本發(fā)明屬于有機(jī)合成,具體的涉及一種四氫萘并環(huán)醚木脂素stelleralignan的全合成方法。
背景技術(shù):
1、四氫萘并環(huán)醚骨架類木脂肪素是近年來被科學(xué)家研究和關(guān)注較多的一類天然產(chǎn)物。其廣泛分布在植物界,并且具有多樣且顯著的生物活性。含該骨架的木脂素分子stelleralignan對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶ii良好的抑制效果,其作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌dna解旋酶的活性,阻止細(xì)菌dna的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。通過抑制細(xì)菌dna復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和重組所需的拓樸異構(gòu)酶ⅳ和dna旋轉(zhuǎn)酶發(fā)揮抗菌作用;杉木?(cunninghamia?lanceolata)同樣含有四氫萘并環(huán)醚結(jié)構(gòu),該分子為鬼臼毒素家族,長期以來被作為治療哮喘以及關(guān)節(jié)炎和止痛藥的有效藥物;由郭悅雄團(tuán)隊(duì)杉木的心材中提取出一種木脂素lanceoline,而lanceoline也是以四氫萘并環(huán)醚骨架制備而來。由此可見,芳基四氫萘并環(huán)醚類分子骨架的合成與開發(fā),對(duì)后期科研人員研究如何治療當(dāng)前呼吸道綜合疾病、惡性腫瘤、真菌感染等疾病提供了的新方向。
2、我們相信,還有更多的未知活性與藥用價(jià)值等著人類的不斷探索與發(fā)現(xiàn)。上世紀(jì)八十年代以來,有不少課題組完成了芳基四氫萘骨架的構(gòu)筑及天然產(chǎn)物的全合成,但通過自由基環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑四氫萘并環(huán)醚骨架的研究還未見報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明主要是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處,提出芳基四氫萘并環(huán)醚分子stelleralignan的制備方法,該方法包括:將異香草醛通過氯甲基甲醚保護(hù)羥基保護(hù)得到化合物i,經(jīng)過硼氫化鈉還原醛基得到化合物ii,和n-碘代丁二酰亞胺發(fā)生反應(yīng)得到化合物iii,氧化得到化合物iv,經(jīng)wittig反應(yīng)得到v,再經(jīng)過硼氫化氧化反應(yīng)得到vi,接著在進(jìn)行一步氧化得到vii,然后再進(jìn)行一步wittig反應(yīng)得到化合物viii,經(jīng)n-溴代琥珀酰亞胺以及烯丙醇進(jìn)行加成反應(yīng)得到ix,在關(guān)鍵的氯化鎳和鋅粉參與的催化環(huán)化反應(yīng)得到化合物ⅹ,最后在通過路易斯酸三氟化硼乙醚的條件下引入芳環(huán)得到化合物?該合成方法克服了現(xiàn)有技術(shù)試劑昂貴、收率低等缺陷,便于后續(xù)stelleralignan分子的大量生產(chǎn)。利用連續(xù)的wittig反應(yīng)以及氧化反應(yīng),緊接著進(jìn)行一步加成反應(yīng)制備環(huán)化前體,在氯化鎳、鋅粉、巴豆酸乙酯以及吡啶組成的體系中,通過自由基環(huán)化,得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物。隨即對(duì)該底物進(jìn)行后續(xù)的傅克反應(yīng),成功完成了分子stelleralignan的首次合成。
2、為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的,本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
3、一種四氫萘并環(huán)醚木脂素stelleralignan的首次全合成方法,合成方法路線如下:
4、;
5、所述合成方法包括步驟1至步驟11:
6、具體的:
7、步驟1:將化合物異香草醛用氯甲基甲醚,n,n-二異丙基乙胺為縛酸劑條件下保護(hù)羥基得到化合物i;
8、步驟2:化合物i用硼氫化鈉還原醛基得到化合物ii;
9、步驟3:化合物ii用n-碘代丁二酰亞胺引入鹵素得到化合物iii;
10、步驟4:化合物iii用戴斯馬丁氧化劑氧得到化化合物iv;
11、步驟5:化合物iv和甲基三苯基溴與叔丁醇鉀攪拌得到的磷葉立德試劑發(fā)生wittig反應(yīng)得到化合物v;
12、步驟6:化合物v用硼氫化氧化反應(yīng)得到化合物vi;
13、步驟7:化合物vi在戴斯馬丁氧化劑氧化得到vii;
14、步驟8:化合物vii在四氫呋喃中,用甲氧基甲基三苯基氯與叔丁醇鉀攪拌得到的磷葉立德試劑發(fā)生wittig反應(yīng)得到化合物viii;
15、步驟9:化合物viii在n-溴代琥珀酰亞胺和烯丙醇條件下反應(yīng)得到化合物ix;
16、步驟10:化合物ix經(jīng)氯化鎳以及鋅粉在巴豆酸乙酯作為配體的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到化合物x;
17、步驟11:化合物x在-78°c下與三氟化硼乙醚和愈創(chuàng)木酚進(jìn)行反應(yīng)得到化合物xi;
18、所述四氫萘并環(huán)醚木脂素stelleralignan為化合物xi,結(jié)構(gòu)式如下:
19、。
20、進(jìn)一步的,所述化合物異香草醛以及化合物i~xi的結(jié)構(gòu)式分別如下所示:
21、。
22、進(jìn)一步的,所述步驟1的具體合成方法為:
23、異香草醛保護(hù)羥基得到化合物i,具體包括:
24、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中加入異香草醛、二氯甲烷,n,n-二異丙基乙胺和氯甲基甲醚,在此溫度下反應(yīng)2小時(shí)~4小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后,依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后即可得到化合物i;
25、所述化合物異香草醛,n,n-二異丙基乙胺和氯甲基甲醚的摩爾比為131.6~135:197.4~210.0:197.4~210.0;
26、所述步驟2的具體合成方法為:
27、化合物i經(jīng)過硼氫化鈉還原得到化合物ii,具體包括:
28、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中加入溶于甲醇的化合物i,再加入硼氫化鈉,反應(yīng)30分鐘~1小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后,減壓濃縮去除甲醇,依次經(jīng)過萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物ii;
29、所述化合物i,硼氫化鈉的摩爾比為128.8~135.0:141.7~150.0。
30、進(jìn)一步的,所述步驟3的具體合成方法為:
31、化合物ii發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物iii,具體包括:
32、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中加n-碘代丁二酰亞胺,隨后加入乙酸,接著加入化合物ii,反應(yīng)15小時(shí)~18小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后,減圧濃縮去除溶劑乙酸,依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物iii;
33、所述n-碘代丁二酰亞胺,化合物ii的摩爾比為88.8~95.0:80.8~90.0;
34、所述步驟4的具體合成方法為:
35、化合物iii氧化得到化合物iv,具體包括:
36、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中加入化合物iii,加入二氯甲烷溶解,隨后加入戴斯馬丁氧化劑,反應(yīng)30分鐘~1小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后,依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物iv;
37、所述化合物iii,戴斯馬丁氧化劑的摩爾比為46.3~55.0:69.5~75.0。
38、進(jìn)一步的,所述步驟5的具體合成方法為:
39、化合物iv經(jīng)維蒂希反應(yīng)得到化合物v,具體包括:
40、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中加入甲基三苯基溴化膦和叔丁醇鉀,加入四氫呋喃攪拌反應(yīng)1小時(shí)后,加入溶于四氫呋喃的化合物iv,繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)~3小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后,依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物v;
41、所述甲基三苯基溴化膦,叔丁醇鉀,化合物iv的摩爾比為77.8~85.0:77.8~85.0:31.1~40.0。
42、進(jìn)一步的,所述步驟6的具體合成方法為:
43、化合物v經(jīng)硼氫化氧化得到化合物vi,具體包括:
44、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中加入化合物v,緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液,反應(yīng)攪拌3小時(shí);在該溫度下加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸堿度,加入過氧化氫氧化,反應(yīng)30分鐘~1小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后依次經(jīng)過萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物vi;
45、所述化合物v,硼烷的摩爾比為15.6~20.0:39~45.0。
46、進(jìn)一步的,所述步驟7的具體合成方法為:
47、化合物vi通過氧化反應(yīng)得到化合物vii,具體包括:
48、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中加入溶于四氫呋喃的化合物vi,戴斯馬丁氧化劑,反應(yīng)30分鐘~1小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后,依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物化合物vii;
49、所述化合物vi,戴斯馬丁氧化劑的摩爾比為8.88~15.0:13.32~20.0。
50、進(jìn)一步的,所述步驟8的具體合成方法為:
51、化合物vii經(jīng)過維蒂希反應(yīng)得到化合物viii,具體包括:
52、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中加入甲氧基甲基三苯基氯化膦和叔丁醇鉀,四氫呋喃進(jìn)行攪拌反應(yīng)30分鐘~1小時(shí)后,加入溶于四氫呋喃的化合物vii,繼續(xù)反應(yīng)反應(yīng)2小時(shí)~3小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后,依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物viii;
53、所述甲氧基甲基三苯基氯化膦,叔丁醇鉀,化合物vii的摩爾比為12.50~20.0:13.69~20.0:5.95~10.0?。
54、進(jìn)一步的,所述步驟9的具體合成方法為:
55、化合物viii進(jìn)行加成反應(yīng)得到化合物ix,具體包括:
56、0?°c~5?°c下在反應(yīng)瓶中先后加入n-溴代琥珀酰亞胺,溶于二氯甲烷的化合物viii和烯丙醇,反應(yīng)1小時(shí)~2小時(shí),常壓;反應(yīng)結(jié)束后,依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物ix;
57、所述n-溴代琥珀酰亞胺,化合物viii,烯丙醇的摩爾比為4.4~10.0:2.75~8.0:55~60.0。
58、進(jìn)一步的,所述步驟10的具體合成方法為:
59、化合物ix進(jìn)行加成反應(yīng)得到化合物x,具體包括:
60、55?°c~60?°c下在反應(yīng)瓶中先后加入氯化鎳,鋅粉,巴豆酸乙酯,吡啶,反應(yīng)1小時(shí)~2小時(shí),常壓;接著加入溶于二甲基乙酰胺的化合物ix,反應(yīng)3小時(shí)~4小時(shí),常壓;依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物x;
61、所述氯化鎳,鋅粉,巴豆酸乙酯,化合物ix的摩爾比為1.03~2.0:3.09~5.0:30.9~35.0:1.03~2.0;
62、所述步驟11的具體合成方法為:
63、化合物x進(jìn)行加成反應(yīng)得到化合物xi,具體包括:
64、-78?°c下在反應(yīng)瓶中加入溶于二氯甲烷的化合物x,接著加入三氟化硼乙醚和愈創(chuàng)木酚,-40?°c下反應(yīng)3小時(shí)~4小時(shí),常壓;依次經(jīng)過淬滅,萃取,洗滌,干燥,減壓濃縮后純化即可得到化合物xi;
65、所述化合物x,三氟化硼乙醚,愈創(chuàng)木酚的摩爾比為0.17~0.2:0.34~0.5:0.51~0.8。
66、有益效果
67、與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
68、以芳基四氫萘并環(huán)醚為骨架的分子stelleralignna的首次合成方法,該方法包括:將異香草醛通過氯甲基甲醚保護(hù)羥基保護(hù)得到化合物i,經(jīng)過硼氫化鈉還原醛基得到化合物ii,和n-碘代丁二酰亞胺發(fā)生反應(yīng)得到化合物iii,氧化得到化合物iv,經(jīng)wittig反應(yīng)得到v,再經(jīng)過硼氫化氧化反應(yīng)得到vi,接著在進(jìn)行一步氧化得到vii,然后再進(jìn)行一步wittig反應(yīng)得到化合物viii,經(jīng)n-溴代琥珀酰亞胺以及烯丙醇進(jìn)行加成反應(yīng)得到ix,在關(guān)鍵的氯化鎳和鋅粉參與的催化環(huán)化反應(yīng)得到化合物ⅹ,最后在路易斯酸三氟化硼乙醚的條件下引入芳環(huán)得到化合物?;該合成方法克服了現(xiàn)有技術(shù)試劑昂貴、收率低等缺陷,便于后續(xù)stelleralignan分子的大量生產(chǎn)。
69、利用連續(xù)的wittig反應(yīng)以及氧化反應(yīng),緊接著進(jìn)行一步加成反應(yīng)制備環(huán)化前體,在氯化鎳、鋅粉、巴豆酸乙酯以及吡啶組成的體系中,通過自由基環(huán)化,得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物;隨即對(duì)該底物進(jìn)行后續(xù)的傅克反應(yīng),成功完成了分子stelleralignan的首次合成。