本技術(shù)涉及吡咯并嘧啶itk抑制劑的制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、酪氨酸激酶(tftk)的tec(在肝細胞癌中表達的酪氨酸激酶)家族由五個家族成員組成：tec、btk(布魯頓酪氨酸激酶)、bmx(x染色體上的骨髓激酶，也稱為etk)、rlk(靜止淋巴細胞激酶，也稱為txk)和itk(白介素-2誘導型t細胞激酶，也稱為emt和tsk)。這些激酶對于造血細胞生物學的調(diào)控以及更具體的淋巴細胞和髓樣細胞的發(fā)育和活性是首要的。tftk與其他非受體酪氨酸激酶具有結(jié)構(gòu)相似性，同時展現(xiàn)出一些家族特異性基序，從而造成多種多樣的與復雜的定位、支架和激活機制相關(guān)的域結(jié)構(gòu)。通常，tftk含有參與脂質(zhì)相互作用和膜靶向的氨基末端plekstrin同源域(ph域)，然后是結(jié)合通常參與脯氨酸富集域結(jié)合的zn2+域和sh3域的btk同源域(bh)。磷酸酪氨酸結(jié)合sh2域和羧基末端atp結(jié)合激酶域形成tftk結(jié)構(gòu)。除了分別在肝細胞和內(nèi)皮細胞中表達的etk和tec之外，tftk表達通常限于造血譜系細胞。bmx在單核細胞、粒細胞和心臟內(nèi)皮細胞中表達，而btk在b細胞和肥大細胞中表達，但不在漿細胞和t細胞中表達。tec、rlk和itk均在t細胞中表達。迄今為止，在t細胞中具有最明顯生物學作用的tftk是itk。

2、已經(jīng)證明t細胞受體(tcr)的抗原/mhc依賴性激活通過itk轉(zhuǎn)導其信號。tcr刺激造成激酶lck的激活以及cd3上基于免疫受體酪氨酸的激活基序(itam)的隨后磷酸化，從而誘導激酶zap70的結(jié)合和激活。zap70轉(zhuǎn)而使銜接蛋白lat和slp-76磷酸化，slp-76與lck和其他蛋白質(zhì)一起形成異源多聚體信號傳導復合物，該復合物激活pi3k并且在質(zhì)膜上生成pip3。itk經(jīng)由sh2域和sh3域與該信號傳導復合物結(jié)合，并且通過其ph域與pip3結(jié)合，從而造成itk?y511的lck依賴性磷酸化和隨后的y180的itk自磷酸化。激活的itk使plcγ1磷酸化，plcγ1一旦被激活就將pip2水解成第二信使ip3和dag。這些事件結(jié)果的細胞后果包含鈣動員和鈣通量、pkc和mek/erk途徑激活、以及經(jīng)由ap1、nfκ激活的nfat的轉(zhuǎn)錄激活。作為tcr激活途徑中的關(guān)鍵酶，itk以多種方式(包含陽性選擇和陰性選擇、細胞分化、以及細胞因子產(chǎn)生和釋放)影響t細胞功能。

3、已經(jīng)通過嚙齒動物中itk基因的基因敲低/激酶失活以及通過表征人itk突變個體來描述itk在t細胞功能中的作用。具有itk基因的無效突變的小鼠表達減少的成熟t細胞數(shù)量和胸腺細胞發(fā)育的阻滯、以及減少的tcr驅(qū)動的t細胞增殖響應(yīng)。有趣的是，il2和cd28信號傳導以及pma/離子霉素驅(qū)動的響應(yīng)保持不變，從而表明itk響應(yīng)是膜近端和刺激特異性的。似乎itk負責tcr信號傳導的擴增而不是‘開/關(guān)’轉(zhuǎn)換，因為與單獨的itk基因缺失相比，小鼠中表達tftk、itk和rlk的t細胞的雙重敲除產(chǎn)生了更完整的tcr失活表型。與itk似乎對初始t細胞激活(t?cell?activation)具有的調(diào)節(jié)作用形成對照，其在t輔助細胞分化中起著更顯著的作用。itk缺陷型小鼠中的幾項研究已經(jīng)證明，對寄生蟲感染的th2保護性響應(yīng)的降低。這種降低的th2響應(yīng)與th2細胞因子il4、il5、il13和il10的濃度減小以及rlk表達的降低有關(guān)。與安裝th2驅(qū)動的響應(yīng)的itk要求形成對照，其對th1響應(yīng)的影響不大。例如，itk敲除細胞中的ifng產(chǎn)生被部分地抑制，而雙重itk/rlk敲除具有更嚴重的表型。itk敲除體內(nèi)研究和體外研究中th17?t輔助細胞的評價證明了，il17a?mrna和蛋白質(zhì)的降低，而對il17f具有小的影響。使用itk敲除小鼠研究itk在細胞毒性cd8+t細胞中的作用。itk缺陷型cd8+t細胞的刺激造成plcg1、erk和p38?mapk的激活降低以及ca2+反應(yīng)的喪失，從而造成減少的增殖響應(yīng)和效應(yīng)細胞因子產(chǎn)生(il2、il4和ifng)，而不影響這些細胞的溶細胞能力。除了在cd4+t細胞和cd8+t細胞中觀察到的缺陷之外，自然殺傷t細胞發(fā)育和tcr刺激的響應(yīng)在itk敲除細胞和動物中降低。

4、嚙齒動物基因敲除研究反映了酶表達(未必是其催化活性)對生物學響應(yīng)的影響。由于除了其催化作用之外，itk還通過其多域結(jié)構(gòu)在支架中發(fā)揮作用。重要的是描述阻滯這些功能中的每種對細胞生物學的影響。不依賴激酶活性的itk活性包含將鳥嘌呤核苷酸交換因子vav募集到與肌動蛋白聚合相關(guān)的細胞膜上(ph和sh2域依賴性)、抗原受體刺激、以及srf的受體激活。然而，表達itk激酶域缺失的轉(zhuǎn)基因的itk基因敲除小鼠證明了該激酶域?qū)τ谡h2響應(yīng)的誘導至關(guān)重要。

5、itk表達和活性與人類疾病之間的關(guān)系最近已經(jīng)在表征個體的研究中得到記錄，所述個體展現(xiàn)出編碼該蛋白質(zhì)的基因中的突變和/或表達與疾病之間的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)來自患有中度至重度特應(yīng)性皮炎(一種th2驅(qū)動的慢性炎癥性皮膚疾病)的患者的外周血t細胞中itk基因升高。對季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎中疾病相關(guān)性單核苷酸多態(tài)性(snp)的調(diào)查研究將itk鑒別為顯著的風險因素。在由于免疫失調(diào)而死亡的同胞中未發(fā)現(xiàn)人類原發(fā)性免疫缺陷，該免疫失調(diào)造成愛潑斯坦巴爾病毒(ebv)感染后的淋巴細胞增殖。該紊亂與造成酶的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性和降低的穩(wěn)態(tài)水平的itk的sh2域的錯義(r335w)突變有關(guān)。該發(fā)現(xiàn)在研究中被證實并且被擴展，該研究鑒別了攜帶造成過早的終止密碼子和降低的蛋白質(zhì)表達和/或活性的itk中的c1764g無義突變的三個患者。這些患者呈現(xiàn)有ebv陽性霍奇金淋巴瘤。這兩篇報告表明，人中itk基因的突變破壞造成常染色體隱性淋巴組織增生性紊亂，并且將該激酶鑒別為t細胞生物學中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。

6、除了上文總結(jié)的人類遺傳數(shù)據(jù)之外，動物模型還支持itk作為自身免疫疾病和炎性疾病的治療靶標。itk敲除小鼠在變應(yīng)性哮喘模型中顯示出降低的氣道超敏反應(yīng)和炎癥。在特應(yīng)性皮炎的小鼠模型中，itk缺陷型小鼠未發(fā)展炎癥，而itk抑制降低野生型小鼠的響應(yīng)。tcr依賴性ca2+動員和轉(zhuǎn)錄因子誘導的itk依賴性調(diào)節(jié)使其成為免受甲型流感和hiv感染以及病毒復制的關(guān)鍵因素。itk抑制劑已經(jīng)被證明在多個階段改變hiv復制，并且具有作為有效hiv治療劑的潛力。

7、從腫瘤學的角度來看，研究已經(jīng)證明了itk抑制劑選擇性地靶向殺死急性淋巴細胞t細胞白血病和皮膚t細胞淋巴瘤，并且最低程度地影響正常t細胞。相對于正常t細胞和其他癌細胞系，itk在轉(zhuǎn)化的t細胞系中高度表達。在小鼠異種移植模型中證實了itk抑制對t細胞腫瘤的影響。起因于腫瘤抗原耐受誘導(相對于引發(fā))的免疫系統(tǒng)的癌癥逃避對于腫瘤存活是關(guān)鍵性的。發(fā)展誘導t細胞無反應(yīng)性的微環(huán)境的腫瘤證明了改變的t細胞基因表達，表明與th2表型的偏差。itk抑制將有利于th1分化，并且可以用于增強癌癥免疫療法。

8、通過器官移植領(lǐng)域(halloran)最好地例證了同時抑制t細胞受體和細胞因子受體兩者下游的信號的效用。即刻移植后設(shè)置的護理標準是通過以在不同點處影響淋巴細胞激活的抑制劑混合物給藥來預防免疫移植排斥。在初始移植后時間段以及出院設(shè)置兩者中使用的最常見藥物是阻滯tcr信號傳導的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如prograf或neoral)和阻滯增殖誘導的細胞因子(如il-2或il-15)下游的抗代謝藥(如霉酚酸酯或雷帕霉素)。這些藥物不能用作單一療法，因為其將需要造成藥物特異性毒性的較高劑量。通過以次最佳劑量同時使用這些藥物，可以以降低的毒性實現(xiàn)協(xié)同免疫抑制。itk在tcr的下游，而jak3在細胞因子受體的共同g鏈的下游。通過在兩種激酶的催化域中共價修飾半胱氨酸，可以用單一藥物抑制兩種酶，從而協(xié)同地抑制t細胞的激活。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、如本文所描述的，實施方案針對本文公開的化合物、這樣的化合物的藥物組合物、這樣的化合物的制造方法和使用方法。

2、本文公開的一些實施方案針對式(i)的化合物：

3、

4、其中：

5、x是n或cr3；

6、n是0、1或2；

7、m是0、1或2；

8、r1選自coor6、c1-c5烷基-coor6、雙環(huán)烷基、c1-c5-烷基-雜環(huán)基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烷基、c(o)c1-c5烷基、c(o)c3-c6環(huán)烷基、c(o)c3-c6雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)基和烷基可選地被選自c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、cn、鹵族元素、coor6、或c1-c5-烷基-coor6的一個或更多個基團取代；

9、r2選自h、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、cn、oh、c1-c5烷氧基和鹵族元素，其中相同碳上的兩個r2基團可以與雜原子連接或者不與雜原子連接以形成螺環(huán)環(huán)系；

10、r3選自h、cn、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；

11、r4選自h、c1-c6烷基；

12、r5選自h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6-烷基-nh2、c1-c6烷基nh(c1-c6烷基)、c1-c6烷基-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基或c1-c6烷基-雜環(huán)基；

13、r6選自h、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-oh、c1-c5烷基-nh2、c1-c5烷基-nh-c1-c5烷基、和c1-c5烷基-n-(c1-c5烷基)(c1-c5烷基)；

14、以及式(i)的化合物的衍生物。

15、本文公開的一些實施方案針對式(ii)的化合物：

16、

17、其中：

18、x是n或cr23；

19、n是0、1或2；

20、m是0、1或2；

21、r21選自coor26、c1-c5烷基-coor26、雙環(huán)烷基、c1-c5-烷基-雜環(huán)基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烷基、c(o)c1-c5烷基、c(o)c3-c6環(huán)烷基、c(o)c3-c6雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)基和烷基可選地被選自c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、cn、鹵族元素、coor26、或c1-c5-烷基-coor26的一個或更多個基團取代；

22、r22選自h、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、cn、oh、c1-c5烷氧基、鹵族元素，并且其中相同碳上的兩個r2基團可以與雜原子連接或者不與雜原子連接以形成螺環(huán)環(huán)系；

23、r23選自h、cn、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；

24、r24選自h、c1-c6烷基；

25、r25選自h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6-烷基-nh2、c1-c6烷基nh(c1-c6烷基)、c1-c6烷基-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基或c1-c6烷基-雜環(huán)基；

26、r26選自h、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-oh、c1-c5烷基-nh2、c1-c5烷基-nh-c1-c5烷基、和c1-c5烷基-n-(c1-c5烷基)(c1-c5烷基)；

27、以及式(ii)的化合物的衍生物。

28、本文公開的一些實施方案針對式(iii)的化合物：

29、

30、其中：

31、x是cr33或n；

32、n是1或2；

33、當n是1時，m是0、1或2，當n是2時，m是1；

34、r31選自coor36、c1-c5烷基-coor36、雙環(huán)烷基、c1-c5-烷基-雜環(huán)基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烷基、c(o)c1-c5烷基、c(o)c3-c6環(huán)烷基、c(o)c3-c6雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)基和烷基可選地被選自c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、cn、鹵族元素、coor36、或c1-c5-烷基-coor36的一個或更多個基團取代；

35、r32選自h、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基；

36、r33選自h、cn、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；

37、r34選自h、c1-c6烷基；

38、r35選自h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6-烷基-nh2、c1-c6烷基nh(c1-c6烷基)、c1-c6烷基-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基；

39、r36選自h、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-oh、c1-c5烷基-nh2、c1-c5烷基-nh-c1-c5烷基、和c1-c5烷基-n-(c1-c5烷基)(c1-c5烷基)；

40、以及式(iii)的化合物的衍生物。

41、本文公開的一些實施方案針對式(iv)的化合物：

42、

43、其中：

44、x是cr43或n；

45、n是1或2；

46、當n是1時，m是0、1或2，當n是2時，m是1；

47、r41選自coor46、c1-c5烷基-coor46、雙環(huán)烷基、c1-c5-烷基-雜環(huán)基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烷基、c(o)c1-c5烷基、c(o)c3-c6環(huán)烷基、c(o)c3-c6雜環(huán)基，其中環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)基和烷基可選地被選自c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、cn、鹵族元素、coor46、或c1-c5-烷基-coor46的一個或更多個基團取代；

48、r42選自h、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基；

49、r43選自h、cn、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基；

50、r44選自h、c1-c6烷基；

51、r45選自h、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6-烷基-nh2、c1-c6烷基nh(c1-c6烷基)、c1-c6烷基-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基；

52、r46選自h、c1-c5烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c5-烷基-c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5烷基-c1-c5烷氧基、c1-c5烷基-oh、c1-c5烷基-nh2、c1-c5烷基-nh-c1-c5烷基、和c1-c5烷基-n-(c1-c5烷基)(c1-c5烷基)；

53、以及式(iv)的化合物的衍生物。

54、在一些實施方案中，式(i)化合物或式(i)化合物的衍生物選自：

55、

56、

57、

58、

59、

60、

61、

62、

63、

64、

65、

66、

67、

68、

69、

70、以及

71、

72、在一些實施方案中，式(iii)化合物或式(iii)化合物的衍生物選自：

73、

74、

75、

76、以及

77、

78、本文公開的一些實施方案針對一種藥物組合物，藥物組合物包括：一種或更多種化合物以及藥學上可接受的載體、佐劑或溶媒，一種或更多種化合物選自式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物、以及式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物的衍生物。

79、本文公開的一些實施方案針對一種抑制細胞群體中的itk活性或jak3活性的方法，方法包括：以對于抑制細胞群體中的itk活性或jak3活性有效的量向細胞群體施用一種或更多種化合物，一種或更多種化合物選自式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物、以及式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物的衍生物。

80、在一些實施方案中，細胞群體是人類細胞群體。

81、本文公開的一些實施方案針對一種在有需要的受試者中治療itk介導的或jak3介導的紊亂的方法，方法包括：以對于治療itk介導的或jak3介導的紊亂有效的量向受試者施用一種或更多種化合物以及化合物的衍生物，一種或更多種化合物選自式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物。

82、在一些實施方案中，受試者是人受試者。

83、在一些實施方案中，itk介導的或jak3介導的紊亂選自自身免疫紊亂、慢性和/或急性炎性紊亂、自身炎性紊亂、關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身起病型幼年類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身起病型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病、成年起病型斯蒂爾病、血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎、起止點炎、末端病、感染性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、炎癥性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎、肌炎、自身免疫性肌炎、心臟炎、心肌炎、皮肌炎、幼年型皮肌炎、特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、痛風、硬皮病、幼年型硬皮病、賴特綜合征、脊椎炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、亞急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征、多肌炎、風濕性多肌痛、混合型結(jié)締組織病、血管炎、大血管血管炎、小血管血管炎、包含大動脈炎、韋格納肉芽腫、巨細胞動脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎的血管炎綜合征、結(jié)節(jié)病、家族性地中海熱、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征、默-韋綜合征、家族性寒冷性自身炎性綜合征、新生兒起病多系統(tǒng)炎性疾病、tnf受體相關(guān)周期性綜合征、胃腸道紊亂、炎性腸病、腸易激綜合征、痙攣性結(jié)腸、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、急性和慢性胰腺炎、乳糜瀉、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、牙周炎、齦炎、食管炎、胃炎、嗜酸細胞性胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、腹膜炎、牙周炎、腸炎、結(jié)腸炎、肺呼吸性紊亂、肺部炎癥、竇炎、鼻炎、肺炎、支氣管炎、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、哮喘、支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、嗜酸細胞性哮喘、丘-施綜合征、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、間質(zhì)性肺疾病、內(nèi)分泌紊亂、糖尿病、i型糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、艾迪生病、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血的自身免疫性萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睪丸炎、古德帕斯徹病、自身免疫性血小板減少、交感性眼炎、神經(jīng)紊亂/神經(jīng)肌肉紊亂、神經(jīng)退行性紊亂、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、家族性als、阿爾茨海默病、重癥肌無力(蘭-伊肌無力綜合征(lems))、格林-巴利綜合征、腦膜炎、腦炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腎病、免疫介導的腎小球性腎病、自身免疫性腎病、膜性腎小球病、慢性進行性腎病、糖尿病性腎病、腎纖維化、缺血/再灌注損傷相關(guān)性腎病、hiv相關(guān)性腎病、輸尿管梗阻性腎病、腎小球硬化癥、蛋白尿、腎病綜合征、多囊性腎臟疾病、常染色體顯性多囊性腎臟疾病、糖尿病性腎臟疾病、眼部紊亂、干眼、葡萄膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎、角膜病、聲帶炎、視網(wǎng)膜血管炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、免疫介導的視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、濕性黃斑變性、干性(老年性)黃斑變性、眼部惡性腫瘤、包含超敏反應(yīng)、i型超敏反應(yīng)、過敏癥、ii型超敏反應(yīng)、古德帕斯徹病、自身免疫性溶血性貧血、iii型超敏反應(yīng)疾病、阿圖斯反應(yīng)、血清病、iv型超敏反應(yīng)、接觸性皮炎、同種異體移植排斥的過敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)、纖維化和瘢痕形成的紊亂、肝臟纖維化、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、低度瘢痕形成、硬皮病、纖維化增加、疤痕疙瘩、術(shù)后瘢痕、皮膚病、銀屑病、特應(yīng)癥、特應(yīng)性皮炎、痤瘡、尋常型痤瘡、粉刺型痤瘡、炎性痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、瘢痕性痤瘡、頸項部瘢痕性痤瘡、化膿性汗腺炎、嗜中性皮膚病、壞疽性膿皮病、急性發(fā)熱性嗜中性皮膚病(斯威特綜合征)、持久隆起性紅斑(eed)、嗜中性外分泌性汗腺炎、組織細胞樣嗜中性皮膚病、腸旁路綜合征皮膚病、白塞病、柵欄狀嗜中性肉芽腫性皮炎、嗜中性蕁麻疹皮膚病、脫發(fā)、非瘢痕性脫發(fā)、斑禿(aa)、斑塊型aa、全禿(at)、普禿(au)、雄激素源性脫發(fā)(aga)、男性及女性型aga、蛇形斑禿、馬蹄形斑禿、靜止期脫發(fā)、頭癬、稀毛癥、單純性遺傳性稀毛癥、瘢痕性脫發(fā)、毛發(fā)扁平苔蘚、中央離心性疤痕性脫發(fā)、前額纖維化性脫發(fā)、眉毛脫落、鼻內(nèi)毛發(fā)脫落、白癜風、節(jié)段型白癜風、單節(jié)段型白癜風、雙節(jié)段型白癜風、多節(jié)段型白癜風、非節(jié)段型白癜風、肢端型白癜風、面部型白癜風、肢端面部型白癜風、面部中央型白癜風、粘膜型白癜風、碎紙樣白癜風、三色白癜風、邊緣性炎性白癜風、四色白癜風、藍色白癜風、凱布內(nèi)現(xiàn)象、尋常型白癜風、泛發(fā)型白癜風、普發(fā)型白癜風、混合型白癜風(非節(jié)段型白癜風伴發(fā)節(jié)段型白癜風)、局限型白癜、孤立性粘膜型白癜風、伴有白發(fā)的白癜風、不伴有白發(fā)的白癜風、免疫性大皰性疾病、大皰性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、線性iga疾病、皮膚病藥物反應(yīng)、瘙癢(癢病)、特應(yīng)性瘙癢、干燥性瘙癢、與銀屑病相關(guān)的瘙癢(銀屑病性癢病)、急性瘙癢、慢性瘙癢、特發(fā)性瘙癢、慢性特發(fā)性癢病、肝膽相關(guān)性癢病、腎相關(guān)性癢病、慢性單純性苔癬相關(guān)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、ii型糖尿病、垂體炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、金屬誘導的自身免疫、自身免疫性聾、梅尼埃病、間質(zhì)性膀胱炎、小腸結(jié)腸炎、眼部炎癥、非小細胞肺癌、皮膚癌、器官移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主反應(yīng)、移植物抗宿主病、同種異體移植排斥、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植排斥、早期移植、糖尿病、骨髓增生性紊亂、排斥反應(yīng)、骨吸收疾病、哮喘、支氣管哮喘、特應(yīng)癥、自身免疫性甲狀腺紊亂、慢性非典型中性粒細胞與脂肪代謝障礙性皮膚病和高溫綜合征(candle綜合征)、savi(干擾素基因刺激蛋白(sting)相關(guān)的嬰兒期起病型血管病變)、腎病、心肌炎、自身免疫性疾病的繼發(fā)血液學表現(xiàn)、貧血、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎和炎性肝炎、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少、硅酮植入相關(guān)的自身免疫性疾病、藥物誘導的自身免疫、hiv相關(guān)的自身免疫性綜合征；急性感染和慢性感染、膿毒癥綜合征、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、外毒素誘導的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽性膿毒癥、真菌性膿毒癥、中毒性休克綜合征；氧過多誘導的炎癥、再灌注損傷、術(shù)后創(chuàng)傷、組織損傷、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、或纖維肌痛、自身免疫紊亂、慢性炎性紊亂、急性炎性紊亂、自身炎性紊亂、纖維化紊亂、代謝紊亂、瘤形成、或心血管紊亂或腦血管紊亂、皮膚紊亂、瘙癢、毛發(fā)缺損紊亂、癌癥、贅生物、炎性病況、結(jié)締組織病和自身免疫病況、贅生物、惡性腫瘤、骨髓增生性紊亂、造血組織贅生物、脊髓贅生物、包含骨髓纖維化、原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細胞增多、原發(fā)性血小板增多、急性白血病和慢性白血病、淋巴瘤、包含蕈樣肉芽腫病的皮膚淋巴瘤、其他骨髓性惡性腫瘤和骨髓增生異常綜合征的淋巴組織贅生物、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、尋常型銀屑病、皮膚致敏、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎、變應(yīng)性接觸致敏、變應(yīng)性皮炎、炎性皮膚病、嗜中性皮膚病、瘙癢、特應(yīng)性癢病、特應(yīng)性皮炎相關(guān)性癢病、自身免疫應(yīng)答、自身免疫性結(jié)締組織病、細菌感染、膽汁性癢病、免疫應(yīng)答的廣泛激活、體虱、大皰性疾病、肱橈肌瘙癢、腦腫瘤、慢性特發(fā)性瘙癢、接觸性皮炎、膽汁郁積、皮膚幼蟲移行癥、皮膚t細胞淋巴瘤、神經(jīng)系統(tǒng)損害、頭皮屑、寄生蟲妄想癥、皮肌炎、妊娠皮膚病、糖尿病、藥疹、神經(jīng)元過程和感覺知覺的調(diào)節(jié)異常、濕疹、嗜酸性毛囊炎、皮膚上的異物或裝置、真菌感染、妊娠性類天皰瘡、頭虱、皰疹、化膿性汗腺炎、壞疽性膿皮病、蕁麻疹、霍奇金病、甲狀旁腺功能亢進、特發(fā)性慢性癢病、炎癥、昆蟲感染、昆蟲咬傷、昆蟲刺傷、妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積、缺鐵性貧血、外源性阿片類物質(zhì)或合成阿片類物質(zhì)的增加的累積、內(nèi)部癌癥、黃疸、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔蘚、紅斑狼瘡、淋巴瘤、淋巴瘤相關(guān)性癢病、白血病相關(guān)性癢病、惡性腫瘤、肥大細胞增生病、絕經(jīng)期、多發(fā)性硬化、贅生物、神經(jīng)刺激、神經(jīng)原性癢病、神經(jīng)性癢病、感覺異常性背痛、背痛強迫性障礙、寄生蟲感染、丘疹性蕁麻疹、蕁麻疹、虱病、外周神經(jīng)病變、光照性皮炎、真性紅細胞增多、精神疾病、精神性癢病、hiv相關(guān)性瘙癢性丘疹、妊娠瘙癢性蕁麻疹性丘疹及斑塊病(pupp)、銀屑病相關(guān)性癢病、銀屑病性癢病、陰虱、點狀掌跖角皮病、腎癢病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、疥瘡、瘢痕生長、修面、脂溢性皮炎、瘀滯性皮炎、曬斑、游泳者癢病、系統(tǒng)性免疫衰老、觸幻覺、th17相關(guān)性炎癥、甲狀腺疾病、尿毒癥、尿毒癥性癢病、蕁麻疹、蕁麻疹性癢病、水痘、病毒感染、傷口或痂愈合、干燥病、凍瘡樣紅斑狼瘡、多軟骨炎、復發(fā)性多軟骨炎、免疫介導的腎病、前列腺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、甲狀腺癌、卡波西肉瘤、卡斯爾門病、胰腺癌、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、真性紅細胞增多(pv)、原發(fā)性血小板增多(et)、骨髓纖維化伴髓樣化生(mmm)、原發(fā)性骨髓纖維化(pmf)、慢性髓細胞白血病(cml)、慢性粒-單核細胞型白血病(cmml)、嗜酸細胞增多綜合征(hes)、特發(fā)性骨髓纖維化(imf)、系統(tǒng)性肥大細胞病(smcd)、系統(tǒng)性硬化/硬皮病、狼瘡性腎炎、傷口愈合、手術(shù)瘢痕形成、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘢痕形成、急性肺損傷、囊性纖維化、成人呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、藥物誘導的肺損傷、腎小球腎炎、慢性腎臟疾病、糖尿病性腎病、高血壓誘導的腎病、消化道或胃腸道纖維化、肝臟纖維化或膽管纖維化、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎、或肝細胞癌、肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化或歸因于脂肪性肝病的肝硬化、酒精性脂肪變性、非酒精性脂肪變性、輻射誘導的纖維化、頭頸部纖維化、胃腸道纖維化、肺纖維化、原發(fā)性硬化性膽管炎、再狹窄、心臟纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、心房纖維化、眼部瘢痕形成、纖維硬化、纖維化癌癥、纖維瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、移植性動脈病、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜后纖維化、進行性大塊纖維化、腎源性系統(tǒng)性纖維化、肥胖癥、類固醇耐藥性、葡萄糖耐受不良、代謝綜合征、血管生成紊亂、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病和慢性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、前髓細胞白血病、淋巴瘤、b細胞淋巴瘤、t細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、肥大細胞瘤、霍奇金病、非霍奇金病、骨髓增生異常綜合征、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、畸胎瘤、橫紋肌肉瘤、轉(zhuǎn)移性紊亂和骨紊亂、以及骨癌、口腔癌/咽癌、食管癌、喉癌、胃癌、腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、神經(jīng)癌、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、頭頸癌、咽喉癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、膽囊癌、宮頸癌、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化性冠狀動脈再狹窄、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死、心臟移植物血管病變、中風、脊髓損傷、神經(jīng)元缺血、外周神經(jīng)病變、及其組合。

84、在一些實施方案中，方法還包括藥物藥劑的順序施用或共同施用。

85、在一些實施方案中，藥物藥劑選自紫杉烷類、bcr-abl的抑制劑、egfr的抑制劑、dna破壞劑、抗代謝物、紫杉酚、伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、厄洛替尼、吉非替尼、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、蒽環(huán)類藥物、arac、5-fu、喜樹堿、阿霉素、伊達比星、紫杉酚、多西他賽、長春新堿、mek抑制劑、u0126、ksp抑制劑、伏立諾他、派姆單抗、納武單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、替西木單抗、以及德瓦魯單抗。

86、本文公開的一些實施方案針對化合物以及化合物的衍生物用于制造治療itk介導的或jak3介導的疾病的藥物的應(yīng)用，化合物選自式(i)的化合物、式(ii)的化合物、式(iii)的化合物、式(iv)的化合物。

87、在一些實施方案中，本文公開的化合物可以具有有用的itk抑制活性。本文一些實施方案針對使用本文公開的化合物治療或預防其中itk起活性作用的疾病或病況。在一些實施方案中，在受試者中治療itk介導的疾病或紊亂的方法包括向受試者施用本文實施方案的化合物。

88、一些實施方案提供用于在需要這樣的治療的受試者中治療itk介導的紊亂的方法，方法包括向受試者施用治療有效量的根據(jù)本公開的化合物或組合物。還提供本文公開的化合物在制造用于治療通過itk的抑制而改善的疾病或病況的藥物中的應(yīng)用。

89、定義

90、在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)當理解的是，本發(fā)明不限于所描述的特定過程、組合物、或方法，因為這些可以變化。還應(yīng)當理解的是，說明書中使用的術(shù)語僅出于描述特定型式或?qū)嵤┓桨傅哪康?，而非旨在限制本文實施方案的范圍，本文實施方案的范圍將僅由所附權(quán)利要求限定。除非另外定義，否則本文中使用的全部技術(shù)術(shù)語和科學術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。盡管與本文描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本文實施方案的實施方案的實踐或測試中，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置、和材料。本文提及的全部出版物都通過引用被整體并入。本文中的任何內(nèi)容均不應(yīng)當解釋為承認本文的實施方案無權(quán)借助在先發(fā)明而早于這樣的公開。

91、還必須注意的是，除非上下文另外明確指出，否則如本文和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含復數(shù)提及。因此，例如，對“itk抑制劑”的提及是對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或更多種itk抑制劑及其等同物等的提及。

92、如本文所使用的，術(shù)語“約”旨在限定其修飾的數(shù)值，從而將這樣的值表示為在誤差范圍內(nèi)的變量。在沒有列舉特定的誤差范圍(如圖表或數(shù)據(jù)表中給出的平均值的標準偏差)時，術(shù)語“約”應(yīng)當被理解為與其一起使用的數(shù)字的數(shù)值的平均值加或減10％。因此，約50％意為在45％-55％的范圍內(nèi)。

93、在術(shù)語“包括”用作過渡短語的實施方案或權(quán)利要求中，這樣的實施方案也可以被預期為用術(shù)語“由……組成”或“基本上由……組成”代替術(shù)語“包括”。

94、如本文所使用的，術(shù)語“由……組成(consists?of)”或“由……組成(consistingof)”意為藥物組合物、組合物或方法僅包含在特定要求保護的實施方案或權(quán)利要求中具體列舉的要素、步驟、或成分。

95、如本文所使用的，術(shù)語“基本上由……組成(consisting?essentially?of)”或“基本上由……組成(consists?essentially?of)”意為藥物組合物或方法僅包含在特定要求保護的實施方案或權(quán)利要求中具體列舉的要素、步驟或成分，并且可以可選地包含實質(zhì)上不影響特定實施方案或權(quán)利要求的基本特性和新穎特性的附加要素、步驟或成分。例如，治療特定病況(例如，營養(yǎng)耗竭)的組合物或方法中的一種或多種唯一的活性成分是特定實施方案或權(quán)利要求中具體列舉的一種或多種治療劑。

96、如本文所使用的，當一個實施方案被定義為與另一實施方案不同時，兩個實施方案是“互斥的”。例如，其中兩個基團結(jié)合形成環(huán)烷基的實施方案與其中一個基團為乙基而另一個基團為氫的實施方案互斥。類似地，其中一個基團為ch2的實施方案與其中相同基團為nh的實施方案互斥。

97、術(shù)語“抑制”意為限制、預防或阻滯靶標酶的作用或功能和/或預防、減輕或消除與疾病、病況或紊亂相關(guān)的一種或更多種癥狀的起病，或者預防、減輕或消除疾病、病況或紊亂。

98、除非另有說明，否則術(shù)語“皮膚”意為身體的外部體被或覆蓋物，其由真皮和表皮組成并且位于皮下組織上。

99、當公開數(shù)值范圍，并且使用標記法“從n1…至n2”或“在n1…與n2之間”(其中n1和n2是數(shù)字)時，則除非另有規(guī)定，否則該標記法旨在包含數(shù)字本身及其之間的范圍。該范圍在端值之間(包含端值)可以是整數(shù)的或者連續(xù)的。例如，范圍“從2個至6個碳原子”旨在包含兩個、三個、四個、五個、和六個碳原子，因為碳原子以整數(shù)單位出現(xiàn)。相對比的，例如，范圍“從1μm(微摩爾)至3μm”旨在包含1μm、3μm、以及其之間的一切任何有效數(shù)字(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)。

100、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“?；敝概c烯基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)、或任何其他部分(其中與羰基連接的原子是碳)連接的羰基?！耙阴；被鶊F指-c(o)ch3基團?！巴榛驶被鶊F或“烷?；被鶊F指通過羰基基團與母體分子部分連接的烷基基團。這樣的基團的實例包含甲基羰基和乙基羰基。?；鶊F的實例包含甲?；⑼轷；头减；?。

101、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“烯基”指具有一個或更多個雙鍵且含有從2個至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。在某些實施方案中，所述烯基將包括從2個至6個碳原子。術(shù)語“亞烯基”指在兩個或更多個位置處連接的碳-碳雙鍵系統(tǒng)，如亞乙烯基[(-ch＝ch-)、(-c::c-)]。適合的烯基基團的實例包含乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另有規(guī)定，否則術(shù)語“烯基”可以包含“亞烯基”基團。

102、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“烷氧基”指烷基醚基團，其中術(shù)語烷基如下文所定義。適合的烷基醚基團的實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

103、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“烷基”指含有從1個至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。在某些實施方案中，所述烷基將包括從1個至10個碳原子。在另外的實施方案中，所述烷基將包括從1個至8個碳原子。烷基基團可以如本文所定義的被可選地取代。

104、烷基基團的實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基等。如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“亞烷基”指在兩個或更多個位置處連接的來源于直鏈或支鏈飽和烴的飽和脂肪族基團，如亞甲基(-ch2-)。除非另有規(guī)定，否則術(shù)語“烷基”可以包含“亞烷基”基團。

105、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“烷基氨基”指通過氨基基團與母體分子部分連接的烷基基團。適合的烷基氨基基團可以是單烷基化的或二烷基化的形成的基團，如例如n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-乙基甲基氨基等。

106、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“次烷基”指烯基基團，其中碳-碳雙鍵的一個碳原子屬于烯基基團所連接的部分。

107、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“烷基硫代”指烷基硫醚(r-s-)基團，其中術(shù)語烷基如上文所定義，并且其中硫可以是單氧化的或雙氧化的。適合的烷基硫醚基團的實例包含甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、異丙基硫代、正丁基硫代、異丁基硫代、仲丁基硫代、叔丁基硫代、甲烷亞磺?；⒁彝閬喕酋；?。

108、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“炔基”指具有一個或更多個三鍵且含有從2個至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。在某些實施方案中，所述炔基包括從2個至6個碳原子。在另外的實施方案中，所述炔基包括從2個至4個碳原子。術(shù)語“亞炔基”指在兩個位置處連接的碳-碳三鍵，如亞乙炔基(-c:::c-、-c≡c-)。

109、炔基基團的實例包含乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另有規(guī)定，否則術(shù)語“炔基”可以包含“亞炔基”基團。

110、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“酰胺基”和“氨基甲酰基”指如下文所描述的通過羰基基團與母體分子部分連接的氨基基團，反之亦然。如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“c-酰胺基”指-c(o)n(rr’)基團，其中r和r’如本文所定義或者如通過所指定的具體列舉的“r”基團所定義。如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“n-酰胺基”指rc(o)nh(r’)-基團，其中r和r’如本文所定義或者如通過所指定的具體列舉的“r”基團所定義。如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“酰氨基”包含通過氨基基團與母體部分連接的酰基基團?！磅０被被鶊F的實例是乙酰氨基(ch3c(o)nh-)。

111、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“氨基”指-nrr’，其中r和r’獨立地選自氫、烷基、?；?、雜烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、和雜環(huán)烷基，其中的任何一者可以本身可選地被取代。此外，r和r’可以結(jié)合以形成雜環(huán)烷基，其中的任一者可以可選地被取代。

112、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“芳基”意為含有一個、兩個或三個環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這樣的多環(huán)環(huán)系被稠合在一起。術(shù)語“芳基”包含芳族基團，如苯基、萘基、蒽基、和菲基。

113、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“芳基烯基”或“芳烯基”指通過烯基基團與母體分子部分連接的芳基基團。

114、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”指通過烷氧基基團與母體分子部分連接的芳基基團。

115、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”指通過烷基基團與母體分子部分連接的芳基基團。

116、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“芳基炔基”或“芳炔基”指通過炔基基團與母體分子部分連接的芳基基團。

117、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“芳基烷?；被颉胺纪轷；被颉胺减；敝竵碓从诜蓟〈耐闊N羧酸的?；鶊F(如苯甲?；?、萘甲?；?、苯基乙酰基、3-苯基丙?；?氫化肉桂?；?、4-苯基丁?；?、(2-萘基)乙?；?、4-氯氫化肉桂?；?。

118、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語芳氧基指通過氧基與母體分子部分連接的芳基基團。

119、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”指來源于苯的二價基c6h4＝。實例包含苯并噻吩和苯并咪唑。

120、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“氨基甲酸酯”指氨基甲酸的酯(-nhcoo-)，其可以從氮端或酸端與母體分子部分連接，并且其可以如本文所定義的被可選地取代。

121、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“o-氨甲酰基”指-oc(o)nrr’基團，其中r和r’如本文所定義。

122、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“n-氨甲?；敝竢oc(o)nr’-基團，其中r和r’如本文所定義。

123、如本文所使用的，當單獨地使用時，術(shù)語“羰基”包含甲?；鵞-c(o)h]，并且當組合地使用時，術(shù)語“羰基”是-c(o)-基團。

124、如本文所使用的，術(shù)語“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”指-c(o)oh或相應(yīng)的“羧化物”陰離子(如在羧酸鹽中)?！皁-羧基”基團指rc(o)o-基團，其中r如本文所定義?！癱-羧基”基團指-c(o)or基團，其中r如本文所定義。

125、如本文所使用的，術(shù)語“化合物”意在包含所描述的結(jié)構(gòu)的全部立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、同位素(例如，氚、氘)。

126、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“氰基”指-cn。

127、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“環(huán)烷基”或可替代地“碳環(huán)”指飽和的或部分飽和的單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的烷基基團，其中每個環(huán)部分含有從3個至12個碳原子環(huán)成員，并且可以可選地為如本文所定義的可選地被取代的苯并稠合環(huán)系。在某些實施方案中，所述環(huán)烷基將包括從5個至7個碳原子。這樣的環(huán)烷基基團的實例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫萘基、茚滿基、八氫萘基、2,3-二氫-1h-茚基、金剛烷基等。如本文所使用的，“雙環(huán)的”和“三環(huán)的”旨在包含稠合環(huán)系，如十氫化萘、八氫化萘、以及多環(huán)的(多中心的)飽和類型或部分不飽和類型。通常通過雙環(huán)[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷和雙環(huán)[3,2,1]辛烷來例示異構(gòu)體的后者類型。

128、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“酯”指對在碳原子處連接的兩個部分進行橋接的羧基基團。

129、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“醚”指對在碳原子處連接的兩個部分進行橋接的氧基基團。

130、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“鹵素”或“鹵族元素”指氟、氯、溴、或碘。

131、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“鹵代烷氧基”指通過氧原子與母體分子部分連接的鹵代烷基基團。

132、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“鹵代烷基”指具有如上文所定義的含義的烷基基團，其中一個或更多個氫被鹵族元素代替。具體地包含單鹵代烷基基團、雙鹵代烷基基團和多鹵代烷基基團。例如，單鹵代烷基基團可以在基團內(nèi)具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。雙鹵代烷基基團和多鹵代烷基基團可以具有兩個或更多個相同鹵素原子、或者不同鹵素基團的組合。鹵代烷基基團的實例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基?！胞u代亞烷基”指在兩個或更多個位置處連接的鹵代烷基基團。實例包含氟亞甲基(-cfh-)、二氟亞甲基(-cf2-)、氯亞甲基(-chcl-)等。

133、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“鹵代環(huán)烷基”指具有如上文定義的含義的環(huán)烷基基團，其中一個或更多個氫被鹵族元素代替。具體包含單鹵代環(huán)烷基基團、雙鹵代環(huán)烷基基團和多鹵代環(huán)烷基基團。例如，單鹵代烷基基團可以在基團內(nèi)具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。雙鹵代烷基基團和多鹵代烷基基團可以具有兩個或更多個相同鹵素原子、或者不同鹵素基團的組合。鹵代烷基基團的實例包含氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基、氟環(huán)丁基、氯環(huán)丁基、和氯環(huán)戊基。

134、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“雜烷基”指穩(wěn)定的直鏈或支鏈、或其組合，完全飽和的或含有從1個至3個不飽和度，由規(guī)定數(shù)量的碳原子和選自n、o、和s的一個至三個雜原子組成，并且其中n原子和s原子可以可選地被氧化，并且n雜原子可以可選地被季銨化。一個或多個雜原子可以位于雜烷基基團的任何內(nèi)部位置處。多達兩個雜原子可以是連續(xù)的(如例如，-ch2-nh-och3)。

135、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“雜芳基”指5元至15元不飽和的雜單環(huán)、或者稠合的單環(huán)環(huán)系、雙環(huán)環(huán)系、或三環(huán)環(huán)系，其中稠環(huán)中的至少一個是芳族的，含有選自n、o、和s的至少一個原子。在某些實施方案中，所述雜芳基將包括從1個至4個雜原子作為環(huán)成員。在另外的實施方案中，所述雜芳基將包括從從1個至2個雜原子作為環(huán)成員。在某些實施方案中，所述雜芳基將包括從5個至7個原子。術(shù)語還包含稠合的多環(huán)基團，其中雜環(huán)與芳基環(huán)稠合，其中雜芳基環(huán)與其他雜芳基環(huán)稠合，其中雜芳基環(huán)與雜環(huán)烷基環(huán)稠合，或者其中雜芳基環(huán)與環(huán)烷基環(huán)稠合。雜芳基基團的實例包含吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、四氫喹啉基、四唑并噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三環(huán)雜環(huán)基團包含咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。

136、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“雜環(huán)烷基”和可互換的“雜環(huán)”各自指含有至少一個雜原子作為環(huán)成員的飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的(但非芳族的)單環(huán)的、雙環(huán)的、或三環(huán)的雜環(huán)基團，其中每個所述雜原子可以獨立地選自氮、氧、和硫。在某些實施方案中，雜環(huán)烷基將包括從1個至4個雜原子作為環(huán)成員。在另外的實施方案中，所述雜環(huán)烷基將包括從1個至2個雜原子作為環(huán)成員。在某些實施方案中，所述雜環(huán)烷基在每個環(huán)中將包括從3個至8個環(huán)成員。在另外的實施方案中，所述雜環(huán)烷基在每個環(huán)中將包括從3個至7個環(huán)成員。在又另外的實施方案中，所述雜環(huán)烷基在每個環(huán)中將包括從5個至6個環(huán)成員?！半s環(huán)烷基”和“雜環(huán)”旨在包含砜、亞砜、具有叔氮環(huán)成員的n-氧化物、以及碳環(huán)稠合的環(huán)系和苯并稠合的環(huán)系；此外，兩個術(shù)語都還包含雜環(huán)與如本文所定義的芳基基團或附加的雜環(huán)基團稠合的系統(tǒng)。雜環(huán)基團的實例包含吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、1,3-苯并二氧戊環(huán)基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并二噁英基、二氫[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、異吲哚啉基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基等。除非明確禁止，否則雜環(huán)基團可以可選地被取代。

137、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“肼基”指由單鍵連接的兩個氨基基團(即，-n-n-)。

138、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“羥基”指-oh。

139、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“羥基烷基”指通過烷基基團與母體分子部分連接的羥基基團。

140、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“亞氨基”指＝n-。

141、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“亞氨基羥基”指＝n(oh)和＝n-o-。

142、短語“在主鏈中”指起始于基團與具有本文公開的式中的任何一種的化合物的連接點處的碳原子的最長連續(xù)鏈或相鄰鏈。

143、術(shù)語“異氰酸基”指-nco基團。

144、術(shù)語“異硫氰基”指-ncs基團。

145、短語“原子的線性鏈”指獨立地選自碳、氮、氧和硫的原子的最長直鏈。

146、如本文所單獨地或組合地使用的，在沒有另外明確定義的情況下，術(shù)語“低級烷基”意為含有從1個至6個碳原子(包含6個碳原子)(即，c1-c6烷基)。

147、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“低級芳基”意為苯基或萘基，其中任一者可以如所規(guī)定的可選地被取代。

148、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“低級雜芳基”意為：1)包括五個或六個環(huán)成員的單環(huán)雜芳基，所述環(huán)成員中的一個成員與四個成員之間可以是選自n、o、和s的雜原子；或者2)雙環(huán)雜芳基，其中稠環(huán)中的每個包括五個或六個環(huán)成員，環(huán)成員在其之間包括選自n、o、和s的一個至四個雜原子。

149、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“低級環(huán)烷基”意為具有三個環(huán)成員與六個環(huán)成員之間的單環(huán)環(huán)烷基(即，c3-c6環(huán)烷基)。低級環(huán)烷基可以是不飽和的。低級環(huán)烷基的實例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。

150、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“低級雜環(huán)烷基”意為具有四個環(huán)成員與六個環(huán)成員之間的單環(huán)雜環(huán)烷基，環(huán)成員中的一個與四個之間可以是選自n、o、和s的雜原子(即，c3-c6雜環(huán)烷基)。低級雜環(huán)烷基的實例包含氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。低級雜環(huán)烷基可以是不飽和的。

151、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“低級氨基”指-nrr’，其中r和r’獨立地選自氫和低級烷基，其中的任一者可以可選地被取代。

152、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“巰基”指rs-基團，其中r如本文所定義。

153、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“硝基”指-no2。

154、如本文所使用的，“n-氧化物”是使用方便的氧化劑由分子中存在的叔堿性胺或亞胺形成的。

155、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“氧基”或“氧雜”指-o-。

156、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“氧代”指＝o。

157、術(shù)語“全鹵代烷氧基”指烷氧基基團，其中全部氫原子都被鹵族元素原子代替。

158、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“全鹵代烷基”指烷基基團，其中全部氫原子都被鹵族元素原子代替。

159、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“基本上不含”指在通過任何手段(包含核磁共振(nmr)、氣相色譜/質(zhì)譜(gc/ms)、或液相色譜/質(zhì)譜(lc/ms))測量的檢測限內(nèi)不含全部其他化合物的化合物。

160、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“磺酸基(sulfonate)”、“磺酸”和“磺基(sulfonic)”指-so3h基團，并且以鹽形式使用其作為磺酸的陰離子。

161、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“硫烷基”指-s-。

162、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“亞磺酰基”指-s(o)-。

163、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“磺?；敝?s(o)2-。

164、術(shù)語“n-磺酰胺基”指rs(＝o)2nr’-基團，其中r和r’如本文所定義。

165、術(shù)語“s-磺酰胺基”指-s(＝o)2nrr’基團，其中r和r’如本文所定義。

166、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“硫雜”和“硫代”指-s-基團或其中氧被硫代替的醚。硫代基團的被氧化的衍生物(即，亞磺酰基和磺?；?包含在硫雜和硫代的定義中。

167、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“硫醇基”指-sh基團。

168、如本文所使用的，當單獨地使用時，術(shù)語“硫代羰基”包含硫代甲?；?c(s)h，并且當組合地使用時，術(shù)語“硫代羰基”是-c(s)-基團。

169、術(shù)語“n-硫代氨甲?；敝竢oc(s)nr’-基團，其中r和r’如本文所定義。

170、術(shù)語“o-硫代氨甲?；敝?oc(s)nrr’基團，其中r和r’如本文所定義。

171、術(shù)語“氰硫基”指-cns基團。

172、術(shù)語“三鹵代甲烷磺酰胺基”指x3cs(o)2nr-基團，其中x是鹵族元素，并且r如本文所定義。

173、術(shù)語“三鹵代甲烷亞磺?；敝竫3cs(o)2-基團，其中x是鹵族元素。

174、術(shù)語“三鹵代甲氧基”指x3co-基團，其中x是鹵族元素。

175、如本文所單獨地或組合地使用的，術(shù)語“三取代的甲硅烷基”指硅酮基團，硅酮基團在其三個自由價處被如本文在氨基的定義下所列出的基團取代。實例包含三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

176、本文的任何定義可以與任何其他定義組合地使用以描述復合結(jié)構(gòu)基團。按照慣例，任何這樣的定義的尾隨要素是與母體部分連接的要素。例如，復合基團烷基酰胺基表示通過酰胺基基團與母體分子連接的烷基基團，并且術(shù)語烷氧基烷基表示通過烷基基團與母體分子連接的烷氧基基團。

177、當基團被定義為“無(null)”時，意為所述基團不存在。

178、術(shù)語“可選地被取代”意為在先的基團可以被取代或不被取代。當被取代時，“可選地被取代”基團的取代基可以包含(不限于)獨立地選自下列基團或特別指定基團組的一個或更多個取代基(單獨地或組合地)：低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷?；?、低級雜烷基、低級雜環(huán)烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烯基、低級鹵代炔基、低級全鹵代烷基、低級全鹵代烷氧基、低級環(huán)烷基、苯基、芳基、芳氧基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氧代、低級酰氧基、羰基、羧基、低級烷基羰基、低級羧酸酯、低級甲酰胺基、氰基、氫、鹵族元素、羥基、氨基、低級烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低級烷基硫代、低級鹵代烷基硫代、低級全鹵代烷基硫代、芳基硫代、磺酸基、磺酸、三取代的甲硅烷基、n3、sh、sch3、c(o)ch3、co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低級氨基甲酸酯、和低級脲。在結(jié)構(gòu)上可行的情況下，可以將兩個取代基連接在一起以形成稠合的五元、六元、或七元的由零個至三個雜原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)，例如形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。可選地被取代的基團可以未被取代(例如，-ch2ch3)、完全被取代(例如，-cf2cf3)、被單取代(例如，-ch2ch2f)、或者以完全被取代與單取代之間的任何水平被取代(例如，-ch2cf3)。在列舉取代基而未定性為取代的情況下，包含取代形式和未取代形式兩者。在取代基被定性為“取代的”情況下，特別地意指取代形式。此外，可以根據(jù)需要定義特定部分的不同組的可選取代基；在這些情況下，可選的取代將通常緊接在短語之后被定義為“可選地被...取代”。

179、除非另有定義，否則術(shù)語r或術(shù)語r’在獨自出現(xiàn)且沒有數(shù)字標號的情況下指選自氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基(其中的任何一者可以可選地被取代)的部分。這樣的r和r’基團應(yīng)當被理解為如本文所定義的可選地被取代。無論r基團是否具有數(shù)字標號，都應(yīng)當理解的是，每個r基團(包含r、r’和rn(其中n＝(1、2、3、…n))、每個取代基和每個術(shù)語就從組的選擇而言彼此獨立。如果任何變量、取代基、或術(shù)語(例如，芳基、雜環(huán)、r等)在式或族性結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)超過一次，則其在每次出現(xiàn)時的定義都獨立于其他每次出現(xiàn)時的定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，某些基團可以與母體分子連接、或者可以從如所編寫的任一端占據(jù)元素的鏈中的位置。例如，不對稱的基團(如-c(o)n(r)-)可以在碳或氮處與母體部分連接。

180、立體異構(gòu)源中心存在于本文公開的化合物中。根據(jù)立體異構(gòu)源中心周圍的取代基的構(gòu)型，這些中心由符號“r”或“s”指定。應(yīng)當理解的是，本發(fā)明包含全部立體異構(gòu)形式(包含非對映異構(gòu)體形式、對映異構(gòu)體形式和差向異構(gòu)體形式，以及d-異構(gòu)體和l-異構(gòu)體，及其混合物)?；衔锏膯为毩Ⅲw異構(gòu)體可以由可商業(yè)獲得的含有限定的立體化學構(gòu)型的起始材料以合成方式制備，或者通過經(jīng)由轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的混合物隨后分離或重結(jié)晶、色譜技術(shù)、經(jīng)由手性色譜柱的立體異構(gòu)體的直接分離而分離立體異構(gòu)產(chǎn)物的混合物、或本領(lǐng)域中已知的任何其他適當?shù)姆椒ㄖ苽?。特定?gòu)型的起始化合物是可商業(yè)獲得的、或者可以通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)制造并拆分。此外，本文公開的化合物可以作為幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明包含全部的順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、同式異構(gòu)體、逆式異構(gòu)體、內(nèi)型異構(gòu)體、外型異構(gòu)體、同側(cè)(e)異構(gòu)體、和異側(cè)(z)異構(gòu)體、及其適當?shù)幕旌衔?。此外，化合物可以作為互變異?gòu)體存在；本發(fā)明提供全部互變異構(gòu)的異構(gòu)體。此外，本文公開的化合物可以以非溶劑化形式、以及用藥學上可接受的溶劑(如水、乙醇等)溶劑化的形式存在。通常，認為溶劑化形式等同于非溶劑化形式。

181、本文所描述的化合物可以含有一個或更多個立體異構(gòu)源中心，并且因此可以作為立體異構(gòu)體存在。本文的實施方案包含作為基本上純的經(jīng)拆分的立體異構(gòu)體、其外消旋混合物、以及非對映異構(gòu)體的混合物的全部這樣的可能的立體異構(gòu)體。在一些實施方案中，示出的式在某些位置處沒有確定的立體化學。在其他實施方案中，將化合物分離成單一的立體異構(gòu)體，但立體異構(gòu)源中心的絕對構(gòu)型是未知的，或者僅相對的立體化學構(gòu)型(即，順式異構(gòu)或反式異構(gòu))是已知的。在這樣的實施方案中，式被以臨時分配的絕對指定示出，以表示它們是單一的立體異構(gòu)體，并且同樣描述了相對立體化學構(gòu)型。本文的實施方案包含這樣的式的全部立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽?？梢酝ㄟ^例如分級結(jié)晶來從適合的溶劑中分離立體異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體對，并且可以通過常規(guī)手段(例如，通過使用旋光性酸或旋光性堿作為拆分劑或者在手性hplc柱上)來將由此獲得的對映異構(gòu)體對分離成單獨的立體異構(gòu)體。此外，可以使用光學純的或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的起始材料或者已知構(gòu)型的試劑通過立體定向合成或立體選擇性合成來獲得通式化合物的任何立體異構(gòu)體。本文所描述和所要求保護的實施方案的范圍涵蓋化合物的外消旋形式以及單獨的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體富集的混合物。

182、用于單獨對映異構(gòu)體的制備/分離的常規(guī)技術(shù)包含從適合的對映異構(gòu)體富集的或光學純的前體進行手性合成或者使用例如手性高壓液相色譜(hplc)拆分外消旋體?？商娲兀庀w(或外消旋前體)可以與適合的旋光化合物(例如，醇、或者酸或堿(如酒石酸或1-苯乙胺)(在化合物含有酸性部分或堿性部分的情況下))反應(yīng)?？梢酝ㄟ^色譜和/或分級結(jié)晶分離所得到的非對映異構(gòu)體混合物，并且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的手段將非對映異構(gòu)體中的一者或兩者轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的一種或多種純的對映異構(gòu)體?？梢允褂蒙V(通常為hplc)(其中流動相由烴(通常為庚烷或己烷)組成、含有從0至50％(通常從2至20％)的異丙醇和從0至5％的烷基胺(通常0.1％二乙胺))在不對稱樹脂上以對映異構(gòu)體富集的形式獲得本文實施方案的手性化合物(及其手性前體)。洗脫液的濃縮提供富集的混合物?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)分離立體異構(gòu)體聚集物。參見，例如，“stereochemistryof?organic?compounds”by?ernest?l.eliel(wiley,new?york,1994)。

183、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是由于繞單鍵的受阻旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生的立體異構(gòu)體，其中旋轉(zhuǎn)的立體應(yīng)變屏障足夠高以允許構(gòu)象異構(gòu)體的分離。oki(oki,m；topics?in?stereochemistry?1983,1)將阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體定義為在給定溫度以超過1000秒的半衰期互變的構(gòu)象異構(gòu)體。本文所描述和所要求保護的實施方案的范圍涵蓋化合物的外消旋形式以及單獨阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(“基本上不含”其相應(yīng)對映異構(gòu)體的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)和立體異構(gòu)體富集的混合物(即，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)。

184、可能通過手性拆分方法(如選擇性結(jié)晶)進行阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的分離。在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)-對映選擇性合成或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)選擇性合成中，一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體以另一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體為代價而被形成。當相較于另一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，異構(gòu)化反應(yīng)有利于一種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體時，可以通過在火把蓮酮(knipholone)的全合成中使用手性助劑(如科里-巴克什-柴田(corey-bakshi-shibata)(cbs)催化劑(來源于脯氨酸的不對稱催化劑))、或者通過基于熱力學平衡的方法來進行阻轉(zhuǎn)異構(gòu)選擇性合成。

185、如本文所使用的，術(shù)語“其衍生物”指其鹽、其藥學上可接受的鹽、其酯、其游離酸形式、其游離堿形式、其溶劑合物、其共晶、其氘化衍生物、其水合物、其n-氧化物、其籠合物、其前體藥物、其多晶型物、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體的混合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體、其外消旋體、其立體異構(gòu)體的混合物、其同位素(例如，氚、氘)、或其組合。

186、“藥學上可接受的”意為載體、稀釋劑或賦形劑必須與藥物組合物的其他成分相容并且對其接受者無害。

187、如本文所使用的，術(shù)語“藥學上可接受的鹽”指由堿或酸制備的對于向患者(如哺乳動物)的施用是可接受的鹽。術(shù)語“藥學上可接受的鹽”包含通常用于形成堿金屬鹽和形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。鹽的性質(zhì)不是關(guān)鍵的，條件是其是藥學上可接受的。這樣的鹽可以來源于藥學上可接受的無機堿或有機堿以及來源于藥學上可接受的無機酸或有機酸。

188、可以由無機酸或有機酸制備本文實施方案的化合物的適合的藥學上可接受的酸加成鹽?？梢酝ㄟ^常規(guī)手段由本文實施方案的相應(yīng)化合物通過例如用適當?shù)乃峄驂A處理化合物來制備全部這些鹽。

189、藥學上可接受的酸包含無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、磷酸和焦磷酸)和有機酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、恩波酸(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸(mesylic?acid)、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸(algenic?acid)、β-羥丁酸、丙二酸、半乳酸(galacticacid)、半乳糖醛酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸(lactic?acid)、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘酸、抗壞血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、昔萘酸(xinafoicacid)(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic?acid)(1,5-萘二磺酸(1,5-naphthalenedisulfonic?acid))等)兩者。

190、來源于藥學上可接受的無機堿的鹽包含鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(manganic)、錳(manganous)、鉀、鈉、鋅等。來源于藥學上可接受的有機堿的鹽包含伯胺、仲胺和叔胺的鹽，伯胺、仲胺和叔胺包含烷基胺、芳烷基胺、雜環(huán)基胺、環(huán)胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、氯普魯卡因、二乙醇胺、n-甲葡糖胺、n,n’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

191、根據(jù)本文實施方案的其他優(yōu)選的鹽是季銨化合物，其中陰離子(x-)的當量與n原子的正電荷有關(guān)。x-可以是各種無機酸的陰離子(如，例如，氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根)、或者有機酸的陰離子(如，例如，乙酸根、馬來酸根、延胡索酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和對甲苯磺酸根)。x-優(yōu)選為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、馬來酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的陰離子。更優(yōu)選地，x-為氯離子、溴離子、三氟乙酸鹽或甲磺酸根。

192、在一些實施方案中，鹽是鹽酸鹽。在一些實施方案中，鹽是苯磺酸鹽。在一些實施方案中，鹽是三氟乙酸鹽。

193、本文實施方案的化合物可以以未溶劑化形式和溶劑化形式存在。術(shù)語溶劑合物在本文中用于描述包括本文實施方案的化合物與一定量的一種或更多種藥學上可接受的溶劑分子的分子復合物。當所述溶劑是水時，采用術(shù)語水合物。溶劑合物形式的實例包含(但不限于)與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞砜(dmso)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、或其混合物締合的本文實施方案的化合物。特別預期的是，在本文實施方案中，一個溶劑分子可以與本文實施方案的化合物的一個分子締合，如水合物。

194、此外，特別預期的是，在本文實施方案中，超過一個溶劑分子可以與本文實施方案的化合物的一個分子締合，如二水合物。此外，特別預期的是，在本文實施方案中，少于一個溶劑分子可以與本文實施方案的化合物的一分子締合，如半水合物。此外，本文實施方案的溶劑合物被預期為保留化合物的非溶劑合物形式的生物有效性的本文實施方案的化合物的溶劑合物。

195、本文的實施方案還包含本文實施方案的經(jīng)同位素標記的化合物，其中一個或更多個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替。適合于包含在本文實施方案的化合物中的同位素的實例包含氫的同位素(如2h和3h)、碳的同位素(如11c、13c和14c)、氯的同位素(如31cl)、氟的同位素(如18f)、碘的同位素(如123i和125i)、氮的同位素(如13n和15n)、氧的同位素(如15o、17o和18o)、磷的同位素(如32p)、以及硫的同位素(如35s)。本文實施方案的某些經(jīng)同位素標記的化合物(例如，并入放射性同位素的那些化合物)在藥物和/或底物組織分布研究中是有用的。鑒于放射性同位素氚(3h)和碳-14(14c)的易于并入和現(xiàn)成的檢測手段，其對于該目的特別有用。用較重的同位素(如氘2h)取代可以提供由較大的代謝穩(wěn)定性造成的某些治療優(yōu)勢(例如，增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求)，并且因此在一些情況下可以是優(yōu)選的。用正電子發(fā)射同位素(如11c、18f、15o和13n)取代可以在用于檢查底物受體占有率的正電子發(fā)射體層攝影(pet)研究中是有用的。

196、通?？梢允褂眠m當?shù)慕?jīng)同位素標記的試劑代替以其他方式采用的未經(jīng)標記的試劑通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或者通過與本文所描述的那些方法類似的方法來制備本文實施方案的經(jīng)同位素標記的化合物。

197、優(yōu)選的經(jīng)同位素標記的化合物包含本文實施方案的化合物的氘化衍生物。如本文所使用的，術(shù)語氘化衍生物包含其中特定位置處的至少一個氫原子被氘代替的本文實施方案的化合物。氘(d或2h)是氫的穩(wěn)定同位素，其以0.015摩爾％的天然豐度存在。

198、氫氘交換(氘并入)是其中共價鍵合的氫原子被氘原子代替的化學反應(yīng)。所述交換(并入)反應(yīng)可以是全部的或部分的。

199、通常，本文實施方案的化合物的氘化衍生物對于在化合物上被指定為潛在氘化位點的位點處存在的每個氘具有至少3500(52.5％氘并入)的同位素富集因子(同位素豐度與該同位素的天然豐度之間的比率，即，氘在分子中給定位置處代替氫的并入百分比)。

200、在一些實施方案中，同位素富集因子為至少5000(75％氘)。在一些實施方案中，同位素富集因子為至少6333.3(95％氘并入)。在一些實施方案中，同位素富集因子為至少6633.3(99.5％氘并入)。應(yīng)當理解的是，在被指定為氘化位點的位點處存在的每個氘的同位素富集因子與其他氘化位點無關(guān)。

201、可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)分析方法(包含質(zhì)譜(ms)和核磁共振(nmr))來測定同位素富集因子。

202、術(shù)語“前體藥物”指在體內(nèi)具有更高活性的化合物。本文所描述的化合物的前體藥物也在本文實施方案的范圍內(nèi)。因此，本文實施方案的化合物的某些衍生物(所述衍生物本身可能具有很少的藥理活性或者不具有藥理活性)在被施用至身體內(nèi)或身體上時可以例如通過水解切割而被轉(zhuǎn)化成具有期望活性的本文實施方案的化合物。這樣的衍生物被稱為‘前體藥物’?？梢栽趐ro-drugs?as?novel?delivery?systems,vol.14,acs?symposiumseries(t.higuchi?and?w.stella)和bioreversible?carriers?in?drug?design,pergamon?press,1987(ed.e.b.roche,american?pharmaceutical?association)或者hydrolysis?in?drug?and?prodrug?metabolism:chemistry,biochemistry和enzymology(testa,bernard?and?mayer,joachim?m.wiley-vhca,zurich,switzerland?2003)中找到關(guān)于前體藥物的應(yīng)用的進一步信息。

203、本文所描述的化合物的前體藥物是在生理條件下容易經(jīng)受化學改變而提供化合物的化合物的經(jīng)結(jié)構(gòu)上修飾的形式。此外，前體藥物可以在離體環(huán)境下通過化學方法或生物化學方法轉(zhuǎn)化成化合物。例如，當前體藥物與適合的酶或化學試劑放置于經(jīng)皮貼劑貯器中時，前體藥物可以緩慢地轉(zhuǎn)化成化合物。前體藥物通常是有用的，因為在一些情況下，前體藥物可以比化合物或母體藥物更易于施用。例如，前體藥物可以是通過口服施用生物可利用的，而母體藥物則不然。與母體藥物相比，前體藥物還可以在藥物組合物中具有改進的溶解度。多種前體藥物衍生物是本領(lǐng)域中已知的，如依賴于前體藥物的水解裂解或氧化激活的那些。前體藥物的實例(不限于)是作為酯(“前體藥物”)施用但然后被代謝水解成羧酸、活性實體的化合物。另外的實例包含化合物的肽基衍生物?？梢岳缤ㄟ^用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知作為‘前體部分(pro-moiety)’的某些部分代替本文實施方案的化合物中存在的適當官能團來制備根據(jù)本文實施方案的前體藥物，如例如design?of?prodrugs?byh.bundgaard(elsevier,1985)中所描述的。

204、如本文所使用的，術(shù)語“賦形劑”和“藥學上可接受的賦形劑”旨在大體上同義，并且與術(shù)語“載體”、“藥學上可接受的載體”、“稀釋劑”、“藥學上可接受的稀釋劑”可互換地使用。

205、在本文實施方案的化合物為固體的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解的是，本發(fā)明的化合物和鹽可以以不同的結(jié)晶形式或多晶型形式或者以無定形形式存在，其中的全部旨在在本文實施方案的范圍內(nèi)。

206、本文公開的化合物可以作為全部立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、及其全部比例的混合物、以及同位素形式(如氘化化合物)存在，并且因此包含全部立體異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、及其全部比例的混合物、以及同位素形式(如氘化化合物)。

207、當通過鍵連接的原子被認為是較大子結(jié)構(gòu)的部分時，術(shù)語“鍵”指在兩個原子、或兩個部分之間的共價鍵。除非另有規(guī)定，否則鍵可以是單鍵、雙鍵、或三鍵。分子圖中兩個原子之間的虛線表示附加的鍵在該位置處可以存在或不存在。

208、如本文所使用的，術(shù)語“疾病”旨在與術(shù)語“紊亂”、“病征”、和“病況”(如在醫(yī)學狀況下)大體上同義并且可互換地使用，因為全部都反映人體或動物體或其部分之一的異常狀況，該異常狀況損害正常功能，通常表現(xiàn)為有區(qū)別的病征和癥狀，并且使人或動物具有降低的壽命或生活品質(zhì)。

209、術(shù)語“組合療法”意為施用兩種或更多種治療劑以治療本公開中描述的治療性病況或紊亂。這樣的施用包含以基本上同時的方式共同施用這些治療劑，如在具有固定比例的活性成分的單個膠囊中、或者在每種活性成分的多個單獨的膠囊中。此外，這樣的施用還包含以連續(xù)方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下，治療方案將在治療本文中描述的病況或紊亂中提供藥物組合的有益作用。

210、術(shù)語“itk抑制劑”在本文中用于指展現(xiàn)出不超過約100μm并且更典型地不超過約50μm的針對itk活性的ic50(如在本文大致描述的itk酶測定中所測量的)的化合物。ic50是將酶(例如，itk)的活性降低至半最大水平的抑制劑的濃度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文公開的某些化合物展現(xiàn)出針對itk的抑制。在某些實施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過約10μm的針對itk的ic50；在進一步的實施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過約5μm的針對itk的ic50；在又進一步的實施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過約1μm的針對itk的ic50；在又進一步的實施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過約200nm的針對itk的ic50(如在本文所描述的itk結(jié)合測定中所測量的)。

211、術(shù)語“免疫檢查點抑制劑”意為抑制免疫檢查點分子的化合物或藥物組合物。

212、當與治療手段結(jié)合使用時，“施用”意為將治療劑直接施用到靶標組織內(nèi)或靶標組織上、或者向患者施用治療劑，由此治療劑正向地影響其所靶向的組織。因此，如本文所使用的，當與本文實施方案的化合物結(jié)合使用時，術(shù)語“施用”可以包含(但不限于)：將化合物提供到靶標組織內(nèi)或靶標組織上；通過例如靜脈內(nèi)注射向患者全身性地提供化合物，由此使治療劑到達靶標組織；向靶標組織提供編碼其序列的形式的化合物(例如，通過所謂的基因療法技術(shù))。可以通過注射、局部、口服、或者通過這些方法中的任何一種與其他已知技術(shù)的組合來實現(xiàn)“施用”組合物。

213、術(shù)語“患者”與術(shù)語“受試者”大體上同義，并且包含全部哺乳動物(包含人)?；颊叩膶嵗?、牲畜(如牛、山羊、綿羊、豬、和兔)、和伴侶動物(如狗、貓、兔、和馬)。優(yōu)選地，患者是人。

214、短語“治療有效的”旨在限定用于疾病或紊亂的治療或者臨床終點的影響的活性成分的量。

215、如本文所使用的，術(shù)語“治療劑(therapeutic)”或“治療劑(therapeutic?agent)”或“藥物活性劑”意為用于治療、對抗、改良、預防或改善患者的不希望的病況或疾病的藥劑。在某種程度上，本發(fā)明的實施方案針對itk介導的疾病的治療。

216、組合物的“治療有效的量”或“有效的量”是達到期望的效果(例如，抑制、阻滯、逆轉(zhuǎn)細胞的激活、遷移、或增殖)計算的預定量。本方法預期的活性包含(視情況而定)醫(yī)學治療性治療和/或預防疾病的治療兩者。根據(jù)本發(fā)明施用以獲得治療性效果和/或預防性效果的化合物的具體劑量當然將通過圍繞病例的特定情況來確定，包含例如所施用的化合物、施用途徑和正在被治療的病況?；衔镌趯挼膭┝糠秶鷥?nèi)是有效的，并且例如，每天的劑量通常將在0.001mg/kg至10mg/kg的范圍內(nèi)，更通常在0.01mg/kg至1mg/kg的范圍內(nèi)。然而，將理解的是，施用的有效的量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況(包含待治療的病況、待施用的化合物的選擇、以及所選擇的施用途徑)來確定，并且因此，以上劑量范圍并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物的治療有效的量通常是使得當所述化合物在生理學上可耐受的賦形劑組合物中被施用時，足以在組織中達到有效系統(tǒng)性濃度或局部濃度的量。

217、術(shù)語“治療上可接受的”指適用于與患者的組織接觸而沒有過度毒性、刺激和過敏反應(yīng)，與合理的利益/風險比相稱，并且可有效用于其預期用途的那些化合物或其衍生物。

218、如本文所使用的，術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treated)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”指治療性治療和/或預防疾病的措施或預防性措施兩者，其中目的是預防或減緩(減輕)不期望的生理病況、紊亂或疾病，或者是獲得有益的或期望的臨床結(jié)果。為了本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨床結(jié)果包含(但不限于)癥狀的緩和；病況、紊亂或疾病的程度的減弱；病況、紊亂或疾病的狀態(tài)的穩(wěn)定(即，不惡化)；病況、紊亂或疾病的發(fā)作的延遲或病況、紊亂或疾病的進展的減緩；病況、紊亂或疾病狀態(tài)的減輕；和病況、紊亂或疾病的緩解(無論是部分或全部的，無論是誘導或維持)，無論是可檢測的還是不可檢測的，或病況、紊亂或疾病的改進(enhancement)或改善。治療包含引起臨床上顯著的響應(yīng)，而無過度水平的副作用。與未接受治療的預期存活相比，治療還包含延長存活。治療也可以在本質(zhì)上是先發(fā)制人的，即，其可以包含疾病的預防。疾病的預防可以涉及完全免于疾病(例如，如在預防病原體感染的情況下)，或者可以涉及疾病進展的預防。例如，疾病的預防可能不意味著在任何水平上與疾病有關(guān)的任何影響的完全消除，而是可能意味著將疾病的癥狀預防到臨床上顯著的或可檢測的水平。疾病的預防也可以意味著預防疾病進展到疾病晚期，并且與未接受治療的無疾病存活相比延長無疾病存活，并且與未接受治療的無疾病存活相比延長無疾病存活。

219、還提供選自本文公開的實施例的化合物。本文實施方案的化合物也可以指其鹽、其酯、其游離酸形式、其游離堿形式、其溶劑合物、其共晶、其氘化衍生物、其水合物、其n-氧化物、其籠合物、其前體藥物、其多晶型物、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體的混合物、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體、其外消旋體、其立體異構(gòu)體的混合物、其同位素(例如，氚、氘)、或本文實施方案的化合物的前述的組合。

220、本公開涉及新型吡咯并嘧啶化合物和組合物及其作為用于治療疾病的藥物的應(yīng)用。還提供在人受試者或動物受試者中抑制itk活性的方法，以用于治療疾病(如炎癥引起的那些疾病)。

221、酪氨酸激酶(tftk)的tec(在肝細胞癌中表達的酪氨酸激酶)家族由五個家族成員組成：tec、btk(布魯頓酪氨酸激酶)、bmx(x染色體上的骨髓激酶，也稱為etk)、rlk(靜止淋巴細胞激酶，也稱為txk)和itk(白介素-2誘導型t細胞激酶，也稱為emt和tsk)。這些激酶對于造血細胞生物學的調(diào)控以及更具體的淋巴細胞和髓樣細胞的發(fā)育和活性是首要的。tftk與其他非受體酪氨酸激酶具有結(jié)構(gòu)相似性，同時展現(xiàn)出一些家族特異性基序，從而造成多種多樣的與復雜的定位、支架和激活機制相關(guān)的域結(jié)構(gòu)。通常，tftk含有參與脂質(zhì)相互作用和膜靶向的氨基末端plekstrin同源域(ph域)，然后是結(jié)合通常參與脯氨酸富集域結(jié)合的zn2+域和sh3域的btk同源域(bh)。磷酸酪氨酸結(jié)合sh2域和羧基末端atp結(jié)合激酶域形成tftk結(jié)構(gòu)。除了分別在肝細胞和內(nèi)皮細胞中表達的etk和tec之外，tftk表達通常限于造血譜系細胞。bmx在單核細胞、粒細胞和心臟內(nèi)皮細胞中表達，而btk在b細胞和肥大細胞中表達，但不在漿細胞和t細胞中表達。tec、rlk和itk均在t細胞中表達。迄今為止，在t細胞中具有最明顯生物學作用的tftk是itk。

222、已經(jīng)證明t細胞受體(tcr)的抗原/mhc依賴性激活通過itk轉(zhuǎn)導其信號。tcr刺激造成激酶lck的激活以及cd3上基于免疫受體酪氨酸的激活基序(itam)的隨后磷酸化，從而誘導激酶zap70的結(jié)合和激活。zap70轉(zhuǎn)而使銜接蛋白lat和slp-76磷酸化，slp-76與lck和其他蛋白質(zhì)一起形成異源多聚體信號傳導復合物，該復合物激活pi3k并且在質(zhì)膜上生成pip3。itk經(jīng)由sh2域和sh3域與該信號傳導復合物結(jié)合，并且通過其ph域與pip3結(jié)合，從而造成itk?y511的lck依賴性磷酸化和隨后的y180的itk自磷酸化。激活的itk使plcγ1磷酸化，plcγ1一旦被激活就將pip2水解成第二信使ip3和dag。這些事件結(jié)果的細胞后果包含鈣動員和鈣通量、pkc和mek/erk途徑激活、以及經(jīng)由ap1、nfκ激活的nfat的轉(zhuǎn)錄激活。作為tcr激活途徑中的關(guān)鍵酶，itk以多種方式(包含陽性選擇和陰性選擇、細胞分化、以及細胞因子產(chǎn)生和釋放)影響t細胞功能。

223、已經(jīng)通過嚙齒動物中itk基因的基因敲低/激酶失活以及通過表征人itk突變個體來描述itk在t細胞功能中的作用。具有itk基因的無效突變的小鼠表達減少的成熟t細胞數(shù)量和胸腺細胞發(fā)育的阻滯、以及減少的tcr驅(qū)動的t細胞增殖響應(yīng)。有趣的是，il2和cd28信號傳導以及pma/離子霉素驅(qū)動的響應(yīng)保持不變，從而表明itk響應(yīng)是膜近端和刺激特異性的。似乎itk負責tcr信號傳導的擴增而不是‘開/關(guān)’轉(zhuǎn)換，因為與單獨的itk基因缺失相比，小鼠中表達tftk、itk和rlk的t細胞的雙重敲除產(chǎn)生了更完整的tcr失活表型。與itk似乎對初始t細胞激活(?t?cell?activation)具有的調(diào)節(jié)作用形成對照，其在t輔助細胞分化中起著更顯著的作用。itk缺陷型小鼠中的幾項研究已經(jīng)證明，對寄生蟲感染的th2保護性響應(yīng)的降低。這種降低的th2響應(yīng)與th2細胞因子il4、il5、il13和il10的濃度減小以及rlk表達的降低有關(guān)。與安裝th2驅(qū)動的響應(yīng)的itk要求形成對照，其對th1響應(yīng)的影響不大。例如，itk敲除細胞中的ifng產(chǎn)生被部分地抑制，而雙重itk/rlk敲除具有更嚴重的表型。itk敲除體內(nèi)研究和體外研究中th17?t輔助細胞的評價證明了，il17a?mrna和蛋白質(zhì)的降低，而對il17f具有小的影響。使用itk敲除小鼠研究itk在細胞毒性cd8+t細胞中的作用。itk缺陷型cd8+t細胞的刺激造成plcg1、erk和p38?mapk的激活降低以及ca2+反應(yīng)的喪失，從而造成減少的增殖響應(yīng)和效應(yīng)細胞因子產(chǎn)生(il2、il4和ifng)，而不影響這些細胞的溶細胞能力。除了在cd4+t細胞和cd8+t細胞中觀察到的缺陷之外，自然殺傷t細胞發(fā)育和tcr刺激的響應(yīng)在itk敲除細胞和動物中降低。

224、嚙齒動物基因敲除研究反映了酶表達(未必是其催化活性)對生物學響應(yīng)的影響。由于除了其催化作用之外，itk還通過其多域結(jié)構(gòu)在支架中發(fā)揮作用。重要的是描述阻滯這些功能中的每種對細胞生物學的影響。不依賴激酶活性的itk活性包含將鳥嘌呤核苷酸交換因子vav募集到與肌動蛋白聚合相關(guān)的細胞膜上(ph和sh2域依賴性)、抗原受體刺激、以及srf的受體激活。然而，表達itk激酶域缺失的轉(zhuǎn)基因的itk基因敲除小鼠證明了該激酶域?qū)τ谡h2響應(yīng)的誘導至關(guān)重要。

225、itk表達和活性與人類疾病之間的關(guān)系最近已經(jīng)在表征個體的研究中得到記錄，所述個體展現(xiàn)出編碼該蛋白質(zhì)的基因中的突變和/或表達與疾病之間的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)來自患有中度至重度特應(yīng)性皮炎(一種th2驅(qū)動的慢性炎癥性皮膚疾病)的患者的外周血t細胞中itk基因升高。對季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎中疾病相關(guān)性單核苷酸多態(tài)性(snp)的調(diào)查研究將itk鑒別為顯著的風險因素。在由于免疫失調(diào)而死亡的同胞中未發(fā)現(xiàn)人類原發(fā)性免疫缺陷，該免疫失調(diào)造成愛潑斯坦巴爾病毒(ebv)感染后的淋巴細胞增殖。該紊亂與造成酶的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性和降低的穩(wěn)態(tài)水平的itk的sh2域的錯義(r335w)突變有關(guān)。該發(fā)現(xiàn)在研究中被證實并且被擴展，該研究鑒別了攜帶造成過早的終止密碼子和降低的蛋白質(zhì)表達和/或活性的itk中的c1764g無義突變的三個患者。這些患者呈現(xiàn)有ebv陽性霍奇金淋巴瘤。這兩篇報告表明，人中itk基因的突變破壞造成常染色體隱性淋巴組織增生性紊亂，并且將該激酶鑒別為t細胞生物學中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。

226、除了上文總結(jié)的人類遺傳數(shù)據(jù)之外，動物模型還支持itk作為自身免疫疾病和炎性疾病的治療靶標。itk敲除小鼠在變應(yīng)性哮喘模型中顯示出降低的氣道超敏反應(yīng)和炎癥。在特應(yīng)性皮炎的小鼠模型中，itk缺陷型小鼠未發(fā)展炎癥，而itk抑制降低野生型小鼠的響應(yīng)。tcr依賴性ca2+動員和轉(zhuǎn)錄因子誘導的itk依賴性調(diào)節(jié)使其成為免受甲型流感和hiv感染以及病毒復制的關(guān)鍵因素。itk抑制劑已經(jīng)被證明在多個階段改變hiv復制，并且具有作為有效hiv治療劑的潛力。

227、從腫瘤學的角度來看，研究已經(jīng)證明了itk抑制劑選擇性地靶向殺死急性淋巴細胞t細胞白血病和皮膚t細胞淋巴瘤，并且最低程度地影響正常t細胞。相對于正常t細胞和其他癌細胞系，itk在轉(zhuǎn)化的t細胞系中高度表達。在小鼠異種移植模型中證實了itk抑制對t細胞腫瘤的影響。起因于腫瘤抗原耐受誘導(相對于引發(fā))的免疫系統(tǒng)的癌癥逃避對于腫瘤存活是關(guān)鍵性的。發(fā)展誘導t細胞無反應(yīng)性的微環(huán)境的腫瘤證明了改變的t細胞基因表達，表明與th2表型的偏差。itk抑制將有利于th1分化，并且可以用于增強癌癥免疫療法。

228、通過器官移植領(lǐng)域(halloran)最好地例證了同時抑制t細胞受體和細胞因子受體兩者下游的信號的效用。即刻移植后設(shè)置的護理標準是通過以在不同點處影響淋巴細胞激活的抑制劑混合物給藥來預防免疫移植排斥。在初始移植后時間段以及出院設(shè)置兩者中使用的最常見藥物是阻滯tcr信號傳導的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如prograf或neoral)和阻滯增殖誘導的細胞因子(如il-2或il-15)下游的抗代謝藥(如霉酚酸酯或雷帕霉素)。這些藥物不能用作單一療法，因為其將需要造成藥物特異性毒性的較高劑量。通過以次最佳劑量同時使用這些藥物，可以以降低的毒性實現(xiàn)協(xié)同免疫抑制。itk在tcr的下游，而jak3在細胞因子受體的共同g鏈的下游。通過在兩種激酶的催化域中共價修飾半胱氨酸，可以用單一藥物抑制兩種酶，從而協(xié)同地抑制t細胞的激活。

229、本文提出的詳細說明被提供以幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員實踐本公開。然而，本文所描述和所要求保護的公開內(nèi)容的范圍不受本文公開的具體實施方案的限制，因為這些實施方案旨在作為本公開的幾個方面的說明。任何等同的實施方案都旨在在本公開的范圍內(nèi)。事實上，除了本文中示出和描述的那些之外，本公開的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將由前述說明而變得顯而易見，所述修改不脫離本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的精神或范圍。這樣的修改也旨在落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。

230、本說明書中引用的全部參考文獻均通過引用被特此并入。本文中參考文獻的討論僅旨在總結(jié)其作者作出的主張，而不承認任何參考文獻構(gòu)成與可專利性相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。申請人保留質(zhì)疑所引用的參考文獻的準確性和相關(guān)性的權(quán)利。