǎo)的疾病為細(xì)胞增殖性疾??；優(yōu)選地，所述的細(xì)胞增殖性疾病為腫瘤或癌癥；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述腫瘤或癌癥為血液腫瘤或?qū)嶓w瘤；進(jìn)一步優(yōu)選為惡性血液腫瘤或晚期實(shí)體瘤；更進(jìn)一步優(yōu)選為復(fù)發(fā)難治血液腫瘤或晚期惡性實(shí)體瘤。

27、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述細(xì)胞增殖性疾病為腫瘤或癌癥；優(yōu)選地，所述腫瘤或癌癥為血液腫瘤或?qū)嶓w瘤；進(jìn)一步優(yōu)選為惡性血液腫瘤或晚期實(shí)體瘤；更進(jìn)一步優(yōu)選為復(fù)發(fā)難治血液腫瘤或晚期惡性實(shí)體瘤。

28、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述腫瘤或癌癥選自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、腺樣囊性癌、皮膚癌、頭頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、腦癌、垂體腺瘤、黑素瘤、表皮樣癌、淋巴瘤、白血病以及慢性和急性白血??；優(yōu)選地，所述急性白血病為急性髓性白血病(aml)。

29、第五方面，本發(fā)明提供了一種式(a)所示化合物的馬尿酸鹽的制備方法，包括將式(a)所示的化合物與馬尿酸在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，分離得到式(a)所示化合物的馬尿酸鹽。

30、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式(a-1)所示化合物的制備方法，包括將式(a)所示的化合物與酸在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到式(a-1)所示的化合物：

31、

32、其中，x是馬尿酸；n選自0.5-2。

33、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，n選自1-1.5；優(yōu)選為1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5；進(jìn)一步優(yōu)選為1、1.3、1.4或1.5；更進(jìn)一步優(yōu)選為1。

34、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述式(a)所示的化合物與酸的摩爾比為1～2:0.5～2，優(yōu)選為1:1～2，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1.1～2，例如，1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：2。

35、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，反應(yīng)溫度為0℃至90℃，優(yōu)選5℃至80℃，優(yōu)選20℃至60℃，更優(yōu)選為室溫至50℃。

36、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一種或者兩種的組合；優(yōu)選為甲醇、乙醇或二氯甲烷的單一溶劑或甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶劑；進(jìn)一步優(yōu)選為乙醇；優(yōu)選地，當(dāng)為甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶劑時(shí)，兩者的用量體積比為1～20:20～1，優(yōu)選為1～19:19～1，優(yōu)選為1～10:10～1，優(yōu)選為1～5：5～1，優(yōu)選為3：5。

37、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述反應(yīng)進(jìn)行完畢，進(jìn)一步包括降溫步驟，降溫至-15℃至室溫；優(yōu)選為-10℃至室溫；進(jìn)一步優(yōu)選為-5℃至室溫；例如，-5℃至5℃(0±5℃)，0℃至10℃(5±5℃)。

38、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述反應(yīng)進(jìn)行完畢，進(jìn)一步包括析晶步驟，優(yōu)選攪拌析晶或靜置析晶。

39、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述反應(yīng)進(jìn)行完畢，所述靜置析晶選自溶劑揮發(fā)析晶或溶劑內(nèi)析晶。

40、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述反應(yīng)進(jìn)行完畢，析晶0.5小時(shí)～10天；優(yōu)選為0.5小時(shí)～8天；0.5小時(shí)～6天；0.5小時(shí)～5天；0.5小時(shí)～4天；0.5小時(shí)～3天；0.5小時(shí)～2天；0.5小時(shí)～24小時(shí)；0.5小時(shí)～12小時(shí)；例如，1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述反應(yīng)進(jìn)行完畢，進(jìn)一步包括分離步驟，所述分離步驟為任何適宜的方法，分離以得到固體。優(yōu)選地，所述分離選自吸濾、離心、過(guò)濾、抽濾。

41、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，進(jìn)一步包括干燥步驟，得式(a-1)所示的化合物。

42、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，所述干燥方法可采用任何適宜的已知方法，優(yōu)選為室溫干燥、室溫真空干燥、50℃±5℃條件下烘干、60℃±5℃條件下烘干或65℃±5℃條件下烘干。具體的干燥條件是，例如，干燥時(shí)間優(yōu)選為1h～5天，更優(yōu)選為3h～3天，更優(yōu)選為3h～1天，例如，3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)。無(wú)論采用何種干燥手段，都以所得產(chǎn)品中溶劑殘留量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為宜。

43、本文中提及的式(a)所示化合物，采用wo2021244542a1中公開(kāi)的方法制備得到，也可以使用其它現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的任何已知方法或其組合制備得到，或者對(duì)wo2021244542a1和/或其它現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的方法進(jìn)行的替換、組合或改進(jìn)制備得到。

44、定義和說(shuō)明

45、除非另有說(shuō)明，本文所用的下列術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)旨在含有下列含義。一個(gè)特定的短語(yǔ)或術(shù)語(yǔ)在沒(méi)有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。

46、本發(fā)明提及的式(a)所示化合物、式(a-1)所示化合物和/或式(b)所示化合物，可以存在特定的立體異構(gòu)體形式，包括順式和反式異構(gòu)體、(r)-和(s)-對(duì)映體、及其外消旋混合物等。本發(fā)明的化合物可以含有e或z構(gòu)型的碳-氮雙鍵，其中術(shù)語(yǔ)“e”代表碳-氮雙鍵的對(duì)側(cè)的更高順序取代基，術(shù)語(yǔ)“z”代表碳-氮雙鍵的同側(cè)上的更高順序取代基(利用cahn-ingold?prelog優(yōu)先規(guī)則確定)，本發(fā)明的化合物還可以以“e”和“z”型異構(gòu)體的混合物形態(tài)存在，優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物以e型異構(gòu)體存在。將雜環(huán)烷基周圍的取代基成為順式或反式構(gòu)型。

47、本發(fā)明提及的“固體形式”是指呈固體形態(tài)的化合物，包括但不限于化合物的結(jié)晶形式和無(wú)定型形式等。

48、本發(fā)明提及的“結(jié)晶形式”是指呈結(jié)晶形態(tài)化合物，包括但不限于無(wú)水且無(wú)溶劑形式、水合物形式和溶劑合物形式。

49、術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”也稱“溶劑化物”，是指化學(xué)計(jì)量比或非化學(xué)計(jì)量比的溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物，包括同時(shí)含有水分子和一種或多種其它溶劑分子的締合物，及僅含一種或多種其它溶劑分子的締合物。

50、術(shù)語(yǔ)“水合物”是指化學(xué)計(jì)量比或非化學(xué)計(jì)量比的水分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。

51、所述“無(wú)水且無(wú)溶劑形式”是指不含水分子或溶劑分子，或者水分子或溶劑分子以非分子間力結(jié)合的方式與本發(fā)明的化合物等共存，例如吸附的方式。

52、術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶組合物”指的是一種固體形式，其包含本發(fā)明所述化合物的具體晶型中的一種或多種，例如，在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，其包含本發(fā)明提及的式(b)所示化合物的晶型i。而且，除了本發(fā)明的晶型以外，結(jié)晶組合物還可以任選地包含本發(fā)明的化合物的其它結(jié)晶形式、其它晶型或其它無(wú)定型形式，或者除了這些物質(zhì)以外的雜質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，結(jié)晶組合物中各成分的含量之和應(yīng)當(dāng)為100％。

53、所述“室溫”為本領(lǐng)域常規(guī)意義上的室溫溫度，一般為10至30℃，優(yōu)選25℃±5℃。

54、在本發(fā)明的上下文中，x-射線粉末衍射圖譜中的衍射角以2θ角度表示，以度(°)為單位。

55、在x-射線粉末衍射圖譜中，術(shù)語(yǔ)“基本上”或者“基本上如圖所示”是指基本上純凈的某種晶型，其粉末x-射線衍射圖譜中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰出現(xiàn)在所給圖譜中。進(jìn)一步的，當(dāng)產(chǎn)品中某種晶型的含量逐漸降低時(shí)，其x-射線粉末衍射圖譜中的一些歸屬于該晶型的衍射峰可能會(huì)由于儀器的檢測(cè)靈敏度的因素而變少。此外，對(duì)任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在晶體學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時(shí)溫度的變化、樣品移動(dòng)或儀器的標(biāo)定等，峰的位置可以移動(dòng)，2θ值存在一定的測(cè)定誤差。因此，在確定每種晶型結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“基本上”或者“基本上如附圖所示”也意圖涵蓋衍射峰位中的這樣的差異性，是指±0.3°，優(yōu)選±0.2°。

56、在dsc圖譜中，術(shù)語(yǔ)“基本上”或者“基本上如圖所示”是指對(duì)于同種化合物的同種晶型，在連續(xù)的分析中，熱轉(zhuǎn)變起始溫度、吸熱峰峰值溫度、放熱峰峰值溫度、熔點(diǎn)、失重起點(diǎn)溫度或失重終點(diǎn)溫度等的誤差典型的在約5℃，通常約在3℃之內(nèi)。當(dāng)描述某個(gè)化合物具有某一給定的熱轉(zhuǎn)變起始溫度、吸熱峰峰值溫度、放熱峰峰值溫度、熔點(diǎn)、失重起點(diǎn)溫度或失重終點(diǎn)溫度等時(shí)，指的是該溫度±5℃。

57、在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞增殖性疾病”是指其中的細(xì)胞群生長(zhǎng)速率低于或高于給定生理狀態(tài)和條件下的預(yù)期速率的病癥。

58、術(shù)語(yǔ)“腫瘤”包含良性腫瘤、惡性腫瘤和交界性腫瘤，其中惡性腫瘤又統(tǒng)稱為癌癥。

59、在本文使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指當(dāng)用于疾病或病癥(例如癌癥)時(shí)，與未施用化合物或藥物(例如，本發(fā)明要求保護(hù)的組合產(chǎn)品)的受試者相比，所述化合物或藥物能降低受試者體內(nèi)的醫(yī)學(xué)病癥癥狀的頻率或推遲其發(fā)病。

60、在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指減輕、緩解或改善疾病或病癥的癥狀，改善潛在的代謝引起的癥狀，抑制疾病或癥狀，例如阻止疾病或病癥的發(fā)展、緩解疾病或病癥、引起疾病或病癥的消退、緩解疾病或病癥引起的病況、或阻止疾病或病癥的癥狀。

61、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”也可稱為“可藥用載體”或“藥學(xué)上可接受的輔料”，是指對(duì)有機(jī)體無(wú)明顯刺激作用，而且不會(huì)損害活性化合物的生物活性及性能的那些載體或輔料。

62、在本文中提及的“膠狀物”，也稱“膠體”或“油狀物”，其為類似油狀物的狀態(tài)，為非固體形式。

63、以上實(shí)施方案代表了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，但是本發(fā)明并不限于以上實(shí)施方案。另外，本發(fā)明的以上實(shí)施方案中的各個(gè)技術(shù)特征可以相互組合，從而構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)新的技術(shù)方案，這些新的技術(shù)方案也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要這樣的新的技術(shù)方案是在技術(shù)上可行的即可。

64、術(shù)語(yǔ)“任選地”或“任選”意味著隨后所描述的事件或情況可以但不必發(fā)生，該說(shuō)明包括該事件或情況發(fā)生活不發(fā)生的場(chǎng)合。

65、本發(fā)明的中間體化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來(lái)制備，包括下面列舉的具體實(shí)施方式、其與其他化學(xué)合成方法的結(jié)合所形成的實(shí)施方式以及本領(lǐng)域技術(shù)上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實(shí)施方式包括但不限于本發(fā)明的實(shí)施例。

66、本發(fā)明具體實(shí)施方式的化學(xué)反應(yīng)是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合于本發(fā)明的化學(xué)變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發(fā)明的化合物，有時(shí)需要本領(lǐng)域技術(shù)人員在已有實(shí)施方式的基礎(chǔ)上對(duì)合成步驟或者反應(yīng)流程進(jìn)行修改或選擇。

67、下面會(huì)通過(guò)實(shí)施例具體描述本發(fā)明，這些實(shí)施例并不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。

68、本發(fā)明所使用的所有溶劑是市售的，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。

69、技術(shù)效果

70、本發(fā)明提供的式(a)所示化合物的馬尿酸鹽、其固體形式、結(jié)晶形式及其晶型具有以下一種或多種有益效果：

71、首次意外地得到式(a)所示化合物的馬尿酸鹽，能以較高的純度(大于95％)制備并分離；

72、首次得到固體形式的式(a)所示化合物的馬尿酸鹽，優(yōu)選地，首次得到結(jié)晶形式的式(a)所示化合物的馬尿酸鹽，便于分離、轉(zhuǎn)移、稱量和制劑工序化操作；

73、首次得到式(b)所示化合物的結(jié)晶形式，具有良好的結(jié)晶性，便于分離、轉(zhuǎn)移、稱量和制劑工序化操作；

74、首次得到式(b)所示化合物的晶型i，其具有良好的性狀，結(jié)晶性良好；

75、式(b)所示化合物的晶型i在水和生物溶媒中的溶解度良好；

76、相比其他對(duì)照品，式(b)所示化合物的晶型i無(wú)明顯引濕性；

77、式(b)所示化合物的晶型i具備良好的物理穩(wěn)定性；

78、式(b)所示化合物及其晶型i具備良好的化學(xué)穩(wěn)定性；

79、使用式(b)所示化合物的晶型i制備的片劑(片芯)具備良好溶出效果，優(yōu)選地，能快速溶出。