本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體地，本發(fā)明涉及作為atr抑制劑的化合物(r)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基嗎啉基)-1-(1h-吡唑基-3-基)-1h-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)環(huán)己醇(以下稱作化合物i或式i化合物)的鹽、晶型及其制備方法。此外，本發(fā)明還涉及化合物i的鹽、晶型在治療atr相關(guān)疾病和病癥中的用途。

背景技術(shù)：

1、atr(ataxia?telangiectasia?and?rad3-related?protein)是一類參與基因組穩(wěn)定性及dna損傷修復(fù)的蛋白激酶，屬于pikk家族成員。atr的激活可被停滯的復(fù)制叉或者dna單鏈損傷(ssb)所激活。激活的atr將招募修復(fù)蛋白或修復(fù)因子對受損部位進(jìn)行修復(fù)，延緩有絲分裂過程(特別在有絲分裂的g2/m期)，既穩(wěn)定了復(fù)制叉，又保障了基因組的穩(wěn)定性。atr被激活后將通過調(diào)節(jié)其下游調(diào)節(jié)因子(主要包括chk1、wrn以及fanci)激活三條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)dna修復(fù)，穩(wěn)定復(fù)制叉。由于腫瘤細(xì)胞中dna修復(fù)可能由于存在多種突變而存在缺陷，導(dǎo)致其對未受損的dna修復(fù)通路表現(xiàn)出更大的依賴性。因此可以利用合成致死理論殺死特定腫瘤細(xì)胞而保留健康細(xì)胞。目前的癌癥治療中，包括化療和電離輻射都可以誘導(dǎo)dna損傷和復(fù)制叉停滯，從而激活細(xì)胞周期檢查點并導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。這種反應(yīng)機制是幫助癌細(xì)胞在治療中存活的重要機制。斷裂的雙鏈dna或者復(fù)制應(yīng)激可以快速激活atr，相應(yīng)的atr可以啟動一系列諸如chk1(atr底物)、p53、dna拓?fù)洚悩?gòu)酶2結(jié)合蛋白(topbp1)等下游靶標(biāo)進(jìn)而導(dǎo)致dna的修復(fù)和細(xì)胞周期停滯。atr基因由于很少出現(xiàn)突變，因而在癌癥化療過程中極易被激活。所以，atr抑制可同時與化療藥物聯(lián)用來協(xié)同增強效果。

2、到目前為止，仍無atr抑制劑上市，因此發(fā)現(xiàn)更加有效且安全的atr抑制劑仍十分必要。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、中國專利申請202211612192.2(申請日2022年12月15日)及國際專利申請pct/cn2022/139194(申請日2022年12月15日)記載了作為atr抑制劑的化合物及其制備方法，包括(r)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基嗎啉基)-1-(1h-吡唑基-3-基)-1h-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)環(huán)己醇(以下稱作化合物i或式i化合物，結(jié)構(gòu)如下所示)及其制備方法。

2、

3、化合物i是有效的atr抑制劑，體外酶活抑制活性研究顯示，化合物i對atr酶具有較強的抑制作用，體外細(xì)胞增殖的抑制效果試驗研究顯示，化合物i對lovo細(xì)胞和snu-601細(xì)胞增殖具有顯著的抑制效果，因此其可作為治療atr介導(dǎo)的疾病的前景化合物。

4、目前還沒有關(guān)于化合物i及其鹽、晶型的報道。全面而系統(tǒng)的多晶型、鹽型篩選是不可缺少的重要研究內(nèi)容之一。因此，有必要進(jìn)一步篩選化合物i及其鹽、晶型，開發(fā)出適合大規(guī)模生產(chǎn)的晶型或鹽型形式，為后續(xù)藥物的開發(fā)提供更多更好的選擇。

5、本發(fā)明目的之一為提供化合物i的鹽，所述化合物i結(jié)構(gòu)如下，

6、所述鹽為化合物i的苯磺酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽。

7、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的苯磺酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在8.8±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、20.8±0.2°處具有特征峰。

8、優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在8.8±0.2°、9.4±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、20.8±0.2°、23.2±0.2°處具有特征峰。

9、更優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在8.8±0.2°、9.4±0.2°、11.5±0.2°、13.7±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、20.8±0.2°、23.2±0.2°、24.7±0.2°處具有特征峰。

10、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i具有基本上如圖1所示的x射線粉末衍射譜圖。

11、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在184.4℃±5℃處具有吸熱峰。

12、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，具有基本如圖2所示的dsc譜圖。

13、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，具有基本如圖3所示的tga譜圖。

14、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的苯磺酸鹽晶型ii，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在7.1±0.2°、8.5±0.2°、14.9±0.2°處具有特征峰。

15、優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型ii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在7.1±0.2°、8.5±0.2°、14.9±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、25.3±0.2°處具有特征峰。

16、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型ii具有基本上如圖4所示的x射線粉末衍射譜圖。

17、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型ii，其差示掃描量熱曲線在190.6℃±5℃處具有吸熱峰。

18、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型ii，具有基本如圖5所示的dsc譜圖。

19、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型ii，具有基本如圖6所示的tga譜圖。

20、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的硫酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.5±0.2°、8.5±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、22.3±0.2°處具有特征峰。

21、優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在5.8±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、21.3±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°處具有特征峰。

22、更優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在5.8±0.2°、6.5±0.2°、8.5±0.2°、15.4±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、21.3±0.2°、22.3±0.2°、22.9±0.2°、23.4±0.2°、27.0±0.2°處具有特征峰。

23、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的硫酸鹽晶型i具有基本上如圖7所示的x射線粉末衍射譜圖。

24、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在120.7℃±5℃處具有吸熱峰。

25、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，具有基本如圖8所示的dsc譜圖。

26、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，具有基本如圖9所示的tga譜圖。

27、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的硫酸鹽晶型ii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.1±0.2°、9.9±0.2°、21.2±0.2°處具有特征峰。

28、優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型ii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.1±0.2°、9.9±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°處具有特征峰。

29、更優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型ii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.1±0.2°、9.9±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、19.8±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、24.4±0.2°處具有特征峰。

30、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的硫酸鹽晶型ii具有基本上如圖10所示的x射線粉末衍射譜圖。

31、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型ii，其差示掃描量熱曲線在151.4℃±5℃處具有吸熱峰。

32、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型ii，具有基本如圖11所示的dsc譜圖。

33、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型ii，具有基本如圖12所示的tga譜圖。

34、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的硫酸鹽晶型iii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、18.9±0.2°處具有特征峰。

35、優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型iii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、18.9±0.2°、21.3±0.2°、22.4±0.2°處具有特征峰。

36、更優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型iii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在4.7±0.2°、5.9±0.2°、6.6±0.2°、8.6±0.2°、9.0±0.2°、13.3±0.2°、17.5±0.2°、18.9±0.2°、21.3±0.2°、22.4±0.2°處具有特征峰。

37、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的硫酸鹽晶型iii具有基本上如圖13所示的x射線粉末衍射譜圖。

38、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型iii，其差示掃描量熱曲線在143.2℃±5℃處具有吸熱峰。

39、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型iii，具有基本如圖14所示的dsc譜圖。

40、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型iii，具有基本如圖15所示的tga譜圖。

41、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的硫酸鹽晶型iv，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.2±0.2°、9.9±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°處具有特征峰。

42、優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型iv，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.2±0.2°、9.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、19.9±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°處具有特征峰。

43、更優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型iv，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.2±0.2°、9.9±0.2°、13.6±0.2°、15.4±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、19.9±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、24.4±0.2°處具有特征峰。

44、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的硫酸鹽晶型iv具有基本上如圖16所示的x射線粉末衍射譜圖。

45、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型iv，其差示掃描量熱曲線在153.3℃±5℃處具有吸熱峰。

46、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型iv，具有基本如圖17所示的dsc譜圖。

47、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型iv，具有基本如圖18所示的tga譜圖。

48、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的對甲苯磺酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在3.6±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°處具有特征峰。

49、優(yōu)選的，所述化合物i的對甲苯磺酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在3.6±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、7.1±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°處具有特征峰。

50、更優(yōu)選的，所述化合物i的對甲苯磺酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在3.6±0.2°、4.5±0.2°、5.5±0.2°、7.1±0.2°、8.6±0.2°、10.7±0.2°、18.4±0.2°、19.6±0.2°處具有特征峰。

51、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的對甲苯磺酸鹽晶型i具有基本上如圖19所示的x射線粉末衍射譜圖。

52、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的對甲苯磺酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在136.4℃±5℃處具有吸熱峰。

53、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的對甲苯磺酸鹽晶型i，具有基本如圖20所示的dsc譜圖。

54、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的對甲苯磺酸鹽晶型i，具有基本如圖21所示的tga譜圖。

55、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種如式(ii)所示的化合物i的鹽酸鹽，

56、其中化合物i與鹽酸的成鹽比例為1:1。

57、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的鹽酸鹽晶型i，所述鹽酸鹽晶型i中，化合物i與鹽酸的成鹽比例為1:1。

58、優(yōu)選的，所述化合物i的鹽酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.2±0.2°、7.8±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°處具有特征峰。

59、更優(yōu)選的，所述化合物i的鹽酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.2±0.2°、7.3±0.2°、7.8±0.2°、12.1±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、25.9±0.2°處具有特征峰。

60、再更優(yōu)選的，所述化合物i的鹽酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射還在6.2±0.2°、7.3±0.2°、7.8±0.2°、11.3±0.2°、

61、12.1±0.2°、14.8±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、23.9±0.2°、

62、25.9±0.2°、29.6±0.2°處具有特征峰。

63、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的鹽酸鹽晶型i具有基本上如圖22所示的x射線粉末衍射譜圖。

64、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的鹽酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在245.0℃±5℃處具有吸熱峰。

65、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的鹽酸鹽晶型i，具有基本如圖23所示的dsc譜圖。

66、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的鹽酸鹽晶型i，具有基本如圖24所示的tga譜圖。

67、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的馬來酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在3.8±0.2°、4.9±0.2°、6.3±0.2°、17.7±0.2°處具有特征峰。

68、優(yōu)選的，所述化合物i的馬來酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在3.8±0.2°、4.9±0.2°、6.3±0.2°、16.3±0.2°、17.7±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°處具有特征峰。

69、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的馬來酸鹽晶型i具有基本上如圖25所示的x射線粉末衍射譜圖。

70、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的馬來酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在96.9℃±5℃處具有吸熱峰。

71、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的馬來酸鹽晶型i，具有基本如圖26所示的dsc譜圖。

72、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的馬來酸鹽晶型i，具有基本如圖27所示的tga譜圖。

73、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的氫溴酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.3±0.2°、7.6±0.2°、18.7±0.2°處具有特征峰。

74、優(yōu)選的，所述化合物i的氫溴酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.3±0.2°、7.6±0.2°、16.7±0.2°、18.7±0.2°、23.4±0.2°、25.9±0.2°處具有特征峰。

75、更優(yōu)選的，所述化合物i的氫溴酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.3±0.2°、7.6±0.2°、11.4±0.2°、16.7±0.2°、18.2±0.2°、18.7±0.2°、23.4±0.2°、25.0±0.2°、25.9±0.2°、28.6±0.2°、30.3±0.2°處具有特征峰。

76、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的氫溴酸鹽晶型i具有基本上如圖28所示的x射線粉末衍射譜圖。

77、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的氫溴酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在241.1℃±5℃處具有吸熱峰。

78、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的氫溴酸鹽晶型i，具有基本如圖29所示的dsc譜圖。

79、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的氫溴酸鹽晶型i，具有基本如圖30所示的tga譜圖。

80、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種式(iii)所示的化合物i的甲磺酸鹽，其中化合物i與甲磺酸的成鹽比例為1:1。

81、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的甲磺酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在5.1±0.2°、6.0±0.2°、20.4±0.2°處具有特征峰。

82、優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在5.1±0.2°、6.0±0.2°、10.4±0.2°、13.8±0.2°、17.6±0.2°、20.4±0.2°處具有特征峰。

83、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型i具有基本上如圖31所示的x射線粉末衍射譜圖。

84、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在117.9℃±5℃處具有吸熱峰。

85、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型i，具有基本如圖32所示的dsc譜圖。

86、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型i，具有基本如圖33所示的tga譜圖。

87、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的甲磺酸鹽晶型ii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.0±0.2°、9.8±0.2°、17.4±0.2°、21.9±0.2°處具有特征峰。

88、優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型ii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.0±0.2°、9.8±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、19.5±0.2°、21.3±0.2°、21.9±0.2°處具有特征峰。

89、更優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型ii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.0±0.2°、9.8±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、21.3±0.2°、21.9±0.2°處具有特征峰。

90、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型ii具有基本上如圖34所示的x射線粉末衍射譜圖。

91、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型ii，其差示掃描量熱曲線在170.3℃±5℃處具有吸熱峰。

92、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型ii，具有基本如圖35所示的dsc譜圖。

93、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型ii，具有基本如圖36所示的tga譜圖。

94、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種化合物i的甲磺酸鹽晶型iii，所述甲磺酸鹽晶型iii中，化合物i與甲磺酸的成鹽比例為1:1。

95、優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型iii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在8.9±0.2°、16.7±0.2°、19.5±0.2°、22.3±0.2°處具有特征峰。

96、更優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型iii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在8.9±0.2°、14.9±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、22.3±0.2°、25.3±0.2°處具有特征峰。

97、再更優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型iii，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.2±0.2°、8.9±0.2°、12.0±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、25.3±0.2°

98、處具有特征峰。

99、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型iii具有基本上如圖37所示的x射線粉末衍射譜圖。

100、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型iii，其差示掃描量熱曲線在174.0℃±5℃處具有吸熱峰。

101、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型iii，具有基本如圖38所示的dsc譜圖。

102、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的甲磺酸鹽晶型iii，具有基本如圖39所示的tga譜圖。

103、本發(fā)明的另一個目的還包括提供一種式(iv)所示的化合物i的鈉鹽，

104、其中化合物i與鈉離子的成鹽比例為1:1。

105、又一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包含化合物i的苯磺酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽。

106、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述組合物包含前述化合物i的苯磺酸鹽晶型i、苯磺酸鹽晶型ii、硫酸鹽晶型i、硫酸鹽晶型ii、硫酸鹽晶型iii、硫酸鹽晶型iv、對甲苯磺酸鹽晶型i、鹽酸鹽晶型i、馬來酸鹽晶型i、氫溴酸鹽晶型i、甲磺酸鹽晶型i、甲磺酸鹽晶型ii、甲磺酸鹽晶型iii。

107、又一方面，本發(fā)明提供化合物i的苯磺酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽或本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療由atr介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述由atr介導(dǎo)的疾病是癌癥或腫瘤相關(guān)疾病。

108、本發(fā)明還提供化合物i的苯磺酸鹽晶型i、苯磺酸鹽晶型ii、硫酸鹽晶型i、硫酸鹽晶型ii、硫酸鹽晶型iii、硫酸鹽晶型iv、對甲苯磺酸鹽晶型i、鹽酸鹽晶型i、馬來酸鹽晶型i、氫溴酸鹽晶型i、甲磺酸鹽晶型i、甲磺酸鹽晶型ii、甲磺酸鹽晶型iii或本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療由atr介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述由atr介導(dǎo)的疾病是癌癥或腫瘤相關(guān)疾病。

109、進(jìn)一步地，本發(fā)明的目的還包括提供本發(fā)明化合物i的苯磺酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽或本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療癌癥或腫瘤相關(guān)疾病的藥物中的用途；優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為實體瘤；更優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為消化道腫瘤；更優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為胃癌、結(jié)直腸癌。

110、進(jìn)一步地，本發(fā)明的目的還包括提供本發(fā)明化合物i的苯磺酸鹽晶型i、苯磺酸鹽晶型ii、硫酸鹽晶型i、硫酸鹽晶型ii、硫酸鹽晶型iii、硫酸鹽晶型iv、對甲苯磺酸鹽晶型i、鹽酸鹽晶型i、馬來酸鹽晶型i、氫溴酸鹽晶型i、甲磺酸鹽晶型i、甲磺酸鹽晶型ii、甲磺酸鹽晶型iii或本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療癌癥或腫瘤相關(guān)疾病的藥物中的用途；優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為實體瘤；更優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為消化道腫瘤；更優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為胃癌、結(jié)直腸癌。

111、為了治療腫瘤疾病，所述化合物i的苯磺酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、化合物i的苯磺酸鹽晶型i、苯磺酸鹽晶型ii、硫酸鹽晶型i、硫酸鹽晶型ii、硫酸鹽晶型iii、硫酸鹽晶型iv、對甲苯磺酸鹽晶型i、鹽酸鹽晶型i、馬來酸鹽晶型i、氫溴酸鹽晶型i、甲磺酸鹽晶型i、甲磺酸鹽晶型ii、甲磺酸鹽晶型iii可以與其它治療劑(例如化療藥物、生物治療藥物等)共同給藥或聯(lián)合其它治療手段共同進(jìn)行治療，所述其它治療手段包括但不限于放射性治療。

112、有益效果

113、本發(fā)明首次提供了化合物i的多種鹽型。本發(fā)明提供的一些鹽型在物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性等方面具有優(yōu)異的效果，具有較好的臨床應(yīng)用價值，可以作為后續(xù)藥物開發(fā)的優(yōu)良的備選形式。