本發(fā)明屬于化學(xué)物質(zhì)的提純，具體而言，涉及一種藥用丙交酯乙交酯共聚物的提純方法。

背景技術(shù)：

1、國內(nèi)外對生物降解高分子材料的研究興趣日益濃厚，涉及到工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、生物醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域的各個方面。在眾多生物降解材料中以聚乳酸、聚乙醇酸酯及其共聚物一一為代表的聚酯材料因其易被在有水存在的環(huán)境或在體液中能通過簡單的酯鍵水解或酶促降解而斷鏈生成羥基脂肪酸且在體內(nèi)可參與三羧酸循環(huán)而進一步分解為co2和h2o通過新陳代謝途徑排出體外，成為近來生物降解材料的熱點。

2、聚羥基乙酸(聚乙交酯或pga)或是結(jié)構(gòu)最簡單的脂肪族聚酯，是體內(nèi)可吸收高分子材料最早商品化的一個品種。在上世紀60年代，美國cyanamid公司開發(fā)了商品名為“dexon”的pga手術(shù)縫合線。聚乳酸(聚丙交酯或pla)是一種具有優(yōu)良的生物相容性和可生物降解的聚合物，可用作醫(yī)用手術(shù)縫合線和注射用微膠囊、微球及埋植劑等制劑的材料。然而無論是聚乙交酯還是聚乳酸都存在一些不足之處。而由丙交酯和乙交酯按一定配比共聚得到的丙交酯乙交酯共聚物(plga)兼有兩種材料的優(yōu)勢同時又彌補了兩種材料的不足。具有良好的抗張強度，良好的生物相容性和良好的降解性能在人體無毒、無積累，所以它在醫(yī)學(xué)上具有很誘人的應(yīng)用前景和極高的商業(yè)價值、社會效益，受到世界各國科學(xué)家的重視，許多科學(xué)家對將用作藥物載體進行了廣泛研究。

3、plga已被美國fad批準可用于注射劑的生物可降解高分子聚合物輔料，是重要的生物醫(yī)用材料，如手術(shù)縫合線、骨折內(nèi)固定材料、組織修復(fù)材料及藥物控釋載體。作為藥物載體，可生物降解聚合物材料對人體無毒副作用，并且可以實現(xiàn)藥物在病灶部位穩(wěn)定、長效地釋放，有利于實現(xiàn)靶向控制釋放，從而避免毒性藥物如腫瘤藥物對病灶部位以外的其他身體部位造成毒害，并能有效地減少藥物的服用量，大大提高藥效。如今全球市場上已有超過55種使用plga高分子聚合物藥用輔料的緩釋制劑，包括注射用緩釋制劑、植入劑和原位制劑。

4、plga合成工藝多以乙交酯單體、丙交酯單體為原料，以辛酸亞錫為催化劑，在一定溫度下開環(huán)聚合制得plga粗品，然后經(jīng)過精制、干燥等過程獲得plga成品。在制備過程中采用辛酸亞錫作為催化劑，有機錫屬于神經(jīng)毒性物質(zhì)，會對機體產(chǎn)生刺激性和強烈的神經(jīng)毒性，因此在聚合物精制過程中應(yīng)盡可能將錫元素去除，并嚴格控制其殘留量，以提高產(chǎn)品的安全性。同時產(chǎn)品中殘存有未完全反應(yīng)的乙交酯、丙交酯單體，乙交酯和丙交酯本身無毒性，但其在plga中的殘留會影響plga的緩控釋效果，故需對其單體殘留量加以控制，以提高藥品的可控性。目前plga精制工藝大多采用丙酮或二氯甲烷進行溶解，將溶液加入到甲醇或乙醇中進行溶析，再經(jīng)過濾、干燥而得到成品。目前的精制工藝主要存在溶劑用量大，混合溶劑不好回收套用，單體殘留不穩(wěn)定，錫鹽催化劑脫除效果不理想等缺點。為了使產(chǎn)品使用更安全，操作過程更簡單，生產(chǎn)工藝更綠色，開發(fā)出一種更高效、綠色、安全的精制工藝顯得格外迫切。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對目前plga精制工藝存在的問題，采用綠色高效的膜分離技術(shù)對plga粗品進行精制，可以使得生產(chǎn)過程更綠色，生產(chǎn)成本更低廉，產(chǎn)品應(yīng)用更安全。

2、根據(jù)中國藥典對plga中丙交酯、乙交酯、錫元素、重金屬、灼燒殘渣等小分子物質(zhì)含量限量要求，本發(fā)明的目的在于提供一種簡易可行的plga中小分子雜質(zhì)的去除方法，以提高plga的純度，以滿足藥用輔料要求。

3、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

4、本發(fā)明的一個方面提供了一種藥用丙交酯乙交酯共聚物的提純方法，所述方法包括以下步驟：

5、s1：將丙交酯乙交酯共聚物粗品用溶劑溶解，配置成丙交酯乙交酯共聚物粗品溶液；

6、s2：將上述丙交酯乙交酯共聚物粗品溶液加熱，然后進行膜過濾，得到滲透液和截留液；

7、s3：將所得截留液進行濃縮，得到濃縮液；

8、s4：將所得濃縮液進行干燥，得到丙交酯乙交酯共聚物純品。

9、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s1中，所述丙交酯乙交酯共聚物粗品中：丙交酯摩爾占比為1～99％，乙交酯摩爾占比范圍為1～99％。

10、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s1中，所述丙交酯乙交酯共聚物粗品中：丙交酯摩爾占比為10～99％，乙交酯摩爾占比范圍為10～99％。

11、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s1中，所述溶劑選自丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃中的任一種或者兩種以上的混合。

12、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s1中，所述丙交酯乙交酯共聚物粗品溶液濃度為1～30％。

13、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s1中，所述丙交酯乙交酯共聚物粗品溶液濃度為3～20％。

14、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s1中，所述丙交酯乙交酯共聚物粗品溶液濃度為5～10％。

15、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s2中，所述加熱溫度為20～60℃。

16、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s2中，所述加熱溫度為30～50℃。

17、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s2中，所述加熱溫度為35～45℃。

18、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s2中，所述膜孔徑為0.1～100nm或分子量為500～50000da。

19、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s2中，所述膜分子量為1000～20000da(道爾頓)。

20、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s2中，所述膜過濾條件為：進料壓力300～1500kpa，進料速度0.5～2m/s。

21、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s3中，所述濃縮溫度為30～70℃，所述濃縮液濃度為30～70％。

22、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s3中，所述濃縮溫度為40～60℃，所述濃縮液濃度為40～60％。

23、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s3中，所述濃縮溫度為50℃，所述濃縮液濃度為50％。

24、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s4中，所述干燥溫度為30～70℃。

25、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s4中，所述干燥溫度為40～60℃。

26、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s4中，所述干燥溫度為45～55℃。

27、在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，步驟s4中，所述丙交酯乙交酯共聚物純品中：單體殘留＜0.1％，錫含量≤10ppm。

28、借由上述技術(shù)方案，本發(fā)明至少具有下列優(yōu)點：

29、(1)本發(fā)明提供了一種去處丙交酯乙交酯共聚物中丙交酯單體、乙交酯單體、錫鹽催化劑、低聚物等雜質(zhì)的方法，提高了丙交酯乙交酯共聚物的純度，收窄了丙交酯乙交酯共聚物的分子量分布，提升了其作為藥用輔料的安全性。該方法不破壞丙交酯乙交酯共聚物的分子結(jié)構(gòu)，操作簡單、能耗低，具有很強的實用性。

30、(2)本發(fā)明利用膜分離技術(shù)對plga進行除雜，具有生產(chǎn)流程簡單、操作方便、分離效果好、plga結(jié)構(gòu)不受破壞等優(yōu)點，是很理想的除雜方法。

31、(3)本發(fā)明的提純方法提高了plga的純度，有利地促進了藥用輔料的安全生產(chǎn)，所采用的設(shè)備簡單、分離能耗低，具有很強的實用性。

32、(4)本發(fā)明相比現(xiàn)有plga精制技術(shù)，本發(fā)明的方法具有操作條件溫和，不形成二次污染，具有環(huán)境友好的優(yōu)點，契合國家節(jié)能減排雙碳戰(zhàn)略部署。

33、上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實施，以下以本發(fā)明的較佳實施例詳細說明如后。