本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體地，本發(fā)明涉及作為sos1抑制劑的化合物(r)-1-(4-(4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氫咪唑[1',2’:1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-基)乙酮(以下稱作化合物i或式i化合物)的晶型、鹽型及其制備方法。此外，本發(fā)明還涉及化合物i的晶型、鹽型在治療sos1相關(guān)疾病和病癥中的用途。

背景技術(shù)：

1、目前已知的ras家族共有三個(gè)基因：kras(kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)、nras(神經(jīng)母細(xì)胞瘤ras病毒致癌基因同源物)和hras(harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)。ras家族蛋白是一類小分子gtp酶，也是第一個(gè)在人類腫瘤中被鑒定出來(lái)的致癌基因。ras家族蛋白具有弱的固有g(shù)tp酶活性和緩慢的核苷酸交換率。如nf1的gtp酶活化蛋白(gap)的結(jié)合增加了ras家族蛋白的gtp酶活性。

2、ras酶的突變與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，在不同類型的腫瘤中，ras突變類型也不同。在人類腫瘤中，kras突變(例如氨基酸g12、g13、q61、a146)是最為常見(jiàn)的，約占85％，nras(例如氨基酸g12、g13、q61、a146)和hras(例如氨基酸g12、g13、q61)分別占12％和3％。ras家族蛋白的改變(例如突變、過(guò)表達(dá)、基因擴(kuò)增)亦已描述為針對(duì)諸如以下癌癥藥物的抗性機(jī)制：egfr抗體西妥昔單抗(cetuximab)和帕尼單抗(panitumumab)以及egfr酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼(osimertinib)。對(duì)于致癌的ras突變體，gap活性被削弱或大大降低，導(dǎo)致永久性激活，這是致癌的ras信號(hào)傳導(dǎo)基礎(chǔ)。由于gtp對(duì)它的結(jié)合位點(diǎn)具有皮摩爾親和力，缺乏其他明確定義的口袋，以及ras與gef、gap和效應(yīng)子通過(guò)擴(kuò)展的和平坦的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，因此直接抑制ras已證明是極具挑戰(zhàn)性和難以成藥的。因此，通過(guò)靶向上游鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子蛋白sos，抑制ras的激活可能會(huì)有新的希望。

3、sos存在兩個(gè)人類同種型，即sos1和sos2，但大多數(shù)研究都集中在sos1上。人sos1包括1333個(gè)氨基酸(15kda)，其組成包括n端組蛋白樣結(jié)構(gòu)域、dbl同源性(dh)結(jié)構(gòu)域、pleckstrin同源性(ph)結(jié)構(gòu)域、helical連結(jié)臂(helical?linker，hl)、ras交換子基序(rem)結(jié)構(gòu)域和cdc25結(jié)構(gòu)域，以及c端區(qū)域。其中，ph、rem和cdc25為soscat核心催化結(jié)構(gòu)域的組分。

4、在過(guò)去的幾十年中，ras家族蛋白-sos1蛋白相互作用獲得了越來(lái)越多的認(rèn)可。另外最近，已經(jīng)進(jìn)行研究將合理設(shè)計(jì)和篩選平臺(tái)組合以篩選并鑒定sos1的小分子抑制劑，即與sos1結(jié)合并且抑制與ras家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用的化合物。如wo2021105960a1，描述了多種并環(huán)類的sos1抑制劑。

5、盡管已公開(kāi)了一些sos1抑制劑小分子，但目前還沒(méi)有sos1抑制劑開(kāi)發(fā)上市，因此開(kāi)發(fā)新的具有上市潛力的，具有更好藥效、藥代結(jié)果的化合物仍是迫切需要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、中國(guó)專利申請(qǐng)202211629162.2(申請(qǐng)日2022年12月16日)及國(guó)際專利申請(qǐng)pct/cn2022/139447(申請(qǐng)日2022年12月16日)記載了作為sos1抑制劑的化合物及其制備方法，包括(r)-1-(4-(4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氫咪唑[1',2’:1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-基)乙酮(以下稱作化合物i或式i化合物，結(jié)構(gòu)如下所示)及其制備方法。

2、

3、化合物i是有效的sos1抑制劑，體外酶學(xué)抑制試驗(yàn)研究顯示，化合物i對(duì)sos1具有較強(qiáng)的抑制作用，而且，化合物i還對(duì)nci-h358細(xì)胞增殖表現(xiàn)出明顯的抑制活性，因此其可作為預(yù)防和/或治療由sos1介導(dǎo)的疾病的前景化合物。

4、目前還沒(méi)有關(guān)于化合物i晶型、鹽型的報(bào)道。全面而系統(tǒng)的多晶型、鹽型篩選是不可缺少的重要研究?jī)?nèi)容之一。因此，有必要進(jìn)一步篩選化合物i的鹽、晶型，開(kāi)發(fā)出適合大規(guī)模生產(chǎn)的晶型或鹽型形式，為后續(xù)藥物的開(kāi)發(fā)提供更多更好的選擇。

5、本發(fā)明目的之一為提供化合物i的晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在5.4±0.2°、8.0±0.2°、16.1±0.2°、21.5±0.2°處具有特征峰。

6、優(yōu)選的，所述化合物i的晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在8.9±0.2°、11.4±0.2°、16.6±0.2°、20.3±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

7、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在9.9±0.2°、10.7±0.2°處具有一個(gè)或兩個(gè)特征峰。

8、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的晶型i具有基本上如圖1所示的x射線粉末衍射譜圖。

9、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的晶型i，其差示掃描量熱曲線在179℃±10℃處具有吸熱峰。

10、優(yōu)選的，所述化合物i的晶型i，其差示掃描量熱曲線在179℃±5℃處具有吸熱峰。

11、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的晶型i，具有基本如圖2所示的dsc譜圖。

12、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的晶型i，具有基本如圖3所示的tga譜圖。

13、本發(fā)明目的還包括提供化合物i的鹽，所述化合物i結(jié)構(gòu)如下：所述鹽為化合物i的苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、帕莫酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、甲磺酸鹽。

14、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的苯磺酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在10.5±0.2°、11.5±0.2°、19.5±0.2°、22.3±0.2°處具有特征峰。

15、優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在13.1±0.2°、14.5±0.2°、17.7±0.2°、23.9±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

16、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在8.3±0.2°、16.1±0.2°、26.3±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

17、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i具有基本上如圖4所示的x射線粉末衍射譜圖。

18、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在228℃±10℃處具有吸熱峰。

19、優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在228℃±5℃處具有吸熱峰。

20、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，具有基本如圖5所示的dsc譜圖。

21、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的苯磺酸鹽晶型i，具有基本如圖6所示的tga譜圖。

22、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的蘋果酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在5.8±0.2°、20.2±0.2°、23.6±0.2°、24.5±0.2°處具有特征峰。

23、優(yōu)選的，所述化合物i的蘋果酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在12.8±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

24、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的蘋果酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在14.4±0.2°、15.0±0.2°、21.2±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

25、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的蘋果酸鹽晶型i具有基本上如圖7所示的x射線粉末衍射譜圖。

26、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的蘋果酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在177℃±10℃處具有吸熱峰。

27、優(yōu)選的，所述化合物i的蘋果酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在177℃±5℃處具有吸熱峰。

28、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的蘋果酸鹽晶型i，具有基本如圖8所示的dsc譜圖。

29、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的蘋果酸鹽晶型i，具有基本如圖9所示的tga譜圖。

30、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種式(ii)所示的化合物i的磷酸鹽，其中化合物i與磷酸的成鹽比例為1:1。

31、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的磷酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在4.8±0.2°、11.6±0.2°、16.3±0.2°、23.7±0.2°處具有特征峰。

32、優(yōu)選的，所述化合物i的磷酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在9.4±0.2°、14.9±0.2°、17.3±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

33、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的磷酸鹽晶型i具有基本上如圖10所示的x射線粉末衍射譜圖。

34、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的磷酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在228℃±10℃處具有吸熱峰。

35、優(yōu)選的，所述化合物i的磷酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在228℃±5℃處具有吸熱峰。

36、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的磷酸鹽晶型i，具有基本如圖11所示的dsc譜圖。

37、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的磷酸鹽晶型i，具有基本如圖12所示的tga譜圖。

38、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的磷酸鹽晶型ii，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在4.8±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、22.3±0.2°處具有特征峰。

39、優(yōu)選的，所述化合物i的磷酸鹽晶型ii在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在19.6±0.2°、21.0±0.2°、23.6±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

40、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的磷酸鹽晶型ii具有基本上如圖13所示的x射線粉末衍射譜圖。

41、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的磷酸鹽晶型ii，其差示掃描量熱曲線在221℃±10℃處具有吸熱峰。

42、優(yōu)選的，所述化合物i的磷酸鹽晶型ii，其差示掃描量熱曲線在221±5℃處具有吸熱峰。

43、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的磷酸鹽晶型ii，具有基本如圖14所示的dsc譜圖。

44、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的磷酸鹽晶型ii，具有基本如圖15所示的tga譜圖。

45、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的磷酸鹽晶型ii，其中化合物i與磷酸的成鹽比例為1:1。

46、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的丙酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在7.4±0.2°、10.3±0.2°、17.0±0.2°、19.8±0.2°處具有特征峰。

47、優(yōu)選的，所述化合物i的丙酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在8.9±0.2°、21.3±0.2°、23.8±0.2°、26.1±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

48、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的丙酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在8.0±0.2°、13.2±0.2°、14.5±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

49、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的丙酸鹽晶型i具有基本上如圖16所示的x射線粉末衍射譜圖。

50、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的丙酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在134℃±10℃處具有吸熱峰。

51、優(yōu)選的，所述化合物i的丙酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在134℃±5℃處具有吸熱峰。

52、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的丙酸鹽晶型i，具有基本如圖17所示的dsc譜圖。

53、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的丙酸鹽晶型i，具有基本如圖18所示的tga譜圖。

54、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的琥珀酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在5.8±0.2°、6.6±0.2°、15.0±0.2°、24.3±0.2°處具有特征峰。

55、優(yōu)選的，所述化合物i的琥珀酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在13.8±0.2°、18.7±0.2°、19.8±0.2°、25.0±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

56、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的琥珀酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在8.7±0.2°、20.3±0.2°、24.1±0.2°、26.2±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

57、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的琥珀酸鹽晶型i具有基本上如圖19所示的x射線粉末衍射譜圖。

58、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的琥珀酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在168℃±10℃處具有吸熱峰。

59、優(yōu)選的，所述化合物i的琥珀酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在168℃±5℃處具有吸熱峰。

60、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的琥珀酸鹽晶型i，具有基本如圖20所示的dsc譜圖。

61、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的琥珀酸鹽晶型i，具有基本如圖21所示的tga譜圖。

62、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種式(iii)所示的化合物i的硫酸鹽，其中化合物i與硫酸的成鹽比例為1:1。

63、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的硫酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在17.9±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、27.2±0.2°處具有特征峰。

64、優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在11.0±0.2°、12.8±0.2°、21.1±0.2°、26.1±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

65、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在11.9±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

66、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的硫酸鹽晶型i具有基本上如圖22所示的x射線粉末衍射譜圖。

67、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在259±10℃處附近具有吸熱峰。

68、優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在259℃±5℃處具有吸熱峰。

69、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，具有基本如圖23所示的dsc譜圖。

70、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，具有基本如圖24所示的tga譜圖。

71、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的硫酸鹽晶型i，其中化合物i與硫酸的成鹽比例為1:1。

72、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的酒石酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在4.2±0.2°、17.0±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°處具有特征峰。

73、優(yōu)選的，所述化合物i的酒石酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在12.8±0.2°、15.1±0.2°、22.1±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

74、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的酒石酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在8.2±0.2°、14.4±0.2°、16.3±0.2°、22.9±0.2°、25.1±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

75、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的酒石酸鹽晶型i具有基本上如圖25所示的x射線粉末衍射譜圖。

76、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的酒石酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在132℃±10℃處具有吸熱峰。

77、優(yōu)選的，所述化合物i的酒石酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在132℃±5℃處具有吸熱峰。

78、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的酒石酸鹽晶型i，具有基本如圖26所示的dsc譜圖。

79、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的酒石酸鹽晶型i，具有基本如圖27所示的tga譜圖。

80、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的帕莫酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在7.3±0.2°、9.0±0.2°、11.8±0.2°、24.1±0.2°處具有特征峰。

81、優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在13.2±0.2°、19.2±0.2°、21.0±0.2°、22.5±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

82、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在9.6±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°、26.9±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

83、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型i具有基本上如圖28所示的x射線粉末衍射譜圖。

84、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在249℃±10℃處具有吸熱峰。

85、優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在249℃±5℃處具有吸熱峰。

86、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型i，具有基本如圖29所示的dsc譜圖。

87、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型i，具有基本如圖30所示的tga譜圖。

88、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的帕莫酸鹽晶型ii，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在6.2±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、16.1±0.2°處具有特征峰。

89、優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型ii在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在7.6±0.2°、9.0±0.2°、12.1±0.2°、26.2±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

90、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型ii在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在16.7±0.2°、18.7±0.2°、23.0±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

91、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型ii具有基本上如圖31所示的x射線粉末衍射譜圖。

92、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型ii，其差示掃描量熱曲線在173℃±10℃處具有吸熱峰。

93、優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型ii，其差示掃描量熱曲線在173℃±5℃處具有吸熱峰。

94、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型ii，具有基本如圖32所示的dsc譜圖。

95、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型ii，具有基本如圖33所示的tga譜圖。

96、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的帕莫酸鹽晶型iii，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在9.5±0.2°、15.7±0.2°、26.3±0.2°、29.9±0.2°處具有特征峰。

97、優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型iii在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在11.1±0.2°、19.4±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

98、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型iii具有基本上如圖34所示的x射線粉末衍射譜圖。

99、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型iii，其差示掃描量熱曲線在249℃±10℃處具有吸熱峰。

100、優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型iii，其差示掃描量熱曲線在249℃±5℃處具有吸熱峰。

101、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型iii，具有基本如圖35所示的dsc譜圖。

102、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的帕莫酸鹽晶型iii，具有基本如圖36所示的tga譜圖。

103、本發(fā)明的另一個(gè)目的還包括提供一種化合物i的乙酸鹽晶型i，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x射線粉末衍射在7.4±0.2°、8.0±0.2°、11.3±0.2°、14.7±0.2°處具有特征峰。

104、優(yōu)選的，所述化合物i的乙酸鹽晶型i在2θ角度表示的x射線粉末衍射還在9.0±0.2°、10.4±0.2°、13.3±0.2°處具有一個(gè)或多個(gè)特征峰。

105、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物i的乙酸鹽晶型i具有基本上如圖37所示的x射線粉末衍射譜圖。

106、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的乙酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在180℃±10℃處具有吸熱峰。

107、優(yōu)選的，所述化合物i的乙酸鹽晶型i，其差示掃描量熱曲線在180℃±5℃處具有吸熱峰。

108、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物i的乙酸鹽晶型i，具有基本如圖38所示的dsc譜圖。

109、本發(fā)明的一些方案中，所述化合物i的乙酸鹽晶型i，具有基本如圖39所示的tga譜圖。

110、又一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包含化合物i的苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、帕莫酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、甲磺酸鹽。

111、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述組合物包含前述化合物i的晶型i、苯磺酸鹽晶型i、蘋果酸鹽晶型i、磷酸鹽晶型i、磷酸鹽晶型ii、丙酸鹽晶型i、琥珀酸鹽晶型i、硫酸鹽晶型i、酒石酸鹽晶型i、帕莫酸鹽晶型i、帕莫酸鹽晶型ii、帕莫酸鹽晶型iii、乙酸鹽晶型i。

112、又一方面，本發(fā)明提供化合物i的苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、帕莫酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、甲磺酸鹽或本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療由sos1介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述由sos1介導(dǎo)的疾病是癌癥或腫瘤相關(guān)疾病。

113、本發(fā)明還提供化合物i的晶型i、苯磺酸鹽晶型i、蘋果酸鹽晶型i、磷酸鹽晶型i、磷酸鹽晶型ii、丙酸鹽晶型i、琥珀酸鹽晶型i、硫酸鹽晶型i、酒石酸鹽晶型i、帕莫酸鹽晶型i、帕莫酸鹽晶型ii、帕莫酸鹽晶型iii、乙酸鹽晶型i或本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療由sos1介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述由sos1介導(dǎo)的疾病是癌癥或腫瘤相關(guān)疾病。

114、進(jìn)一步地，本發(fā)明的目的還包括提供本發(fā)明化合物i的苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、帕莫酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、甲磺酸鹽或本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療癌癥或腫瘤相關(guān)疾病的藥物中的用途；優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為實(shí)體瘤；更優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為肺癌；更優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為非小細(xì)胞肺癌。

115、進(jìn)一步地，本發(fā)明的目的還包括提供本發(fā)明化合物i的晶型i、苯磺酸鹽晶型i、蘋果酸鹽晶型i、磷酸鹽晶型i、磷酸鹽晶型ii、丙酸鹽晶型i、琥珀酸鹽晶型i、硫酸鹽晶型i、酒石酸鹽晶型i、帕莫酸鹽晶型i、帕莫酸鹽晶型ii、帕莫酸鹽晶型iii、乙酸鹽晶型i或本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療癌癥或腫瘤相關(guān)疾病的藥物中的用途；優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為實(shí)體瘤；更優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為肺癌；更優(yōu)選的，所述的癌癥或腫瘤相關(guān)疾病為非小細(xì)胞肺癌。

116、為了治療癌癥或腫瘤相關(guān)疾病，所述化合物i的苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、帕莫酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、甲磺酸鹽、化合物i的晶型i、苯磺酸鹽晶型i、蘋果酸鹽晶型i、磷酸鹽晶型i、磷酸鹽晶型ii、丙酸鹽晶型i、琥珀酸鹽晶型i、硫酸鹽晶型i、酒石酸鹽晶型i、帕莫酸鹽晶型i、帕莫酸鹽晶型ii、帕莫酸鹽晶型iii、乙酸鹽晶型i可以與其它治療劑(例如化療藥物、生物治療藥物等)共同給藥或聯(lián)合其它治療手段共同進(jìn)行治療，所述其它治療手段包括但不限于放射性治療。

117、為了提供更簡(jiǎn)潔的描述，本文中的一些定量數(shù)據(jù)沒(méi)有使用術(shù)語(yǔ)“約”。應(yīng)當(dāng)理解，無(wú)論明確使用或不明確使用術(shù)語(yǔ)“約”，這里給出的每一個(gè)數(shù)值都不僅包括實(shí)際給出的值(給定值)，并且它還意味著包括基于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合理推斷的這種給定值的近似值，包括由于實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)量條件而產(chǎn)生的這種給定值的等價(jià)物和近似值。所述近似值優(yōu)選在給定值的基礎(chǔ)上±20％、±15％、±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±3％、2％、±1％。在一些實(shí)施方案中，所述給定值是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在實(shí)驗(yàn)值和/或測(cè)量值的基礎(chǔ)上通過(guò)常規(guī)的取近似值的方法(例如四舍五入法)得到的。

118、有益效果

119、本發(fā)明首次提供了化合物i的游離堿晶型及多種鹽型。本發(fā)明提供的一些鹽型具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以作為后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)的優(yōu)良的備選形式。