本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥，具體涉及一種苯并咪唑或氮雜苯并咪唑類化合物、其制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、胰高血糖素樣肽-1(glp-1)是由腸道上皮l細(xì)胞分泌的一種肽類激素，廣泛分布于胰腺、胃和小腸黏膜以及心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。glp-1和體內(nèi)的glp-1受體(glp-1r)特異性結(jié)合之后激活細(xì)胞膜內(nèi)環(huán)腺苷酸(camp)和絲裂原激活蛋白激酶(mapk)通路，繼而發(fā)揮多種作用，比如促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰島β細(xì)胞凋亡、延緩胃排空、抑制攝食等等。目前已經(jīng)開發(fā)出glp-1受體激動(dòng)劑(glp-1ra)以作為對(duì)ii型糖尿病的治療。越來越多的臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了glp-1ra除了在糖尿病治療中發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用外，還能在肥胖和非酒精性脂肪肝炎(nash)、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮不同作用，除此之外glp-1還能與腎臟、皮膚等相關(guān)受體結(jié)合影響組織代謝(四川醫(yī)學(xué),2020,41(10):1089-1093.)。

2、目前上市的glp-1受體激動(dòng)劑為多肽類藥物，比如索馬魯肽、利拉魯肽、艾賽那肽、度拉糖肽等等，但是因?yàn)殡念恎lp-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子glp-1受體的激動(dòng)劑。目前處于臨床開發(fā)階段的小分子glp-1受體激動(dòng)劑有vtv公司的ttp-273和輝瑞公司的pf-06882961，所以迫切需要開發(fā)更多的glp-1受體激動(dòng)劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的之一是提供一種苯并咪唑或氮雜苯并咪唑類化合物，如通式(i)、通式(ii)、通式(ii’)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)、通式(vii)、通式(viii)、通式(ix)、通式(ii-3)、通式(v-3)等所述，及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物；

2、本發(fā)明的另一目的在于提供一種包含上述任一化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物作為活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體形成的藥物組合物；

3、本發(fā)明的另一目的在于提供上述通式的化合物或或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物作為glp-1r激動(dòng)劑的用途；

4、本發(fā)明的另一目的在于提供上述通式的化合物或或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物在治療和/或預(yù)防i型糖尿病、ii型糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、代謝綜合征、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病、血脂異常、腦梗塞、中風(fēng)、帕金森病、癡呆、胰島素抗性和肝臟胰島素抗性的藥物中的用途；優(yōu)選在制備用于治療和/或預(yù)防i型糖尿病、ii型糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、代謝綜合征、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病和血脂異常的藥物中的用途；

5、本發(fā)明的另一目的在于提供上述通式化合物的制備方法。

6、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

7、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(i)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

8、

9、其中：

10、r1選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選的被選自鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

11、r2選自：

12、r3相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選的被選自鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

13、r4相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選的被選自鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

14、環(huán)a選自：

15、環(huán)b選自：

16、r5相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選的被選自鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

17、r6相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)相鄰的r6連接形成3-6元的碳環(huán)或雜環(huán)及苯環(huán)，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選的被選自鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

18、r7相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選的被選自鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

19、其限制條件為當(dāng)環(huán)a是：時(shí)，且z選自cr10時(shí)，環(huán)b不選自：

20、為單鍵或雙鍵；

21、w選自：n，cr10；

22、x1選自：n，cr10；

23、x2選自：n，cr10；

24、y選自：o，nh；

25、z選自：n，cr10；

26、m選自：0、1或2；

27、n選自：0、1或2；

28、p選自：0、1、2或3；

29、q選自：0、1、2、3或4；

30、r8選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基、c1-c6的環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基；

31、r9選自：氫原子、c1-c6的烷基和烯基；

32、r10選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選的被選自鹵素、氰基、c1-c6的烷基、烯基、炔基、c1-c6的烷氧基、氨基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。

33、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其中優(yōu)選地：

34、r1選自氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代；

35、r3相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代；

36、r4相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代。

37、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其中優(yōu)選地：

38、r5相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代；

39、r6相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基，或者兩個(gè)相鄰的r6連接形成3-6元的碳環(huán)或雜環(huán)及苯環(huán)，其中所述的c1-c6的烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代；

40、r7相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代；

41、r10選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代。

42、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其中優(yōu)選地：

43、w選自：n，cr10；

44、x1選自：n，cr10；

45、x2選自：n，cr10；

46、y選自：o；

47、z選自：n，cr10；

48、r10選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6的烷基，其中所述的c1-c6的烷基任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代。

49、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其中優(yōu)選地：

50、環(huán)a選自：

51、環(huán)b選自：

52、其限制條件為當(dāng)環(huán)a是：時(shí)，且z選自cr10時(shí)，環(huán)b不選自：

53、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述的通式(i)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其中優(yōu)選地：

54、環(huán)b選自：

55、r7相同或不同，且各自獨(dú)立地選自：氫原子和鹵素；

56、r8選自氫原子、f、cl、甲基、乙基、環(huán)丙基、苯基、呋喃基。

57、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(ii)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

58、

59、其中：

60、r2選自：

61、r3獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

62、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；

63、r5獨(dú)立地選自：鹵素；

64、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；或者，兩個(gè)相鄰的r6連接形成環(huán)；

65、w選自：n，cr10；

66、x2選自：n，cr10；

67、q選自：n，ch；

68、p選自：0、1、2或3；

69、m選自：0、1或2；

70、n選自：0、1、2或3；

71、q選自：0、1或2；

72、r10選自：氫原子、鹵素。

73、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述通式(ii)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其具有通式(ii-1)所示的結(jié)構(gòu)：

74、

75、其中：

76、r2選自：

77、r3獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

78、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；

79、r5獨(dú)立地選自：鹵素；

80、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；或者，兩個(gè)相鄰的r6連接形成環(huán)；

81、w選自：n，cr10；

82、x2選自：n，cr10；

83、q選自：n，ch；

84、p選自：0、1、2或3；

85、m選自：0、1或2；

86、n選自：0、1、2或3；

87、r10選自：氫原子、鹵素。

88、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述通式(ii-1)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其中優(yōu)選地：所述r3選自氫原子、f；r4選自氫原子、f、cl、氰基、cf3、chf2；x2、q選自ch；r10選自氫原子、f。

89、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述通式(ii-1)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其具有通式(ii-1-1)所示的結(jié)構(gòu)：

90、其中優(yōu)選地：r4選自cl、氰基；r6選自氫原子、f；r10選自氫原子。

91、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述通式(ii)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其具有通式(ii-2)所示的結(jié)構(gòu)：

92、其中：

93、r2選自：

94、r3獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

95、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；

96、r5獨(dú)立地選自：鹵素；

97、w選自：n，cr10；

98、x2選自：n，cr10；

99、p選自：0、1、2或3；

100、n選自：0、1、2或3；

101、r10選自：氫原子、鹵素。

102、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述通式(ii-2)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其中優(yōu)選地：所述r5選自f；r3選自氫原子、f；x2選自ch；r10選自氫原子、f。

103、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述通式(ii-2)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，其具有通式(ii-2-1)所示的結(jié)構(gòu)：

104、其中優(yōu)選地：所述r4選自氫原子、cl、氰基；r10選自氫原子。

105、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(iii)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

106、

107、其中：

108、r2選自：

109、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；

110、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基、苯基、呋喃；

111、w選自：n，cr10；

112、q選自：n，ch；

113、a選自：o，s；

114、n選自：0、1、2或3；

115、r10選自：氫原子、鹵素；

116、為單鍵或雙鍵；

117、優(yōu)選地，所述r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；r10選自氫原子。

118、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(iv)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

119、

120、其中：

121、r2選自：

122、r3獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

123、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；

124、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；或者，兩個(gè)相鄰的r6連接形成環(huán)。

125、w選自：n，cr10；

126、q選自：n，ch；

127、a選自：o，s；

128、e選自：n，ch；

129、m選自：0、1或2；

130、n選自：0、1或2；

131、q選自：0、1或2；

132、r10選自：氫原子、鹵素；

133、當(dāng)e為ch，且q為ch時(shí)，兩個(gè)相鄰的r6連接成環(huán)；

134、優(yōu)選地，其具有通式(iv-1)所示的結(jié)構(gòu)：

135、其中所述r10選自氫原子、f；q、e中至少一個(gè)為n；a選自o；r6選自氫原子、f；n為1；

136、或者，優(yōu)選地，其具有如通式(iv-2)所示的結(jié)構(gòu)：

137、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述r3選自氫原子、f；r10選自氫原子、f；a選自o；e選自ch；n為1；更進(jìn)一步優(yōu)選地，r2選自：r10選自氫原子。

138、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(v)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

139、其中：r2選自：r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；或者，兩個(gè)相鄰的r6連接形成環(huán)；w選自：n，cr10；n選自：0、1、2或3；q選自：0、1或2；r10選自：氫原子、鹵素；

140、優(yōu)選地，其具有如通式(v-1)所示的結(jié)構(gòu)：

141、進(jìn)一步優(yōu)選地，r4選自氫原子、f、cl、氰基、cf3、chf2；r6選自氫原子、f；r10選自氫原子；n為1；更進(jìn)一步優(yōu)選地，r4選自氫原子、cl、氰基；

142、或者，優(yōu)選地，其具有如通式(v-2)所示的結(jié)構(gòu)：

143、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述r4選自氫原子、cl；r10選自氫原子；n為1。

144、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(vi)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

145、其中：r2選自：r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基；w選自：n，cr10；q選自：n，ch；a選自：o、s；n選自：0、1或2；r10選自氫原子、鹵素。

146、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(vii)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

147、其中：r2選自：r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；w選自n、cr10；n選自：0、1或2；r10選自氫原子、鹵素。

148、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(viii)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

149、其中：r2選自：r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；r6獨(dú)立地選自：氫原子、c2-c4的烯基；或者，兩個(gè)r6連接形成環(huán)；w選自n、cr10；q選自：n，ch；a選自：o、s；n選自：0、1或2；q選自：0或1；r10選自氫原子、鹵素。

150、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(ix)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

151、其中：r2選自：r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；r5選自氫原子、f；r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；n選自：0、1或2；q選自：0或1。

152、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(ii-3)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

153、

154、其中：

155、r1選自：氫原子、鹵素；

156、r2獨(dú)立地選自：

157、r3獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

158、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；

159、r5獨(dú)立地選自：鹵素；

160、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基；

161、w選自：n，ch；

162、p選自：0、1、2或3；

163、m選自：0、1或2、3；

164、n選自：0、1、2或3；

165、q選自：0、1或2；

166、s選自0、1或2；

167、優(yōu)選地，其具有通式(ii-3-1)所示的結(jié)構(gòu)：

168、

169、其中，r1a、r1b獨(dú)立地選自氫原子、f；

170、r2為：

171、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

172、m選自1或2；

173、p選自：1、2或3；

174、進(jìn)一步優(yōu)選地，其具有通式(ii-3-2)所示的結(jié)構(gòu)：

175、

176、其中，r3a、r3b獨(dú)立地選自f、氫原子；

177、r4獨(dú)立地選自f、cl、氰基；

178、r5a、r5b、r5c獨(dú)立地選自氫原子、f；

179、r6獨(dú)立地選自氫原子、f、cl；

180、更進(jìn)一步優(yōu)選地，r3a、r3b不同時(shí)為f，r5a、r5c獨(dú)立地選自氫原子、f，r5b為氫原子。

181、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(v-3)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

182、

183、其中：

184、r2選自：

185、r3獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

186、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；

187、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基；

188、w選自：n，ch；

189、m選自：0、1或2；

190、n選自：0、1、2或3；

191、q選自：0、1或2；

192、優(yōu)選地，其具有通式(v-3-1)所示的結(jié)構(gòu)：

193、

194、其中，r3選自氫原子、鹵素；r4選自氫原子、鹵素、氰基；r6選自氫原子、鹵素；

195、進(jìn)一步優(yōu)選地，r3選自氫原子、f；r4選自氫原子、cl、氰基；r6選自氫原子、cl；

196、進(jìn)一步優(yōu)選地，r4為cl。

197、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種如通式(ii’)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物：

198、

199、其中：

200、r1選自：氫原子、鹵素；

201、r2選自：

202、r3獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

203、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基、c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；

204、r5獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

205、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基、c3-c6的環(huán)烷基、苯基、呋喃、c2-c4的烯基；

206、w選自：n，cr10；

207、x2選自：n，cr10；

208、q選自：n，ch；

209、p選自：0、1、2或3；

210、m選自：0、1、2或3；

211、n選自：0、1、2或3；

212、q選自：0、1或2；

213、s選自0、1或2；

214、r10選自：氫原子、鹵素；

215、優(yōu)選地，其具有通式(ii’-1)所示的結(jié)構(gòu)：

216、

217、其中：

218、所述r3選自氫原子、f；

219、r4選自氫原子、f、cl、氰基、cf3、chf2；

220、x2、q選自ch；r10選自氫原子、f；

221、或者，

222、優(yōu)選地，其具有通式(ii’-3)所示的結(jié)構(gòu)：

223、

224、其中：

225、r4獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、氰基；

226、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素、c1-c6的烷基；

227、w選自：n，ch。

228、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述通式(ii’-1)所示的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步為通式(ii’-1-1)所示的結(jié)構(gòu)：

229、

230、其中：

231、所述r4選自cl、氰基；

232、r6選自氫原子、f；

233、r10選自氫原子。

234、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，上述通式(ii’-3)所示的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步為通式(ii’-3-1)所示的結(jié)構(gòu)：

235、

236、其中：

237、r1a、r1b獨(dú)立地選自氫原子、f；

238、r2為：

239、r6獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素；

240、m選自1或2；

241、p選自：1、2或3；

242、優(yōu)選地，通式(ii’-3)所示的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步為通式(ii’-3-2)所示的結(jié)構(gòu)：

243、

244、其中：

245、r3a、r3b獨(dú)立地選自f、氫原子；

246、r4獨(dú)立地選自f、cl、氰基；

247、r5a、r5b、r5c獨(dú)立地選自氫原子、f；

248、r6獨(dú)立地選自氫原子、f、cl；

249、進(jìn)一步優(yōu)選地，r3a、r3b不同時(shí)為f，r5a、r5c獨(dú)立地選自氫原子、f，r5b為氫原子。

250、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了如下所示的化合物，但不限于以下具體化合物：

251、

252、

253、

254、

255、

256、

257、

258、

259、

260、

261、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了一種藥物組合物，其至少包含一種本文中描述的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，與藥學(xué)上可接受的載體、添加劑或賦形劑。

262、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了本文中描述的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，以及前述的藥物組合物在制備用于glp-1受體激動(dòng)劑的藥物中的用途。

263、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，提供了本文中描述的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑合物或水合物，以及前述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防i型糖尿病、ii型糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、代謝綜合征、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病、血脂異常、腦梗塞、中風(fēng)、帕金森病、癡呆、胰島素抗性和肝臟胰島素抗性的藥物中的用途；優(yōu)選在制備用于治療和/或預(yù)防i型糖尿病、ii型糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、代謝綜合征、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心血管疾病和血脂異常的藥物中的用途。

264、定義和一般術(shù)語：

265、以下術(shù)語等用于描述本發(fā)明。應(yīng)該理解，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的那樣，沒有具體定義的術(shù)語被賦予與在本發(fā)明的上下文中使用該術(shù)語一致的含義。

266、本發(fā)明所使用的術(shù)語“烷基”是指飽和脂肪族烴基基團(tuán)，該術(shù)語包括直鏈和支鏈烴基。諸如，c1-c6烷基?！癱1-c6烷基”指具有1至6個(gè)碳原子的烷基，例如具有1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子、6個(gè)碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、己基(例如正己基)等。

267、本發(fā)明所使用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯。

268、本發(fā)明所使用的術(shù)語“烯基”是指含有碳碳雙鍵的脂族烴基團(tuán)，優(yōu)選具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。

269、本發(fā)明所使用的術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，如，乙炔基、丙炔基和丁炔基。

270、本發(fā)明所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指非芳香族的單或多環(huán)系，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)丙基。

271、本發(fā)明所使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”，其含有1個(gè)或多個(gè)選自o、n或s的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)系，優(yōu)選3-10元的單環(huán)或多環(huán)。

272、本發(fā)明所使用的術(shù)語“芳基”是指芳族基團(tuán)，諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基和聯(lián)苯基，優(yōu)選苯基。

273、本發(fā)明所使用的術(shù)語“雜芳基”是指含有1個(gè)或多個(gè)選自o、n或s的雜原子的芳香環(huán)，所述雜芳基可以為單-、雙-或三環(huán)環(huán)系，如：喹啉基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并惡唑、吲哚基等。

274、本發(fā)明所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿制備。

275、本發(fā)明所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同的化學(xué)組成但是原子和基團(tuán)的空間排列不同的化合物。這些包括對(duì)映體、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體或構(gòu)象異構(gòu)體。

276、本發(fā)明所使用的術(shù)語“外消旋體”是指等摩爾的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物，缺乏光學(xué)活性，以及它們的混合物，如外消旋混合物。

277、本發(fā)明所使用的“溶劑合物”來描述包括有任一上述化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可

278、接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)，采用術(shù)語“水合物”。

279、本發(fā)明所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指能夠遞送本發(fā)明有效量活性物質(zhì)、不干擾活性物質(zhì)的生物活性并且對(duì)宿主或者患者無毒副作用的任何制劑載體或介質(zhì)，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質(zhì)、膏基、洗劑基質(zhì)、軟膏基質(zhì)等。這些基質(zhì)包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進(jìn)劑等。

280、本發(fā)明的化合物還可在組成此類化合物的一個(gè)或多個(gè)原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素進(jìn)行放射標(biāo)記，如氘(d)、氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)。本發(fā)明化合物的所有同位素變型，不論放射與否，均涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

281、此外，任一上述化學(xué)式的化合物的前藥和酯也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

282、取得的有益技術(shù)效果：

283、1)本發(fā)明的化合物具備優(yōu)異的生物活性，例如，化合物14、化合物17、化合物18、化合物19、化合物21、化合物38、化合物67、化合物87、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107和化合物108等25個(gè)化合物的體外細(xì)胞活性顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物；例如，化合物17、化合物19、化合物21、化合物38、化合物61、化合物93、化合物94、化合物99、化合物100、化合物106和化合物107在體內(nèi)的降糖效果還顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物。

284、2)本發(fā)明的化合物具備良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如能夠有效延長(zhǎng)半衰期和增加血漿暴露量，化合物21、化合物93、化合物94、化合物99、化合物100等的體內(nèi)半衰期顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物。

285、3)本發(fā)明的化合物還具備安全的herg心臟毒性。