本發(fā)明涉醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類kras?g12d蛋白降解劑及其用途。

背景技術(shù)：

1、ras是最早被鑒定的致癌基因之一，約30％的惡性腫瘤與其突變有關(guān)；ras包括kras、nras和hras三種亞型。kras是ras家族的主要突變亞型，約占85％。kras是細胞中的信號轉(zhuǎn)換器，可被生長因子、趨化因子、ca2+或受體酪氨酸激酶(rtk)激活，控制多個信號級聯(lián)，包括raf-mek-erk、pi3k-akt-mtor以及ralgds-ral等信號通路；kras的異常激活會導(dǎo)致眾多的下游信號激活，刺激細胞異常增殖、遷移，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2、kras在人類惡性腫瘤中具有極高的突變率，約17％的實體瘤都攜帶kras突變，而胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌中kras突變率分別為90％、50％和25％。其中，kras?g12d突變是kras的主要突變類型之一，約占kras突變的41％。kras?g12d突變在胰腺癌和結(jié)腸直腸癌中尤為突出，約37％的胰腺癌和12.5％結(jié)直腸癌患者攜帶kras-g12d突變。

3、kras蛋白與底物鳥苷酸具有皮摩爾級別的親和力，嚴重限制了kras非共價抑制劑的開發(fā)。目前，針對kras?g12c突變的共價抑制劑取得良好進展，但針對g12d等突變類型仍缺乏有效的抑制劑。因此，發(fā)現(xiàn)高效的g12d調(diào)節(jié)劑有著重要的臨床意義。

4、目前，蛋白靶向嵌合體降解(protac)技術(shù)廣泛用于藥物研發(fā)。protac通過招募e3泛素連接酶實現(xiàn)靶蛋白的泛素化標記，進而通過蛋白酶體途徑對靶點蛋白進行降解。與傳統(tǒng)的小分子抑制劑相比，protac分子對靶點蛋白的親和力具有更高的耐受性，可以低至微摩爾級別，且具有用量小、不易產(chǎn)生耐藥、安全性高等優(yōu)勢。目前，已有多個protac分子進入臨床研究。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種能夠通過泛素-蛋白酶體途徑降解kras?g12d蛋白的化合物及其藥用組合物和應(yīng)用。

2、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者其立體異構(gòu)體或前藥分子，

3、

4、其中，

5、r1選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r11取代的下列基團：c6-14芳基或5-14元雜芳基；每個r11相同或不同，彼此獨立地選自h、d、cn、no2、oh、nh2、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個r12取代的下列基團：c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、oh、nh2；每個r12相同或不同，彼此獨立地選自h、d、cn、no2、oh、nh2、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

6、r2選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r21取代下列基團：含1-4個雜原子的3-12元雜環(huán)基或其中，3-12元雜環(huán)可以為單環(huán)、螺環(huán)、并環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)；其中，雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子；每個r21相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、cn、oh、nh2、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

7、r3選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r31取代的下列基團：c1-c10烷基、3-12元環(huán)烴基、含1-4個雜原子的3-12元雜環(huán)基、c6-c10芳基、含1-3個雜原子的5-10元雜芳基；其中，3-12元環(huán)烴基或3-12元雜環(huán)基可以為單環(huán)、螺環(huán)、并環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)；其中，雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子；每個r31相同或不同，彼此獨立地選自h、無取代或任選被一個、兩個或更多個r32取代的下列基團：oh、nh2、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基；每個r32相同或不同，彼此獨立地選自h、d、oh、nh2、鹵素、c1-c6烷基、羥基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

8、r4a、r4b相同或不同，且各自獨立地選自h、d、f、無取代或任選被一個、兩個或更多個r41取代的下列基團：c1-c4烷基、c3-c6環(huán)烷基；或者r4a和r4b與所連碳原子一起形成無取代或任選被一個、兩個或更多個r42取代的的3-6元環(huán)烷烴環(huán)；每個r41或r42相同或不同，彼此獨立地選自h、d、oh、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

9、r5選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r51取代的下列基團：c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烴基、含1-3個雜原子的3-6元雜環(huán)基；其中，雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子；每個r51相同或不同，彼此獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

10、r6a、r6b相同或不同，且各自獨立地選自h、d、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個r61取代的c1-c6烷基；或者r6a和r6b與所連碳原子一起形成無取代或任選被一個、兩個或更多個r62取代下列基團：c3-c6環(huán)烷烴環(huán)、含1-3個雜原子的3-6元雜環(huán)；其中，雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子；每個r61或r62相同或不同，彼此獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

11、r7a、r7b相同或不同，且各自獨立地選自h、d、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個r71取代的下列基團：c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；或者r7a和r7b與所連碳原子一起形成無取代或任選被一個、兩個或更多個r72取代下列基團：c3-c6環(huán)烷烴環(huán)、含1-3個雜原子的3-6元雜環(huán)；其中，雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子；每個r71或r72相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、nh2、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-nh-、(c1-c6烷基)2-nh-；

12、r8選自h、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個r81取代的下列基團：c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烷基、含1-3個雜原子的3-6元雜環(huán)基、c6-c10芳基、含1-3個雜原子的5-10元雜芳基；其中，雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子；每個r81相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、鹵素、氧代(＝o)、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c6烷基；

13、x選自-n-、-cr9-；其中，r9選自h、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個r91取代的下列基團：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷基；每個r91相同或不同，彼此獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

14、y選自-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-cr10ar10b-、-nr10a-、-conh-、-nhco-、-c≡c-、-ch＝ch-、-c(o)-、

15、-p(＝o)-、-p(o)2(oh)-、-nh-s(o)-nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、-nhconh-；其中，r10a、r10b選自氫原子、鹵素、無取代或任選被一個、兩個或更多個r101取代的下列基團：c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；r10a和r10b與所連碳原子一起形成無取代或任選被一個、兩個或更多個r102取代的下列基團：c3-c6環(huán)烷烴環(huán)、含1-3個雜原子的3-6元雜環(huán)；每個r101或r102相同或不同，彼此獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

16、z選自無取代或任選被一個、兩個或更多個rz1取代的下列基團：c1-c6烷基、c3-c12環(huán)烷烴環(huán)、含1-4個雜原子的3-12元雜環(huán)、c6-c10芳環(huán)、含1-3個雜原子的5-10元雜芳環(huán)；其中，c3-c12環(huán)烷烴環(huán)、3-12元雜環(huán)可以為單環(huán)、螺環(huán)、并環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)；雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子；每個rz1相同或不同，彼此獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

17、l選自-nrl1-、無取代或任選被一個、兩個或更多個rl2取代的下列基團：c3-c12環(huán)烷烴環(huán)、含1-4個雜原子的3-12元雜環(huán)、c6-c10芳環(huán)、含1-4個雜原子的5-10元雜芳環(huán)；其中，每個rl1、rl2選自h、c1-c6烷基；c3-c12環(huán)烷烴環(huán)、3-12元環(huán)可以為單環(huán)、螺環(huán)、并環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)；雜原子選自氧原子、氮原子、硫原子、硒原子；每個rl1或rl2相同或不同，彼此獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

18、w選自無取代或任選被一個、兩個或更多個rw取代的下列基團：苯環(huán)、含1-4個氮原子的6元雜芳環(huán)；每個rw相同或不同，彼此獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

19、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r1選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r11取代的下列基團：c6-10芳基或5-10元雜芳基；

20、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r1選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r11取代的下列基團：吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯基、萘基、吡啶基；

21、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r1選自其中，r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f、r1g相同或不同，彼此獨立的具有r11所述的定義；

22、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，每個r11相同或不同，彼此獨立地選自h、d、cn、oh、nh2、鹵素、c1-c3烷基、鹵代c1-c3烷基、氘代c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基；

23、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，每個r11相同或不同，彼此獨立地選自h、d、f、cl、cn、oh、nh2、甲基、三氟甲基、三氘代甲基、環(huán)丙基；

24、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r1選自

25、

26、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r2選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r21取代的6-9元雜環(huán)基或

27、

28、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r2選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r21取代的7-9元含氮雜環(huán)基；

29、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，每個r21相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、c1-c3烷基；

30、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，每個r21相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、甲基。

31、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r2選自

32、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r3選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r31取代的下列基團：c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基；每個r31相同或不同，彼此獨立地選自h、無取代或任選被一個、兩個或更多個r32取代的下列基團：oh、nh2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基；每個r32相同或不同，彼此獨立地選自h、d、oh、c1-c6烷基、羥基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

33、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r3選自

34、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r4a和r4b相同或不同，彼此獨立地選自h、d、甲基；或者r4a和r4b與所連碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)。

35、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r5選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；

36、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r5選自乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基。

37、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r6a選自h、f；和r6b選自h。

38、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r7a、r7b相同或不同，且各自獨立地選自h、d、無取代或任選被一個、兩個或更多個r71取代的c1-c6烷基；或者r7a和r7b與所連碳原子一起形成無取代或任選被一個、兩個或更多個r72取代的c3-c6環(huán)烷烴環(huán)；

39、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，每個r71或r72相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、f、nh2、甲基、甲氨基、二甲氨基；

40、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r7a選自h、d、甲基、羥甲基、羥乙基、r7b選自h、d、甲基；或者r7a和r7b與所連碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)。

41、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r8選自無取代或任選被一個、兩個或更多個r81取代5-6元雜芳基；

42、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r8選自

43、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，每個r81相同或不同，彼此獨立地選自h、oh、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、三氟乙基、氧代；

44、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，r8選自

45、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，x選自n、cr9；r9選自環(huán)丙基、cl。

46、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，y選自o。

47、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，z選自c6-c10芳環(huán)、c3-c8環(huán)烷烴環(huán)；

48、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，z選自

49、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，l選自無取代或任選被一個、兩個或更多個rl2取代的下列基團：含1-4個雜原子的5元雜環(huán)、含1-4個雜原子的5元雜芳環(huán)；

50、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，l選自

51、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，w選自無取代或任選被一個、兩個或更多個f或甲基取代的苯環(huán)；

52、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，w選自

53、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式(i)所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或者其立體異構(gòu)體或其前藥分子，具有式(ⅱ)所示的結(jié)構(gòu)：

54、

55、其中，r1、r2、r3、r4a、r4b、r5、r7a、r7b、r8、x、y、z、l和w具有本發(fā)明所述的定義。

56、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式(i)所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或者其立體異構(gòu)體或其前藥分子，具有式(ⅲ)所示的結(jié)構(gòu)：

57、

58、其中，r1、r2、r3、r4a、r4b、r5、r7a、r7b、r8、x、y、z和l具有本發(fā)明所述的定義。

59、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式(i)所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或者其立體異構(gòu)體或其前藥分子，具有式(iii-1)或式(iii-2)所示的結(jié)構(gòu)：

60、

61、其中，r11、r31、r4a、r4b、r6a、r71、r81、rw具有本發(fā)明所述的定義。

62、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式(i)所述的化合物選自：

63、

64、

65、

66、

67、

68、

69、

70、

71、

72、

73、

74、

75、

76、

77、

78、

79、

80、

81、

82、

83、

84、

85、

86、

87、

88、

89、

90、

91、

92、

93、

94、

95、

96、

97、

98、

99、

100、

101、

102、

103、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式(i)所述的化合物選自實施例中的化合物i-1至化合物i-18。

104、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種用于治療和/或預(yù)防腫瘤的藥物組合物，包括：

105、(1)治療有效量的式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前藥分子；

106、(2)任選的藥學上可接受的載體。

107、在本發(fā)明的第三方面，提供了式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前藥分子，或者所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防與kras?g12d表達量異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病或病癥的藥物中的用途。

108、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物為kras?g12d蛋白降解劑。

109、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的疾病或病癥選自下組中的至少一種：血液性腫瘤、胃腸間質(zhì)瘤、組織細胞性淋巴癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、結(jié)直腸癌、腎癌、胃癌、頭頸癌或鼻咽癌。

110、在本發(fā)明的第四方面，提供了一種非診斷非治療的在有需要的受試者中降解krasg12d的方法，包括向受試者施用式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前藥分子，或者所述藥物組合物。

111、本發(fā)明還提供治療和/或預(yù)防與kras?g12d表達量異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病或病癥的方法，包括向受試者施用式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前藥分子，或者所述藥物組合物。

112、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的疾病或病癥選自下組中的至少一種：血液性腫瘤、胃腸間質(zhì)瘤、組織細胞性淋巴癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、結(jié)直腸癌、腎癌、胃癌、頭頸癌或鼻咽癌。

113、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的受試者為人。

114、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，本發(fā)明式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前藥分子可以與至少另一種治療劑組合使用。為此目的，在上文所述的藥物組合物或藥物可以包含至少另一種治療劑，或?qū)⒈景l(fā)明的式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前藥分子與另一種治療劑一起用于治療和/或預(yù)防與krasg12d表達量異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病或病癥的方法。

115、本發(fā)明還提供式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前藥分子，或者所述藥物組合物在提高另一種治療劑的治療效果中的用途。

116、本發(fā)明還提供式(i)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前藥分子，或者所述藥物組合物在制備用于提高另一種治療劑的治療效果的藥物中的用途；例如當所述另一種治療劑為拉帕替尼或他立喹達時，為在制備用于提高拉帕替尼或他立喹達的廣譜抗腫瘤效果中的用途。

117、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述另一種治療劑選自的已知用于治療腫瘤或癌癥的藥物。

118、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述另一種治療劑的實例可以為拉帕替尼或他立喹達。

119、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式(i)所示的化合物與另一種治療劑的摩爾比選自(0.001-1.5):1，例如(0.002-1):1，如(0.002-0.02):1或(0.2-0.8):1，如0.002:1、0.003:1、0.005:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1。

120、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

121、有益效果

122、本發(fā)明制備了一類能夠靶向泛素化降解kras?g12d蛋白的化合物及其藥用組合物。所述的化合物可以高效、高選擇性地降解細胞中的kras?g12d蛋白，可以有效抑制多種腫瘤細胞的生長，可用于制備抗腫瘤藥物以及具有潛在的治療kras?g12d蛋白異常表達相關(guān)適應(yīng)癥的用途。

123、術(shù)語定義與說明

124、除非另有說明，本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書中記載的基團和術(shù)語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。這樣的組合和結(jié)合后的基團定義及化合物結(jié)構(gòu)，應(yīng)當被理解為本技術(shù)說明書和/或權(quán)利要求書記載的范圍內(nèi)。

125、本發(fā)明所述化合物中，當任何變量(例如r1、r2等)在任何組分中出現(xiàn)超過一次，則其每次出現(xiàn)的定義獨立于其它每次出現(xiàn)的定義。同樣，允許取代基及變量的組合，只要這種組合使化合物穩(wěn)定。自取代基劃入環(huán)系統(tǒng)的線表示所指的鍵可連接到任何能取代的環(huán)原子上。如果環(huán)系統(tǒng)為多環(huán)，其意味著這種鍵僅連接到鄰近環(huán)的任何適當?shù)奶荚由?。要理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物的取代基及取代型式而提供化學上穩(wěn)定的并可通過本領(lǐng)域技術(shù)和下列提出的方法自可容易獲得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超過一個基團取代，應(yīng)理解這些基團可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

126、除非另外定義，否則本文所使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。在描述中使用的術(shù)語僅出于描述具體實施方式的目的，并且其不意欲限制本發(fā)明。

127、以下術(shù)語用于描述本發(fā)明。在其中本文未具體定義術(shù)語的情況下，在術(shù)語用于描述本發(fā)明的背景中應(yīng)用該術(shù)語的常規(guī)技術(shù)人員為該術(shù)語提供了本領(lǐng)域承認的含義。

128、本文所用術(shù)語“泛素連接酶(ubiquitin?ligase)”表示促進泛素向特定底物蛋白的轉(zhuǎn)移，從而靶向所述底物蛋白用于降解的蛋白家族。舉例來說，von?hippel-lindau?e3泛素連接酶是這樣的蛋白:其單獨或與e2泛素綴合酶組合導(dǎo)致泛素向靶標蛋白上的賴氨酸的連接，并隨后靶向特定蛋白底物用于被蛋白酶體降解。因而，單獨或與e2泛素綴合酶形成復(fù)合物的e3泛素連接酶負責泛素向靶標蛋白的轉(zhuǎn)移。一般而言，所述泛素連接酶參與聚泛素化，從而使得第二泛素連接至第一泛素；第三泛素連接至第二泛素，以此類推。聚泛素化標記蛋白以用于被蛋白酶體降解。但是，存在一些限于單泛素化的泛素化事件，其中通過泛素連接酶向底物分子僅添加單個泛素。單泛素化的蛋白未被靶向蛋白酶體以進行降解，但是相反可以在它們的細胞位置或功能方面進行改變，例如，通過結(jié)合具有能夠結(jié)合泛素的結(jié)構(gòu)域的其它蛋白。使情況進一步復(fù)雜化的是，可以通過e3靶向泛素上不同的賴氨酸以形成鏈。最常見的賴氨酸是泛素鏈上的lys48。這是用于制備被蛋白酶體識別的多聚泛素的賴氨酸。

129、應(yīng)當理解，本文在描述一個、兩個或更多個中，“更多個”應(yīng)當是指大于2，例如大于等于3的整數(shù)，例如3、4、5、6、7、8、9或10。

130、術(shù)語“任選的”(或“任選地”、“任選”)意味著被零個、一個或多個取代基所取代的情形，例如“任選被一個、兩個或更多個r取代”意味著可以不被r取代(無取代)或可以選擇被一個、兩個或更多個r取代。

131、術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。

132、術(shù)語“c1-c12烷基”應(yīng)理解為表示具有1～12個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。例如，“c1-c10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈和支鏈烷基，“c1-c8烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、或8個碳原子的直鏈和支鏈烷基，“c1-c6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構(gòu)體。

133、術(shù)語“c2-c6烯基”應(yīng)理解為優(yōu)選表示直連或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個雙鍵并且具有2～6個碳原子。例如，具有2或3個碳原子(即，c2-c3烯基)。應(yīng)理解，在所述烯基包含多于一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可相互分離或者共軛。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基。

134、術(shù)語“c2-c6炔基”應(yīng)理解為表示直連或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個三鍵并且具有2～6個碳原子。例如，具有2或3個碳原子(“c2-c3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特別地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

135、術(shù)語“c3-c12環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示飽和的一價單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))烴環(huán)或三環(huán)烷烴，其具有3～12個碳原子，優(yōu)選“c3-c10環(huán)烷基”，更優(yōu)選“c3-c8環(huán)烷基”。術(shù)語“c3-c10環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示飽和的一價單環(huán)、雙環(huán)(如橋環(huán)、螺環(huán))烴環(huán)或三環(huán)烷烴，其具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。所述c3-c10環(huán)烷基可以是單環(huán)烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，或者是雙環(huán)烴基如龍腦基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、2,7-二氮雜螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮雜螺[3,4]辛烷基，或者是三環(huán)烴基如金剛烷基。還例如：等。

136、術(shù)語“c3-c12環(huán)烴基”則包含飽和的c3-c12環(huán)烷基以及不飽和的c3-c12環(huán)烯基、c3-c12環(huán)炔基，例如等

137、術(shù)語“c1-c12烷氧基”指具有c1-c12烷基-o-結(jié)構(gòu)的基團，優(yōu)選“c1-c6烷氧基”，如-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-o-ch2ch(ch3)2、-och2ch2ch2ch3、-o-ch(ch3)2等。

138、術(shù)語“3-12元雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)環(huán)狀取代基，其中一個或多個環(huán)原子選自n、o或s(o)m(其中m是0-2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子為碳，雙環(huán)或多環(huán)包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)。例如：嗎啉基、哌啶基、四氫吡咯基、吡咯烷基、二氫咪唑基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、等，及其n-氧化物。雜環(huán)取代基的連接可通過碳原子或通過雜原子實現(xiàn)。

139、術(shù)語“c6-c14芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選表示具有6～14個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或三環(huán)烴環(huán)，其可以是單芳族環(huán)或稠合在一起的多芳族環(huán)，優(yōu)選“c6-c10芳基”。術(shù)語“c6-c10芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選表示具有6、7、8、9或10個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)，特別是具有6個碳原子的環(huán)(“c6芳基”)，例如苯基；或聯(lián)苯基，或者是具有9個碳原子的環(huán)(“c9芳基”)，例如茚滿基或茚基，或者是具有10個碳原子的環(huán)(“c10芳基”)，例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基，或者是具有13個碳原子的環(huán)(“c13芳基”)，例如芴基，或者是具有14個碳原子的環(huán)(“c14芳基”)，例如蒽基。當所述c6-20芳基被取代時，其可以為單取代或者多取代。并且，對其取代位點沒有限制，例如可以為鄰位、對位或間位取代。

140、術(shù)語“5-14元雜芳基”應(yīng)理解為包括這樣的一價單環(huán)、二環(huán)(如稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán))或三環(huán)芳族環(huán)系：其具有5～14個環(huán)原子且包含1-5個獨立選自n、o和s的雜原子，例如“5-10元雜芳基”。術(shù)語“5-10元雜芳基”應(yīng)理解為包括這樣的一價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)系：其具有5、6、7、8、9或10個環(huán)原子，特別是5或6或9或10個碳原子，且其包含1-5個，優(yōu)選1-3各獨立選自n、o和s的雜原子并且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。“雜芳基”還指其中雜芳族環(huán)與一個或多個芳基、脂環(huán)族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團，其中所述連接的根基或點在雜芳族環(huán)上。非限制性實例包括吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并異喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、吡嗪并[2,3-c]咔唑基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、吡啶并[2,3-d]-鄰-嗪基、吡唑并[4,3-d]-唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、呋喃并[3,4-c]噌啉基、吡啶并[2,3-c]咔唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧雜基(benzoxapinyl)、苯并嗪基、吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜基(benzazapinyl)。

141、術(shù)語“螺環(huán)”是指兩個環(huán)共用1個成環(huán)原子的環(huán)系，其可以含有如前所述的脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。

142、術(shù)語“稠環(huán)”是指兩個環(huán)共用2個成環(huán)原子的環(huán)系，其可以含有如前所述的脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。

143、術(shù)語“橋環(huán)”是指兩個環(huán)共用3個以上成環(huán)原子的環(huán)系，其可以含有如前所述的脂肪環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)。

144、如本文所用，術(shù)語“受試者”是指哺乳動物。例如，本發(fā)明涵蓋的哺乳動物包括人、靈長類動物和馴養(yǎng)動物，例如牛、羊、豬、馬、小鼠、大鼠、人

145、藥學上可接受的鹽

146、本發(fā)明包括式ⅰ化合物的游離形式，也包括其藥學上可接受的鹽及立體異構(gòu)體。本文中一些特定的示例性化合物為胺類化合物的質(zhì)子化了的鹽。術(shù)語“游離形式”指以非鹽形式的胺類化合物。包括在內(nèi)的藥學上可接受鹽不僅包括本文所述特定化合物的示例性鹽，也包括所有式ⅰ化合物游離形式的典型的藥學上可接受的鹽?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知技術(shù)分離所述化合物特定鹽的游離形式。例如，可通過用適當?shù)膲A稀水溶液例如naoh稀水溶液、碳酸鉀稀水溶液、稀氨水及碳酸氫鈉稀水溶液處理該鹽使游離形式再生。游離形式在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中溶解度上與其各自鹽形式多少有些區(qū)別，但是為發(fā)明的目的這種酸鹽及堿鹽在其它藥學方面與其各自游離形式相當。

147、可通過常規(guī)化學方法自含有堿性部分或酸性部分的本發(fā)明化合物合成本發(fā)明的藥學上可接受的鹽。通常，通過離子交換色譜或通過游離堿和化學計算量或過量的所需鹽形式的無機或有機酸在適當溶劑或多種溶劑的組合中反應(yīng)制備堿性化合物的鹽。類似的，通過和適當?shù)臒o機或有機堿反應(yīng)形成酸性化合物的鹽。

148、因此，本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽包括通過堿性本發(fā)明化合物和無機或有機酸反應(yīng)形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無毒鹽。例如，常規(guī)的無毒鹽包括得自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽，也包括得自有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等制備的鹽。

149、如果本發(fā)明化合物為酸性的，則適當?shù)摹八帉W上可接受的鹽”指通過藥學上可接受的無毒堿包括無機堿及有機堿制備的鹽。得自無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。得自藥學上可接受的有機無毒堿的鹽，所述堿包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺及堿性離子交換樹脂例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、n,n'－二芐基乙二胺、二乙胺、2－二乙基氨基乙醇、2－二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n－乙基嗎啉、n－乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、羥鈷胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。

150、berg等，“pharmaceutical?salts，”j.pharm.sci.’1977：66：1－19更詳細描述了上文所述藥學上可接受的鹽及其它典型的藥學上可接受的鹽的制備。

151、藥物代謝物及前藥

152、本發(fā)明所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的代謝產(chǎn)物，以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楸炯夹g(shù)所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的結(jié)構(gòu)的前藥，也包含在本發(fā)明的權(quán)利要求中。

153、藥物組合物及其用途

154、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含安全有效量范圍內(nèi)的活性成分，以及藥學上可接受的載體或者輔料。由于本技術(shù)的活性成分式ⅰ的化合物及其藥學上可接受的鹽對于kras?g12d蛋白的異常表達有很好的抑制作用，因此所述的藥物組合物能夠用于治療人或其它哺乳動物與kras?g12d蛋白異常表達相關(guān)的癌癥。

155、本發(fā)明提供了一類kras?g12d蛋白降解劑及其用途，具體地，本發(fā)明提供了一種具有式(ⅰ)所示結(jié)構(gòu)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或者其立體異構(gòu)體或前藥分子。所述的化合物能夠通過泛素化途徑降解kras?g12d蛋白，可以用于治療kras?g12d異常表達相關(guān)的適應(yīng)癥。

156、在一個實施方案中，本技術(shù)的活性成分，或者含有該活性成分的藥物組合物可以用于預(yù)防和/或治療前列腺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、b淋巴瘤、白血病等腫瘤，或者用于防止腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。

157、本發(fā)明所述的“活性成分”是指本發(fā)明所述的式i化合物或者其藥學上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體或者其前藥分子。

158、本發(fā)明所述的“活性成分”和藥物組合物可用作kras?g12d蛋白降解劑，可用于制備預(yù)防和/或治療癌癥的藥物。

159、“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg活性成分/劑，更佳地，含有10-200mg活性成分/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個藥片。

160、“藥學上可接受的載體或者輔料”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。

161、“相容性”在此指的是組合物中各組分能和本發(fā)明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥效。

162、藥學上可以接受的載體或者輔料部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。

163、在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明式i化合物可與大分子化合物或高分子通過非鍵合作用形成復(fù)合物。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明式i化合物作為小分子還可通過化學鍵與大分子化合物或高分子相連接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。

164、本發(fā)明的活性成分或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤內(nèi)、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)等。

165、用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。

166、在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：

167、(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；

168、(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；

169、(c)保濕劑，例如，甘油；

170、(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；

171、(e)緩溶劑，例如石蠟；

172、(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；

173、(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；

174、(h)吸附劑，例如，高嶺土；和

175、(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。

176、所述的固體劑型還可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。

177、用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

178、除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。

179、用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

180、本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他治療藥物聯(lián)合給藥。

181、使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優(yōu)選20～500mg。當然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。

182、聯(lián)合用藥

183、式ⅰ化合物可以與已知的治療或改進相似病狀的其它藥物聯(lián)用。聯(lián)合給藥時，原來藥物的給藥方式和劑量保持不變，而同時或隨后服用式ⅰ化合物。當式ⅰ化合物與其它一種或幾種藥物同時服用時，優(yōu)選使用同時含有一種或幾種已知藥物和式i化合物的藥用組合物。藥物聯(lián)用也包括在重疊的時間段服用式ⅰ化合物與其它一種或幾種已知藥物。當式ⅰ化合物與其它一種或幾種藥物進行藥物聯(lián)用時，式ⅰ化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨用藥時的劑量較低。

184、可以與式ⅰ化合物進行藥物聯(lián)用的藥物或活性成分包括但不局限為：雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、視網(wǎng)膜樣受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒素/細胞抑制劑、抗增殖劑、蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hmg-coa還原酶抑制劑、hiv蛋白激酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、細胞增殖及生存信號抑制劑、干擾細胞周期關(guān)卡的藥物和細胞凋亡誘導(dǎo)劑，細胞毒類藥物、酪氨酸蛋白抑制劑、egfr抑制劑、vegfr抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸蛋白抑制劑、bcr-abl抑制劑、c-kit抑制劑、met抑制劑、raf抑制劑、mek抑制劑、mmp抑制劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、組氨酸去乙?；敢种苿?、蛋白酶體抑制劑、cdk抑制劑、bcl-2家族蛋白抑制劑、mdm2家族蛋白抑制劑、iap家族蛋白抑制劑、stat家族蛋白抑制劑、pi3k抑制劑、akt抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-α、白介素-12、cox-2抑制劑、p53、p53激活劑、vegf抗體、egf抗體、jak抑制劑、p-糖蛋白(p-gp)抑制劑、p-糖蛋白(p-gp)調(diào)節(jié)劑、mdr1抑制劑、egfr/her2雙靶抑制劑、egfr單克隆抗體等。

185、在一個實施方案中，可以與式ⅰ化合物進行藥物聯(lián)用的藥物或活性成分包括但不局限為：拉帕替尼(lapatinib)、tariquidar(xr9576)、zosuquidar(ly335979)、西妥昔單抗(cetuximab)、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、奧希替尼(osimertinib)、limertinib(ask120067)、伏美替尼(firmonertinib)、阿地白介素、阿侖膦酸、干擾素、阿曲諾英、別嘌醇、別嘌醇鈉、帕洛諾司瓊鹽酸鹽、六甲蜜胺、氨基格魯米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿納托唑、多拉司瓊、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿諾新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、貝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉制劑、貝沙羅汀、硫酸博來霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降鈣素、阿來佐單抗注射劑、卡培他濱、卡鉑、康士得、cefesone、西莫白介素、柔紅霉素、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、克拉屈濱、氯屈磷酸、環(huán)磷酰胺、阿糖胞昔、達卡巴嗪、放線菌素d、柔紅霉素脂質(zhì)體、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、欽-166-殼聚糖復(fù)合物、eligard、拉布立酶、鹽酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、紅細胞生成素、依鉑、左旋咪唑片、雌二醇制劑、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、炔雌醇、氨磷汀、羥磷酸、凡畢復(fù)、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制劑、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟達拉濱、5-氟脫氧尿嘧啶核苷一磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、福麥斯坦、1-β-d-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟維司群、丙種球蛋白、吉西他濱、吉妥單抗、甲磺酸伊馬替尼、卡氮芥糯米紙膠囊劑、戈舍瑞林、鹽酸格拉尼西隆、組氨瑞林、和美新、氫化可的松、赤型-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替坦異貝莫單抗、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-nl、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-la、白細胞介素-2、內(nèi)含子a、易瑞沙、依立替康、凱特瑞、硫酸香菇多糖、來曲唑、甲酰四氫葉酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸鹽、左旋四咪唑、左旋亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉、左甲狀腺素鈉制劑、洛莫司汀、氯尼達明、屈大麻酚、氮芥、甲鈷胺、甲羥孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法侖、酯化雌激素、6-琉基嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美滿霉素、絲裂霉素c、米托坦、米托蔥醌、曲洛司坦、檸檬酸阿霉素脂質(zhì)體、奈達鉑、聚乙二醇化非格司亭、奧普瑞白介素、neupogen、尼魯米特、三苯氧胺、nsc-631570、重組人白細胞介素1-β、奧曲肽、鹽酸奧丹西隆、去氫氫化可的松口服溶液劑、奧沙利鉑、紫杉醇、潑尼松磷酸鈉制劑、培門冬酶、派羅欣、噴司他丁、溶鏈菌制劑、鹽酸匹魯卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、司替潑尼松龍、潑尼松、倍美力、丙卡巴臍、重組人類紅細胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸錸-186、美羅華、力度伸-a、羅莫肽、鹽酸毛果蕓香堿片劑、奧曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬鈉甲強龍、帕福斯酸、干細胞治療、鏈佐星、氯化鍶-89、左旋甲狀腺素鈉、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睪酮、甲睪酮、硫鳥嘌呤、噻替哌、促甲狀腺激素、替魯膦酸、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維a酸、甲氨喋呤片劑、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、優(yōu)福定、尿苷、戊柔比星、維司力農(nóng)、長春堿、長春新堿、長春酰胺、長春瑞濱、維魯利秦、右旋丙亞胺、凈司他丁斯酯、樞復(fù)寧、紫杉醇蛋白質(zhì)穩(wěn)定制劑、acolbifene、干擾素r-lb、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、bay43-9006、阿瓦斯丁、cci-779、cdc-501、西樂葆、西妥昔單抗、克立那托、環(huán)丙孕酮醋酸酯、地西他濱、dn-101、阿霉素-mtc、dslim、度他雄胺、edotecarin、依氟鳥氨酸、依喜替康、芬維a胺、組胺二鹽酸鹽、組氨瑞林水凝膠植入物、鈥-166dotmp、伊班膦酸、干擾素γ、內(nèi)含子-peg、ixabepilone、匙孔形血藍蛋白、l-651582、蘭樂肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米潑昔芬、米諾屈酸酯、ms-209、脂質(zhì)體mtp-pe、mx-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、諾拉曲特、奧利默森、onco-tcs、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸鈉、pn-401、qs-21、夸西洋、r-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-順維a酸、沙鉑、西奧骨化醇、t-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、tlk-286、托瑞米芬、反式mid-lo7r、伐司樸達、伐普肽、vatalanib、維替泊芬、長春氟寧、z-100和唑來麟酸或它們的組合。