本發(fā)明屬于有機(jī)合成，涉及八種多功能具有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物，其合成方法、制藥用途和用于預(yù)防或治療疾病方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、神經(jīng)退行性疾病是指中樞神經(jīng)元不正常死亡引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致的疾病。迄今為止沒有可以減緩疾病發(fā)展進(jìn)程的根本性治療方法。許多神經(jīng)退行性疾病是由活性未知的蛋白引起的。神經(jīng)退行性疾病是大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致，隨著時間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。神經(jīng)退行性疾病按表型分為兩組：一類影響運(yùn)動，如小腦性共濟(jì)失調(diào)；一類影響記憶以及相關(guān)的癡呆癥。目前較為常見的病癥有阿爾茲海默癥和帕金森綜合征。神經(jīng)退行性疾病目前已成為老年人健康的嚴(yán)重疾病，隨著老齡化的進(jìn)程，該病的嚴(yán)重性日益凸顯。目前神經(jīng)退行性疾病以藥物治療為主，臨床上在治療神經(jīng)退行性疾病的藥物主要有左旋多巴和抗膽堿藥物苯海索等，但是這些藥物的效果并不理想，而且伴隨有較為明顯的不良副作用。神經(jīng)退行性疾病已成為社會性的問題，亟需有效的藥物進(jìn)行治療。

2、神經(jīng)保護(hù)是有利地改善疾病過程或?qū)撛诎l(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)的措施，從而為患者產(chǎn)生持久的有益影響(wiendl?h,elger?c,et?al.gaps?between?aims?andachievements?in?therapeutic?modification?of?neuronal?damage(“neuroprotection”)[j/ol].neurotherapeutics:the?journal?of?the?americansociety?for?experimental?neurotherapeutics,2015,12(2):449-454.doi:10.1007/s13311-015-0348-8.)，有效的神經(jīng)保護(hù)導(dǎo)致疾病改善。神經(jīng)保護(hù)可以通過對神經(jīng)元的直接作用(初級神經(jīng)保護(hù))或通過干擾導(dǎo)致細(xì)胞繼發(fā)性死亡的過程(如炎癥、氧化應(yīng)激)來實(shí)現(xiàn)。目前發(fā)現(xiàn)從天然植物中分離出來的化合物，比如黃酮類、多胺類、糖苷類藥物可以通過神經(jīng)保護(hù)作用對各種疾病和腦部疾病產(chǎn)生療效。這些神經(jīng)保護(hù)作用主要是由于這些藥物能夠穿過血腦屏障、消除活性氧并增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的濃度(包括神經(jīng)生長因子(ngf)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(nt-3、nt-4/5)等)，并直接與這些神經(jīng)營養(yǎng)因子的膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)和激活信號級聯(lián)，使神經(jīng)元細(xì)胞具有可塑性、存活、增殖和生長，從而實(shí)現(xiàn)更好的學(xué)習(xí)、記憶和生長(torner?l,fenton?navarrob.polyphenols?and?neurodegenerative?diseases:potential?effects?and?mechanismsofneuroprotection[j/ol].molecules(basel,switzerland),2023,28(14):5415.doi:10.3390/molecules28145415.)。在神經(jīng)退行性疾病治療中，神經(jīng)保護(hù)不僅可以作為單獨(dú)的治療手段，還可以與其他治療方法如藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練等相結(jié)合，共同發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，為患者帶來更好的療效和預(yù)后。神經(jīng)保護(hù)的研究和應(yīng)用對于神經(jīng)退行性疾病的治療具有重要意義。

3、多胺腐胺、亞精胺和精胺是哺乳動物細(xì)胞中非常重要的多聚陽離子。它們的細(xì)胞水平受到降解和合成以及攝取和輸出的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。在正常情況下，隨著年齡的增長，體內(nèi)多胺的水平在逐漸下降，據(jù)報(bào)道，在人類中，增加膳食亞精胺攝入量與壽命呈正相關(guān)(kiechls,pechlaner?r,et?al.higher?spermidine?intake?is?linked?to?lower?mortality:aprospective?population-based?study.am?j?clinnutr.2018aug?1；108(2):371-380.doi:10.1093/ajcn/nqy102.)。在人類中，增加精胺(soda?k,uemura?t,etal.polyamine-rich?diet?elevates?blood?spermine?levels?and?inhibits?pro-inflammatory?status:an?interventional?study.med?sci(basel).2021mar?29；9(2):22.doi:10.3390/medsci9020022.)或亞精胺(schwarz?c,horn?n,et?al.spermidineintake?is?associated?with?cortical?thickness?and?hippocampal?volume?in?olderadults.neuroimage.2020nov?1；221:117132.doi:10.1016/j.neuroimage.2020.117132.)的飲食攝入量與炎癥標(biāo)志物的減少、皮質(zhì)厚度和海馬體體積的增加以及認(rèn)知能力的改善呈正相關(guān)，其原因可能是外源性的補(bǔ)充多胺地通過刺激自噬和有絲分裂吞噬、改善線粒體呼吸和減少神經(jīng)炎癥來防止認(rèn)知衰退。多胺在氧化應(yīng)激條件下提供保護(hù)，例如缺氧、缺血和炎癥。它們刺激抗氧化反應(yīng)中不同因子的表達(dá)，如過氧化氫酶和谷胱甘肽，同時它們本身也具有抗氧化劑的功能。多胺也具有很強(qiáng)的抗炎作用，在小膠質(zhì)細(xì)胞中，外源性的給予亞精胺能阻止脂多糖誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2的表達(dá)以及nf-κb信號通路的激活，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，atp13a2誘導(dǎo)nlrp3炎癥小體的過度激活導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，精胺通過抑制k+外流通道間接抑制nlrp3炎癥體。在加速衰老的小鼠模型中，飲水中加入精胺和亞精胺可下調(diào)nlrp3和促炎細(xì)胞因子il-1β和il-18的表達(dá)。

4、臨床上用于治療腦血管疾病的藥物如奧扎格雷、桂哌齊特等含有肉桂酸的結(jié)構(gòu)，肉桂酸類化合物因其類藥物性質(zhì)和生物學(xué)特性而成為結(jié)構(gòu)修飾的研究熱點(diǎn)；活性植物化學(xué)部分的引入提供了發(fā)揮加和或協(xié)同效應(yīng)以發(fā)現(xiàn)多效新型衍生物的潛力(zhang?wx,wang?h,et?al.design,synthesis?and?biological?evaluation?of?cinnamic?acid?derivativeswith?synergetic?neuroprotection?and?angiogenesis?effect.eur?j?medchem.2019dec?1；183:111695.doi:10.1016/j.ejmech.2019.111695.)。川芎嗪(tmp)，或川芎嗪，是一種來自傳統(tǒng)中草藥川芎的化合物，是一種用于多種疾病的眾所周知的藥物。研究發(fā)現(xiàn)tmp對的炎癥的抑制，減少氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，并防止興奮性毒性，影響關(guān)鍵的凋亡相關(guān)的基因因子，促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)，抑制細(xì)胞中的ros的產(chǎn)生。tmp提供了有希望的神經(jīng)保護(hù)作用，可用于開發(fā)有效的神經(jīng)保護(hù)的藥物。將兩個藥效團(tuán)組合以獲得新的改進(jìn)分子，是目前探索有效神經(jīng)保護(hù)藥物的手段(bukhari,syed?nasir?abbas?and?ruchika?yogesh.“an?overview?of?tetramethylpyrazine(ligustrazine)and?its?derivatives?aspotentanti-alzheimer’s?disease?agents.”letters?in?drug?design&discovery(2022):n.pag.)。而本發(fā)明將傳統(tǒng)中藥川芎中的主要藥效成分tmp與植物中廣泛存在的肉桂酸類化合物分別于亞精胺、精胺進(jìn)行拼合，賦予新的化合物多重作用機(jī)制和多功能神經(jīng)保護(hù)活性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于亞精胺、精胺在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)及正常生理代謝中的重要作用，一方面，本發(fā)明旨在提供八種具有神經(jīng)保護(hù)活性的亞精胺、精胺衍生物。

2、所述的亞精胺、精胺類衍生物為亞精胺、精胺化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。

3、本發(fā)明還提供了八種包括藥物上可接受的載體和至少所述的亞精胺、精胺衍生物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的藥物組合物。

4、亞精胺、精胺衍生物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的方法。

5、再一方面，本發(fā)明還提供了所述的亞精胺、精胺衍生物在制備治療治療的疾病氧化應(yīng)激損傷自由基相關(guān)的疾病、神經(jīng)退行性疾病或糖脂代謝性疾病的應(yīng)用。

6、首先，本發(fā)明提供了亞精胺、精胺衍生物。

7、其中，所述的化合物，其為如式i、ⅱ所示的化合物，或式i、ⅱ所示的化合物的立體異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥；其中r1優(yōu)選為肉桂酸、乙?；瘜ο愣顾帷⒁阴；⑽核?、川芎嗪酸，r2優(yōu)選為為肉桂酸、乙?；瘜ο愣顾?、乙?；⑽核?、川芎嗪酸。

8、

9、所述藥物上可接受的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鹽酸鹽、三氟乙酸鹽或鋅鹽。

10、所述化合物具體結(jié)構(gòu)式如下：

11、

12、

13、具體包括下述步驟：

14、(1)將對香豆酸/阿魏酸溶于30ml的乙酸酐中，加入催化量的二甲氨基吡啶，室溫反應(yīng)過夜。tlc監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完全后，加入100ml水，冰浴下攪拌2h，有白色固體析出，放入冰箱過夜，抽濾，用蒸餾水洗滌濾餅，放入真空干燥箱干燥得到白色固體。不經(jīng)純化可直接進(jìn)行下一步；

15、(2)將tmp溶于300ml的水中，分批加入kmno4，加熱至50℃，反應(yīng)10h。反應(yīng)完全后，冷卻，乙酸乙酯萃取，棄去有機(jī)相，水相用10％的鹽酸調(diào)ph值至3，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑。得到黃色固體3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧酸；

16、(3)稱取肉桂酸/乙?；瘜ο愣顾?乙酰化阿魏酸/川芎嗪酸和2-巰基噻唑啉溶解于50ml干燥的二氯甲烷溶液中，攪拌均勻，加入n-甲基咪唑之后，緩慢分批加入n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽，室溫過夜反應(yīng)。tlc監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，加入水洗，再用稀酸溶液洗滌兩次，飽和食鹽水進(jìn)行清洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得黃綠色固體化合物。

17、(4)稱取適量亞精胺/精胺溶解于超干的二氯甲烷中，攪拌均勻，緩慢加入上述溶解于超干的二氯甲烷中的2-巰基噻唑酰衍生物，過夜反應(yīng)，tlc監(jiān)測反應(yīng)，直至反應(yīng)液中黃綠色變?yōu)闊o色，不用處理，加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺，反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后用稀鹽酸溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到白色的透明油狀物，將得到的白色透明油狀物用超干的乙酸乙酯溶解后，冰浴下加入4m的氯化氫乙酸乙酯溶液，反應(yīng)4h后，tlc監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干溶劑，得到白色固體，加入純水溶解后加入nahco3調(diào)節(jié)ph至8，二氯甲烷萃取水相，合并有機(jī)相，旋干溶劑得到目標(biāo)產(chǎn)物。

18、具體制備流程如下：

19、

20、(a)ac2o,dmap,rt,overniight,(b)kmno4，h2o，50℃，overnight,(c)2-mercaptothiazoline,dcm,rt,overnight，(d)spermidine/spermine,dcm,rt,overnight,(e)boc2o，et3n,dcm,rt,4h,(f)hcl/etoac,0℃,4h.

21、再者，本發(fā)明還提供了8種化物，所述的化物包括上述如i、ii示的化合物、其立體異構(gòu)體、其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的助劑、載體或稀釋劑。

22、在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物劑型選自素片、薄膜包衣片、糖衣片、腸衣片、分散片、膠囊、顆粒劑、口服溶液或口服混懸液。

23、再次，本發(fā)明還提供了所述的亞精胺/精胺其立體異構(gòu)體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物用于治療酸興奮性毒性、mef2功能失調(diào)、氧化應(yīng)激損傷自由基相關(guān)的疾病、神經(jīng)退行性疾病或糖脂代謝性疾病。

24、其中所述與氧化應(yīng)激損傷或自由基相關(guān)的疾病為：腦中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、癲癇、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、缺氧缺血、腦損傷、腦溢血，癡呆癥、缺血性心臟病，血管栓塞，動脈粥樣硬化，高膽固醇血癥，肺氣腫，白內(nèi)障，糖尿病，急性胰腺炎，酒精引起的肝臟疾病，腎臟傷害，或癌癥；

25、其中所述神經(jīng)退行性疾病為：腦缺血，帕金森病，阿爾茨海默病，肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，牛海綿狀腦病，克雅二氏病，亨丁頓舞蹈癥，小腦萎縮癥，多發(fā)性硬化癥，原發(fā)性側(cè)索硬化，或脊髓性肌萎縮癥。

26、其中糖脂代謝性疾病為高脂血癥、糖尿病、脂肪肝、肥胖、高血壓或心腦血管病。

27、如果沒有其它說明，本發(fā)明的化合物理解為包括游離態(tài)和其鹽。術(shù)語“鹽”表示以無機(jī)和/或有機(jī)酸和堿形成酸式和/或堿式鹽。另外，術(shù)語“鹽包括兩性離子(內(nèi)鹽)，如當(dāng)式i化合物含有堿性片段如胺或吡啶或咪唑環(huán)，和酸式片段如羧酸。藥物上可接受的(即非毒性、生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的，如可接受的金屬和胺鹽，其中陽離子沒有顯著貢獻(xiàn)毒性或鹽的生物活性。然而，其它鹽可是有用的，如在制備過程中采用分離或純化步驟，因此也包含于本發(fā)明范圍中。式i化合物的鹽如式i化合物與一定量的酸或堿形成，如等量，在媒介中如在其中鹽可沉淀或其水媒介中，然后進(jìn)行凍干作用。

28、示例性的酸式加成鹽包括乙酸鹽(如與乙酸或三鹵素乙酸形成，如三氟乙酸)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、雙葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成)、氫溴酸鹽(與氫溴酸形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸形成)、甲磺酸鹽(與甲磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的那些)、磺酸鹽(如此處提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及其類似物。

29、示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鉀、鈣和鋅鹽；堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽；鋇、鋅和鋁鹽；與有機(jī)堿形成的鹽(如有機(jī)胺)如三烷基胺如三乙胺、普魯卡因、二芐胺、n-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、n,n'-雙芐乙二胺、去氫樅胺、n-乙基哌啶、芐胺、二環(huán)己胺或類似藥物上可接受的胺和與氨基酸的鹽如精氨酸、賴氨酸及其類似物。堿式含氮基團(tuán)可與試劑季銨化如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)、二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基溴化物)和其它物質(zhì)。優(yōu)選的鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。

30、短語“藥物上可接受的”指的是那些化合物、材料、組合物和/或劑型，在完好的醫(yī)療評價(jià)范圍內(nèi)，適合用于與人類和動物的組織接觸，而沒有額外的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有相稱的合理收益/風(fēng)險(xiǎn)比例。

31、此處用到的“藥物上可接受的鹽”指的是公開化合物的衍生物，其中父系化合物是以酸或其堿式鹽修飾。藥物上可接受鹽的實(shí)例包括但不限于堿式基團(tuán)如胺的無機(jī)或有機(jī)酸式鹽；和酸式基團(tuán)如羧酸的堿或有機(jī)鹽。藥物上可接受的鹽包括傳統(tǒng)的非毒性鹽或父系化合物形成季銨鹽，如由非毒性無機(jī)或有機(jī)酸。例如，這些傳統(tǒng)的非毒性鹽包括那些衍生自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有機(jī)酸制備的鹽如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙氧苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸及其類似物。

32、本發(fā)明藥物上可接受的鹽可由含有堿式或酸式片段的父系化合物，通過常規(guī)化學(xué)方法合成。通常地，這些鹽可由這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量比的適合堿或酸在水或有機(jī)溶劑，或其兩種混合物中進(jìn)行制備；通常地，非水媒介如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。

33、本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體是被考慮的，既以混合物或純或基本純的形式。立體異構(gòu)體包括通過一個或多個手性原子的取代的光學(xué)異構(gòu)體的化合物，以及通過限制旋轉(zhuǎn)一個或多個鍵(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)的光學(xué)異構(gòu)體化合物。本發(fā)明化合物的定義包括所有可能立體異構(gòu)體和其混合物。其尤其包括外消旋形式和具有特別活性的分離光學(xué)異構(gòu)體。通過物理方法拆分外消旋形式，例如分布結(jié)晶、分離或立體異構(gòu)衍生物的結(jié)晶或通過手性柱色譜分離。通過常規(guī)方法由外消旋鹽得到獨(dú)立的光學(xué)異構(gòu)體如與光學(xué)活性的酸形成的鹽，然后結(jié)晶。

34、本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物也是被考慮的。術(shù)語“前藥”表示化合物，基于施予受體，通過代謝性或化學(xué)方法經(jīng)歷化學(xué)反應(yīng)生成式i、ⅱ合物，和/或鹽和/或其溶劑化物。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性試劑(即式i、ⅱ化合物)的任何化合物是本發(fā)明范圍和精神內(nèi)的前藥。例如，含有羧基的化合物形成作為前藥的生理學(xué)可水解酯，通過在體內(nèi)水解生成式i、ⅱ化合物自身。這些前藥優(yōu)選口服施予，由于許多條件下的水解基本出現(xiàn)在消化酶的影響下。使用腸胃外施予，酯自身是活性的，在那些實(shí)例中，水解出現(xiàn)在血液中。式i、ⅱ化合物的生理學(xué)水解酯實(shí)例包括c1-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、茚滿基、鄰苯二甲?；?、甲氧基甲基、c1-6鏈烷酰氧基-c1-6烷基如乙酰氧甲基、特戊酰氧甲基或丙氧甲基、c1-6烷氧羰氧基-c1-6烷基，如甲氧羰基-氧甲基或乙氧基羰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基和其它使用的熟知的生理學(xué)水解酯，例如在盤尼西林和cephalogensporin領(lǐng)域中。這些酯通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行制備。多種形式的前藥是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的。

35、“藥物上可接受的載體”一般指的是通常在該領(lǐng)域中接受的，可傳遞生物活性試劑至動物，尤其是哺乳動物。配制藥物上可接受載體，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的許多因素。這些包括沒有限制被配制的活性試劑的類型和特性；含試劑組合物施予的受體；組合物施予途徑；和定向治療指示。藥物上可接受的載體包括水性和非水性液態(tài)媒介，以及多種固態(tài)和半固態(tài)劑型。這些載體包括許多不同組分和添加劑，除了活性試劑之外，這些額外組分由于多種原因包含于配方中，如活性試劑與粘合劑的穩(wěn)定性，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。

36、本發(fā)明式i、ⅱ化合物能治療癥狀的任何適合方式施予，取決于位點(diǎn)專一治療或傳遞藥物的量。局部投藥通常優(yōu)選皮膚相關(guān)疾病，癌性或癌性前癥狀的系統(tǒng)性治療，但其它傳遞模式也是考慮的。例如口服施予化合物，如以片劑、膠囊、顆粒、粉末或包括糖漿劑的液體配方形式；局部如以溶液、懸浮液、凝膠或軟膏；舌下給藥；臉頰地；胃腸外給藥如通過皮下、靜脈注射、肌肉注射或胸骨內(nèi)注射或灌注術(shù)(如無菌水或非水溶液或懸浮液)；經(jīng)鼻的如通過吸入噴霧；局部地如以乳液或軟膏形式；經(jīng)直腸地如以栓劑形式；或脂質(zhì)體地?？墒┯韬嵌拘?、藥物上可接受賦形劑或稀釋劑的劑量單位配方。能立即釋放或延緩釋放的形式施予所述化合物。立即釋放或延緩釋放適合的藥物組合物獲得，在部分延緩釋放的實(shí)例中，使用設(shè)備如皮下移植或滲透泵。

37、口服施予的示例性組合物包括懸浮液，其可含有如用于傳輸?shù)奈⒕Юw維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為粘度增強(qiáng)劑的甲基纖維素和現(xiàn)有技術(shù)中已知的那些甜味劑或調(diào)味劑；立即釋放的片劑可含有如微晶纖維素、磷酸二鈣鹽、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那些。本發(fā)明化合物也能通過舌下和/或頰部施予進(jìn)行口服傳遞，如壓模、壓縮或凍干片劑。示例性組合物包括快速溶解的稀釋劑如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精類。包含在這些配方中也能是高分子量賦形劑如纖維素或聚乙烯二醇(peg)；有助于粘膜附著的賦形劑如羥丙基纖維素(hpc)、羥丙甲基纖維素(hpmc)、羧甲基纖維素鈉(scmc)和/或馬來酸酐共聚物(如)；和控制釋放的試劑如聚丙烯酸共聚物(如)。也能加入潤滑劑、助流劑、香料、著色劑和穩(wěn)定劑有助于制備和使用。

38、噴霧法或吸入施予的示例性組合物包括溶液，所述溶液含有芐基醇或其它適合防腐劑、提高吸收性和/或生物活性的吸收促進(jìn)劑、和/或其它可溶性或分散性試劑如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那些。

39、腸胃外施藥的示例性組合物包括注射溶液或懸浮液，其可含有如適合的非毒性、腸胃可接受稀釋劑或溶劑，如甘露醇、1,3-丁二醇、水、格林氏溶液、等滲氯化鈉溶液，或其它適合的分散或潤濕和懸浮試劑，包括合成的單或甘油二酯類，和脂肪酸包括油酸。

40、直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，其可含如適合的非刺激性賦形劑，如可可脂、合成甘油酯類或聚乙烯二醇類，在普通溫度下為固體，但溶解和/或溶入腸胃內(nèi)釋放藥物。