本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了式(i)化合物(其中變量在下文中定義)、包含該化合物的藥物組合物以及該化合物或組合物在治療pcsk9介導(dǎo)的疾病例如心血管疾病中的方法和用途。

背景技術(shù)：

1、發(fā)生在具有高水平的低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)的患者中的心血管疾病是導(dǎo)致其死亡的主要原因。ldl-c的水平升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病(cad)和動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的主要危險(xiǎn)因子。當(dāng)ldl-c減少時(shí)，心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。

2、家族性高膽固醇血癥(fh)患者中的低密度脂蛋白受體(ldlr)基因中的功能缺失突變與高血漿ldl-c水平和始于兒童時(shí)期的早發(fā)性cad密切相關(guān)。位于細(xì)胞膜上的ldlr通過(guò)受體介導(dǎo)的ldl-c攝取進(jìn)入細(xì)胞來(lái)降低血漿ldl-c的濃度。

3、在過(guò)去十年中，降脂領(lǐng)域的最大進(jìn)展之一是開(kāi)發(fā)了一種靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin?9型(pcsk9，其與ldlr結(jié)合并靶向它們進(jìn)行溶酶體降解)的脂質(zhì)調(diào)節(jié)療法。這是由于使用他汀類(lèi)藥物后pcsk9和ldlr的轉(zhuǎn)錄增加，這導(dǎo)致他汀類(lèi)藥物的脂質(zhì)限制減少。

4、因此，預(yù)期通過(guò)抑制pcsk9的生成或抑制pcsk9的功能能夠增加ldlr的數(shù)量，結(jié)果是血液ldl膽固醇水平由此降低。

5、從上述觀點(diǎn)出發(fā)，目前正在進(jìn)行關(guān)于抑制pcsk9的功能或抑制pcsk9的生成的研究。例如，已經(jīng)報(bào)道了用導(dǎo)向pcsk9的單克隆抗體抑制其功能，通過(guò)rna干擾抑制pcsk9的生成等嘗試。然而，對(duì)于心血管疾病患者，需要有效的小分子抑制劑來(lái)抑制pcsk9的功能。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種具有降低血液ldl膽固醇作用并且可用作藥物的活性成分的新化合物。更具體地，本公開(kāi)提供了一種下調(diào)pcsk9的功能的方法。

2、在一方面，本公開(kāi)涉及通式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、多晶型、前藥或同位素變體，以及它們的混合物：

3、

4、其中：

5、環(huán)a選自c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基或c6-10芳基；

6、環(huán)b選自c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基；

7、l1選自鍵、-o-、-c(o)-、-cr'r”-、-cr'r”-cr'r”-或-cr'r”-cr'r”-cr'r”-；

8、l2選自鍵、-c(o)-、-cr'r”-、-cr'r”-cr'r”-或-cr'r”-cr'r”-cr'r”-；

9、y選自o、s、nh或ch2；

10、r1選自h、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基；

11、r2選自h、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

12、rs1選自h、鹵素、-cn、-no2、-ora、-sra、-nrbrc、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基；

13、rs2選自h、鹵素、-cn、-no2、-ora、-sra、-nrbrc、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基；

14、rs3選自h、鹵素、-cn、-no2、-ora、-sra、-nrbrc、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基；

15、rs4選自h、鹵素、-cn、-no2、-ora、-sra、-nrbrc、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基；

16、m＝0、1、2、3、4或5；

17、n＝0、1、2、3或4；

18、p＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；

19、q＝0、1、2、3、4或5；

20、以及其中，

21、r'和r”各自獨(dú)立地選自h、鹵素、-ora、-sra、-nrbrc、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrbrc、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

22、ra獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基；

23、rb和rc各自獨(dú)立地選自h、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環(huán)烷基、3至7元雜環(huán)基、c6-10芳基或5至10元雜芳基；或者，rb、rc和n原子一起形成3至7元雜環(huán)基；

24、其中y、r1、r2、rs1、rs2、rs3和rs4中的每一個(gè)任選地被1、2或3個(gè)r基團(tuán)取代，其中r獨(dú)立地選自h、-oh、鹵素、-no2、羰基、-l-cn、-l-ora、-l-sra、-l-nrbrc、-l-c(o)ra、-l-c(s)ra、-l-c(o)ora、-l-c(s)ora、-l-c(o)-nrbrc、-l-c(s)-nrbrc、-l-o-c(o)ra、-l-o-c(s)ra、-l-n(rb)-c(o)-ra、-l-n(rb)-c(s)-ra、-l-s(o)xra、-l-s(o)xora、-l-s(o)xnrbrc、-l-n(rb)-s(o)x-ra、-l-n(rb)-s(o)x-nrbrc、-l-n(rb)-c(o)ora、-l-n(rb)-c(s)ora、-l-o-c1-6亞烷基-ora、-l-c(o)-c1-6亞烷基-nrbrc、-l-n(rb)-c(o)-nrbrc、-l-n(rb)-c(s)-nrbrc、-l-o-c(o)-nrbrc、-l-o-c(s)-nrbrc、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-l-c3-7環(huán)烷基、-l-3至7元雜環(huán)基、-l-c6-10芳基或-l-5至10元雜芳基；其中所述c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-l-c3-7環(huán)烷基、-l-3至7元雜環(huán)基、-l-c6-10芳基或-l-5至10元雜芳基各自進(jìn)一步任選地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代：

25、-l-cn、-no2、羰基、-l-ora、-l-sra、-l-nrbrc、-l-c(o)ra、-l-c(s)ra、-l-c(o)ora、-l-c(s)ora、-l-c(o)-nrbrc、-l-c(s)-nrbrc、-l-o-c(o)ra、-l-o-c(s)ra、-l-n(rb)-c(o)-ra、-l-n(rb)-c(s)-ra、-l-s(o)xra、-l-s(o)xora、-l-s(o)xnrbrc、-l-n(rb)-s(o)x-ra、-l-n(rb)-s(o)x-nrbrc、-l-n(rb)-c(o)ora、-l-n(rb)-c(s)ora、-l-o-c1-6亞烷基-ora、-l-c(o)-c1-6亞烷基-nrbrc、-l-n(rb)-c(o)-nrbrc、-l-n(rb)-c(s)-nrbrc、-l-o-c(o)-nrbrc或-l-o-c(s)-nrbrc；

26、l選自化學(xué)鍵、-c1-6亞烷基-、-c2-6亞烯基-或-c2-6亞炔基-；

27、x＝0、1或2。

28、在另一方面，本公開(kāi)提供了含有本公開(kāi)化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

29、在另一方面，本公開(kāi)提供了含有本公開(kāi)化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，其還含有其它治療劑，例如他汀類(lèi)藥物。

30、在另一方面，本公開(kāi)提供了本公開(kāi)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防pcsk9介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。

31、在另一方面，本公開(kāi)提供一種在受試者中治療和/或預(yù)防pcsk9介導(dǎo)的疾病的方法，包括向所述受試者給藥本公開(kāi)化合物或本公開(kāi)組合物。

32、在另一方面，本公開(kāi)提供了本公開(kāi)化合物或組合物，其用于治療和/或預(yù)防pcsk9介導(dǎo)的疾病。

33、在具體實(shí)施方案中，本文所述的疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、血脂紊亂、高甘油三酯血癥、高血壓、心力衰竭、心律失常、低hdl水平、高ldl水平、猝死、穩(wěn)定型心絞痛、冠心病、急性心肌梗塞、心肌梗塞的二級(jí)預(yù)防、心肌病、心內(nèi)膜炎、2型糖尿病、胰島素抵抗、糖耐量異常、高膽固醇血癥(包括雜合子和純合子家族性高膽固醇血癥)、中風(fēng)、高脂血癥、高脂蛋白血癥、慢性腎病、間歇性跛行、高磷血癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化、外周動(dòng)脈疾病、糖尿病腎病、hiv感染中的高膽固醇血癥、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acs)、非酒精性脂肪肝、動(dòng)脈閉塞性疾病、腦動(dòng)脈硬化、腦血管疾病、心肌缺血、非酒精性脂肪肝(nlld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)和糖尿病自主神經(jīng)病變。

34、由隨后的具體實(shí)施方式、實(shí)施例和權(quán)利要求，本公開(kāi)的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。

35、定義

36、化學(xué)定義

37、下面更詳細(xì)地描述具體官能團(tuán)和化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義。

38、當(dāng)列出數(shù)值范圍時(shí)，既定包括該范圍內(nèi)的每個(gè)值和子范圍。例如，“c1-6烷基”旨在包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。

39、“c1-6烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，c1-4烷基是優(yōu)選的。示例性的c1-6烷基包括：甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、異丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、異丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。術(shù)語(yǔ)“c1-6烷基”還包括雜烷基，其中一或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。常規(guī)烷基縮寫(xiě)包括：me(-ch3)、et(-ch2ch3)、ipr(-ch(ch3)2)、npr(-ch2ch2ch3)、n-bu(-ch2ch2ch2ch3)或i-bu(-ch2ch(ch3)2)。

40、“c2-6烯基”是指具有2至6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，c2-4烯基是優(yōu)選的。示例性的c2-6烯基包括：乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)、戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)，等等。術(shù)語(yǔ)“c2-6烯基”還包括雜烯基，其中一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

41、“c2-6炔基”是指具有2至6個(gè)碳原子、至少一個(gè)碳-碳叁鍵以及任選地一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，c2-4炔基是優(yōu)選的。示例性的c2-6炔基包括但不限于：乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)、戊炔基(c5)、己炔基(c6)，等等。術(shù)語(yǔ)“c2-6炔基”還包括雜炔基，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))碳原子被雜原子(例如氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

42、“-c1-6亞烷基-、-c2-6亞烯基-或-c2-6亞炔基-”是指上述定義的“c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基”的二價(jià)基團(tuán)。

43、“c1-6亞烷基”是指除去c1-6烷基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的亞烷基。在一些實(shí)施方案中，c1-4亞烷基是特別優(yōu)選的。未取代的亞烷基基團(tuán)包括但不限于：亞甲基(-ch2-)、亞乙基(-ch2ch2-)、亞丙基(-ch2ch2ch2-)、亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、亞戊基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)、亞己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)，等等。示例性的取代的亞烷基基團(tuán)，例如，被一個(gè)或多個(gè)烷基(甲基)基團(tuán)取代的亞烷基基團(tuán)，包括但不限于：取代的亞甲基(-ch(ch3)-、-c(ch3)2-)、取代的亞乙基(-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2-、-ch2c(ch3)2-)、取代的亞丙基(-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2-)，等等。

44、“c2-6亞烯基”是指除去c2-6烯基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的亞烯基。在一些實(shí)施方案中，c2-4亞烯基是特別優(yōu)選的。示例性的未取代的亞烯基基團(tuán)包括但不限于：亞乙烯基(-ch＝ch-)和亞丙烯基(例如，-ch＝chch2-、-ch2-ch＝ch-)。示例性的取代的亞烯基基團(tuán)，例如，被一個(gè)或多個(gè)烷基(甲基)基團(tuán)取代，包括但不限于：取代的亞乙烯基(-c(ch3)＝ch-、-ch＝c(ch3)-)、取代的亞丙烯基(例如，-c(ch3)＝chch2-、-ch＝c(ch3)ch2-、-ch＝chch(ch3)-、-ch＝chc(ch3)2-、-ch(ch3)-ch＝ch-、-c(ch3)2-ch＝ch-、-ch2-c(ch3)＝ch-、-ch2-ch＝c(ch3)-)，等等。

45、“c2-6亞炔基”是指除去c2-6炔基的另一個(gè)氫而形成的二價(jià)基團(tuán)，并且可以是取代或未取代的亞炔基。在一些實(shí)施方案中，c2-4亞炔基是特別優(yōu)選的。示例性的亞炔基基團(tuán)包括但不限于：亞乙炔基(-c≡c-)、取代或未取代的亞丙炔基(-c≡cch2-)，等等。

46、“鹵代”或“鹵素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。

47、“c1-6鹵代烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的上述“c1-6烷基”。示例包括單鹵代的、二鹵代的、多鹵代的(包括全鹵代的)烷基。單鹵素取代基在基團(tuán)中可以具有一個(gè)碘、溴、氯或氟原子；二鹵素取代基和多鹵素取代基可以具有兩個(gè)或更多個(gè)相同的鹵素原子或不同鹵素的組合。示例性的優(yōu)選的鹵代烷基基團(tuán)包括：?jiǎn)畏谆?、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。鹵代烷基基團(tuán)可以在任何可用的連接點(diǎn)上被取代，例如，取代有1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基。

48、“c3-7環(huán)烷基”是指具有3至7個(gè)環(huán)碳原子和零個(gè)雜原子的非芳香環(huán)烴基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，c3-6環(huán)烷基是特別優(yōu)選的，以及c5-6環(huán)烷基是更優(yōu)選的。環(huán)烷基還包括其中上述環(huán)烷基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基稠合的環(huán)體系，其中連接點(diǎn)在環(huán)烷基環(huán)上，且在這樣的情況中，碳的數(shù)目繼續(xù)表示環(huán)烷基體系中的碳的數(shù)目。示例性的環(huán)烷基基團(tuán)包括但不限于：環(huán)丙基(c3)、環(huán)丙烯基(c3)、環(huán)丁基(c4)、環(huán)丁烯基(c4)、環(huán)戊基(c5)、環(huán)戊烯基(c5)、環(huán)己基(c6)、環(huán)己烯基(c6)、環(huán)己二烯基(c6)、環(huán)庚基(c7)、環(huán)庚烯基(c7)、環(huán)庚二烯基(c7)、環(huán)庚三烯基(c7)，等等。環(huán)烷基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

49、“3-11元雜環(huán)基”是指具有環(huán)碳原子和1至5個(gè)環(huán)雜原子的3至11元非芳香環(huán)系的基團(tuán)，其中，每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的雜環(huán)基中，只要化合價(jià)允許，連接點(diǎn)可以是碳或氮原子。在一些實(shí)施方案中，3至9元雜環(huán)基是優(yōu)選的，其為具有環(huán)碳原子和1至5個(gè)環(huán)雜原子的3至9元非芳香環(huán)系的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，3至7元雜環(huán)基是優(yōu)選的，其為具有環(huán)碳原子和1至4個(gè)環(huán)雜原子的3至7元非芳香環(huán)系的基團(tuán)。3至6元雜環(huán)基是優(yōu)選的，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的3至6元非芳香環(huán)系的基團(tuán)。4至6元雜環(huán)基是優(yōu)選的，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的4至6元非芳香環(huán)系的基團(tuán)。5至6元雜環(huán)基是更優(yōu)選，其為具有環(huán)碳原子和1至3個(gè)環(huán)雜原子的5至6元非芳香環(huán)系的基團(tuán)。雜環(huán)基還包括其中上述雜環(huán)基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基稠合的環(huán)體系，其中連接點(diǎn)在環(huán)烷基環(huán)上，或其中上述雜環(huán)基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基稠合的環(huán)體系，其中連接點(diǎn)在雜環(huán)基環(huán)上；且在這樣的情況下，環(huán)成員的數(shù)目繼續(xù)表示在雜環(huán)基環(huán)體系中環(huán)成員的數(shù)目。示例性的包含一個(gè)雜原子的3元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丙基、硫雜環(huán)丙基(thiorenyl)。示例性的含有一個(gè)雜原子的4元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基和硫雜環(huán)丁基。示例性的含有一個(gè)雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個(gè)雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：二氧雜環(huán)戊基、氧硫雜環(huán)戊基(oxasulfuranyl)、二硫雜環(huán)戊基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個(gè)雜原子的5元雜環(huán)基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個(gè)雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環(huán)己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個(gè)雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：哌嗪基、嗎啉基、二硫雜環(huán)己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個(gè)雜原子的6元雜環(huán)基包括但不限于：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個(gè)雜原子的7元雜環(huán)基包括但不限于：氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基和硫雜環(huán)庚烷基。示例性的與c6芳基稠合的5元雜環(huán)基基團(tuán)(本文也稱(chēng)為5,6-雙環(huán)雜環(huán)基)包括但不限于：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的與c6芳基稠合的6元雜環(huán)基基團(tuán)(本文也稱(chēng)為6,6-雙環(huán)雜環(huán)基)包括但不限于：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

50、3至11元雜環(huán)基還包括螺雜環(huán)基，即，其中的兩個(gè)環(huán)(例如，雜環(huán)和碳環(huán))共享一個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是如上定義的雜環(huán)基。更具體地，螺雜環(huán)基是由兩個(gè)4元環(huán)、兩個(gè)5元環(huán)、兩個(gè)6元環(huán)、一個(gè)4元環(huán)和一個(gè)5元環(huán)、一個(gè)4元環(huán)和一個(gè)6元環(huán)，或一個(gè)5元環(huán)和一個(gè)6元環(huán)形成的螺環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是如上定義的4至6元雜環(huán)基。含有1、2或3個(gè)o、n或s雜原子的4至6元雜環(huán)基是優(yōu)選的。

51、優(yōu)選的雜環(huán)基的具體實(shí)例包括：吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫噻唑基、二氫噻唑基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并噻吩、二氫苯并呋喃基、異二氫苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、1,2-二氫異喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹啉、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1h-3-氮雜芴、5,6,7-三氫-1,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2h-苯并[l,4]噁嗪基、苯并[1,4]二氧環(huán)戊基、2,3-二氫-1h-lk'-苯并[d]異噻唑-6-基、2,3-二-苯并[1,4]二噁英基、二氫苯并呋喃、2-氧代氮雜環(huán)丙烷-1-基、2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基、2-氧代氮雜環(huán)辛烷-1-基、2-氧代氮雜環(huán)壬烷-1-基、2-氧代氮雜環(huán)癸烷-1-基、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷基、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、氮雜環(huán)壬烷、氮雜環(huán)癸烷、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氮雜螺環(huán)[3.3]庚烷、二氮雜螺環(huán)[3.4]辛烷、二氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷、二氮雜螺環(huán)[4.4]壬烷、二氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷和二氮雜螺環(huán)[5.5]十一烷。

52、“c6-10芳基”是指具有6-10個(gè)環(huán)碳原子和零個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)的(例如，雙環(huán))4n+2芳族環(huán)體系(例如，具有以環(huán)狀排列共享的6或10個(gè)π電子)的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，芳基基團(tuán)具有六個(gè)環(huán)碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些實(shí)施方案中，芳基具有十個(gè)環(huán)碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合的環(huán)系統(tǒng)，而且連接點(diǎn)在所述芳基環(huán)上，在這種情況下，碳原子的數(shù)目繼續(xù)表示所述芳基環(huán)系統(tǒng)中的碳原子數(shù)目。芳基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

53、“5-10元雜芳基”是指具有環(huán)碳原子和1-4個(gè)環(huán)雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)的4n+2芳族環(huán)體系(例如，具有以環(huán)狀排列共享的6或10個(gè)π電子)的基團(tuán)，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。在含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的雜芳基中，只要化合價(jià)允許，連接點(diǎn)可以是碳或氮原子。雜芳基雙環(huán)系統(tǒng)在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中可以包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環(huán)與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合的環(huán)系統(tǒng)，而且連接點(diǎn)在所述雜芳基環(huán)上，在這種情況下，碳原子的數(shù)目繼續(xù)表示所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)中的碳原子數(shù)目。在一些實(shí)施方案中，5-6元雜芳基是特別優(yōu)選的，其為具有環(huán)碳原子和1-4個(gè)環(huán)雜原子的5-6元單環(huán)或雙環(huán)的4n+2芳族環(huán)體系的基團(tuán)。示例性的含有一個(gè)雜原子的5元雜芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個(gè)雜原子的5元雜芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個(gè)雜原子的5元雜芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個(gè)雜原子的5元雜芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一個(gè)雜原子的6元雜芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有兩個(gè)雜原子的6元雜芳基包括但不限于：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個(gè)或四個(gè)雜原子的6元雜芳基分別包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個(gè)雜原子的7元雜芳基包括但不限于：氮雜環(huán)庚三烯基、氧雜環(huán)庚三烯基和硫雜環(huán)庚三烯基。示例性的5,6-雙環(huán)雜芳基包括但不限于：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環(huán)雜芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團(tuán)可以被一或多個(gè)取代基任選取代，例如，被1至5個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基或1個(gè)取代基取代。

54、優(yōu)選的雜芳基的具體實(shí)例包括：吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(4h-1,2,4-三唑基、1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基)、吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁唑基(1,2,4-噁唑基、1,3,4-噁唑基、1,2,5-噁唑基)、噻唑基、噻二唑基(1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)。

55、“羰基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用(例如氨基羰基)，均由-c(o)-表示。

56、如本文所定義的烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基為任選取代的基團(tuán)。

57、示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：鹵素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)2、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3、-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)2raa、-op(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)2n(rbb)2、-op(＝o)2n(rbb)2、-p(＝o)(nrbb)2、-op(＝o)(nrbb)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(nrbb)2、-p(rcc)2、-p(rcc)3、-op(rcc)2、-op(rcc)3、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代；

58、或者在碳原子上的兩個(gè)偕氫被基團(tuán)＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc取代；

59、raa的每個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)raa基團(tuán)結(jié)合以形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代；

60、rbb的每個(gè)獨(dú)立地選自：氫、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)rbb基團(tuán)結(jié)合以形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代；

61、rcc的每個(gè)獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)rcc基團(tuán)結(jié)合以形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代；

62、rdd的每個(gè)獨(dú)立地選自：鹵素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2,、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)2ree、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rgg基團(tuán)取代，或兩個(gè)偕rdd取代基可以組合形成＝o或＝s；

63、ree的每個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rgg基團(tuán)取代；

64、rff的每個(gè)獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者兩個(gè)rff基團(tuán)結(jié)合形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中，每個(gè)烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rgg基團(tuán)取代；

65、rgg的每個(gè)獨(dú)立地選自：鹵素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)2(c1-6烷基)、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7碳環(huán)基、c6-c10芳基、c3-c7雜環(huán)基、c5-c10雜芳基；或者兩個(gè)偕rgg取代基可結(jié)合形成＝o或＝s；其中，x-為反離子。

66、示例性的氮原子上取代基包括但不限于：氫、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者連接至氮原子的兩個(gè)rcc基團(tuán)結(jié)合形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中每個(gè)烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨(dú)立地被0、1、2、3、4或5個(gè)rdd基團(tuán)取代，且其中raa、rbb、rcc和rdd如上所述。

67、其它定義

68、本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”涉及逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語(yǔ)適用的障礙或病癥的進(jìn)展或者預(yù)防之，或者這類(lèi)障礙或病癥的一種或多種癥狀。本文所用的名詞“治療”涉及動(dòng)詞治療的動(dòng)作，后者是如剛才所定義的。

69、本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示本公開(kāi)化合物的那些羧酸鹽、氨基酸加成鹽，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與患者組織接觸，不會(huì)產(chǎn)生不恰當(dāng)?shù)亩拘?、刺激作用、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)，就它們的預(yù)期應(yīng)用而言是有效的，包括(可能的話)本公開(kāi)化合物的兩性離子形式。

70、術(shù)語(yǔ)“鹽”是指無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸結(jié)合本公開(kāi)化合物的相對(duì)無(wú)毒的加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備，或者通過(guò)分離由純的游離堿形式的化合物與合適的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸分別反應(yīng)產(chǎn)生的鹽來(lái)制備。只要本公開(kāi)的化合物是堿性化合物，它們就能夠與各種無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成多種不同的鹽。盡管這些鹽用于動(dòng)物給藥必須是藥學(xué)上可接受的，但在實(shí)踐中通常需要首先從反應(yīng)混合物中分離出堿性化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽，然后用堿性試劑簡(jiǎn)單地處理以轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，隨后將游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。堿性化合物的酸加成鹽是通過(guò)將游離堿形式與所需的足量的酸通過(guò)常規(guī)方式接觸以形成鹽來(lái)制備的。按照常規(guī)方式使鹽形式與堿接觸，再分離游離堿，可以使游離堿再生。游離堿形式在某些物理性質(zhì)上多少不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度。但是出于本公開(kāi)的目的，鹽還是等價(jià)于它們各自的游離堿。

71、藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺生成的，例如堿金屬與堿土金屬氫氧化物或有機(jī)胺。用作陽(yáng)離子的金屬的實(shí)例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實(shí)例有n,n'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普魯卡因。

72、酸性化合物的堿加成鹽可以這樣制備，按照常規(guī)方式使游離酸形式與足量所需的堿接觸，生成鹽。按照常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸，再分離游離酸，可以使游離酸再生。游離酸形式在某些物理性質(zhì)上多少不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本公開(kāi)的目的，鹽還是等價(jià)于它們各自的游離酸。

73、鹽可以是從無(wú)機(jī)酸制備的硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物和碘化物。酸的實(shí)例包括鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和羥乙磺酸鹽等。鹽也可以是從有機(jī)酸制備的，例如脂肪族一元與二元羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族與芳香族磺酸等。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽可以包括基于堿金屬與堿土金屬的陽(yáng)離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無(wú)毒的銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等(例如參見(jiàn)berge?s.m.et?al.,"pharmaceuticalsalts,"j.pharm.sci.，1977；66:1-19，引入此作為參考)。

74、示例性的本公開(kāi)化合物的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酯包括：c1-c6烷基酯，其中，烷基基團(tuán)是直鏈或支鏈的。可接受的酯還包括c5-c7環(huán)烷基酯以及芳基烷基酯(例如但不限于芐酯)。c1-c4烷基酯是優(yōu)選的。本公開(kāi)化合物的酯可以根據(jù)常規(guī)方法制備，例如，march'sadvanced?organic?chemistry，第5版，m.b.smith&j.march,john?wiley&sons,2001。

75、示例性的本公開(kāi)化合物的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酰胺包括衍生自氨、一級(jí)c1-c6烷基胺和二級(jí)c1-c6二烷基胺的酰胺，其中，烷基基團(tuán)是直鏈或支鏈的。在二級(jí)胺的情況下，胺也可以是含有一個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)的形式。衍生自氨、c1-c3烷基一級(jí)胺和c1-c2二烷基二級(jí)胺的酰胺是優(yōu)選的。本公開(kāi)化合物的酰胺可以根據(jù)常規(guī)方法制備，例如，march'sadvanced?organic?chemistry，第5版，m.b.smith&j.march,john?wiley&sons,2001。

76、給藥的“受試者”包括但不限于：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長(zhǎng)的成人))和/或非人的動(dòng)物，例如，哺乳動(dòng)物，例如，靈長(zhǎng)類(lèi)(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動(dòng)物、貓和/或狗。在一些實(shí)施方案中，受試者是人。在一些實(shí)施方案中，受試者是非人動(dòng)物。本文可互換使用術(shù)語(yǔ)“人”、“患者”和“受試者”。

77、“疾病”、“障礙”和“病癥”在本文中可互換地使用。

78、除非另作說(shuō)明，否則，本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括受試者患有具體疾病、障礙或病癥時(shí)所發(fā)生的作用，它降低疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重程度，或延遲或減緩疾病、障礙或病癥的發(fā)展(“治療性治療”)，還包括在受試者開(kāi)始患有特定疾病、病癥或病癥之前發(fā)生的效果(“預(yù)防性治療”)。

79、通常，化合物的“有效量”是指足以引起目標(biāo)生物反應(yīng)的數(shù)量。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的那樣，本公開(kāi)化合物的有效量可以根據(jù)下列因素而改變：例如，生物學(xué)目標(biāo)、化合物的藥代動(dòng)力學(xué)、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況和癥狀。有效量包括治療有效量和預(yù)防有效量。

80、除非另作說(shuō)明，否則，本文使用的化合物的“治療有效量”是在治療疾病、障礙或病癥的過(guò)程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、障礙或病癥有關(guān)的一或多種癥狀延遲或最小化的量。化合物的治療有效量是指單獨(dú)使用或與其它療法聯(lián)用時(shí)，治療劑的量，它在治療疾病、障礙或病癥的過(guò)程中提供治療益處。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病癥的癥狀或病因、或增強(qiáng)其它治療劑的治療效果的量。

81、除非另作說(shuō)明，否則，本文使用的化合物的“預(yù)防有效量”是足以預(yù)防疾病、障礙或病癥的量，或足以預(yù)防與疾病、障礙或病癥有關(guān)的一或多種癥狀的量，或防止疾病、障礙或病癥復(fù)發(fā)的量?；衔锏念A(yù)防有效量是指單獨(dú)使用或與其它藥劑聯(lián)用時(shí)，治療劑的量，它在預(yù)防疾病、障礙或病癥的過(guò)程中提供預(yù)防益處。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”可以包括改善總體預(yù)防的量，或增強(qiáng)其它預(yù)防藥劑的預(yù)防效果的量。

82、“組合”以及相關(guān)術(shù)語(yǔ)是指同時(shí)或依次給藥本公開(kāi)化合物和其它治療劑。例如，本公開(kāi)化合物可以與其它治療劑以分開(kāi)的單位劑型同時(shí)或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時(shí)給藥。