背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、健康的骨骼經(jīng)歷不斷的重塑，其涉及骨破壞和骨生長兩者。骨生長由成骨細(xì)胞類型介導(dǎo)，而破骨細(xì)胞重吸收骨骼。當(dāng)這些系統(tǒng)通過合成代謝程序的下調(diào)、分解代謝系統(tǒng)的上調(diào)或兩者的組合而失去平衡時(shí)，發(fā)生病理狀況，導(dǎo)致凈骨損失。因此，控制骨重塑的平衡可以用于促進(jìn)骨損傷的愈合以及與骨量損失和骨脫礦物質(zhì)相關(guān)的病癥、諸如骨質(zhì)疏松癥的治療。

2、骨損傷可以起因于一系列根本原因，包括年齡或癌癥相關(guān)的骨損失、遺傳病況或藥物治療的不良副作用。世界衛(wèi)生組織(world?health?organization)估計(jì)，僅骨質(zhì)疏松癥就影響了美國、歐洲和日本的7500萬人，并且是骨損傷的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。通常，整個(gè)骨損失代表對(duì)于其存在少數(shù)有效治療的病理狀態(tài)。相反，治療集中于固定、鍛煉和飲食調(diào)制，而不是直接促進(jìn)骨生長和增加骨密度的試劑。就骨質(zhì)疏松癥而言，雌激素、降鈣素、骨鈣素與維生素k或高劑量的飲食鈣都可用作治療干預(yù)措施。骨質(zhì)疏松癥的其他治療方法包括雙膦酸鹽、甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(pthrp)、擬鈣劑、他汀類藥物、合成代謝類固醇、鑭和鍶鹽和氟化鈉。然而，此類治療劑經(jīng)常與不期望的副作用相關(guān)。

3、貧血是全球性的健康問題，具有影響發(fā)病率和死亡率兩者的健康牽涉。僅在美國，貧血的患病率從2003年到2012年幾乎倍增。貧血的癥狀包括疲勞、虛弱、呼吸急促、心悸和認(rèn)知能力下降，并且已發(fā)現(xiàn)兒童、孕婦、育齡婦女和老年人具有發(fā)展貧血的最高風(fēng)險(xiǎn)。貧血的最常見形式是缺鐵性貧血，但貧血也可以由慢性疾病、失血和紅血細(xì)胞破壞引起。雖然缺鐵性貧血可以用鐵補(bǔ)充進(jìn)行治療，但許多其他形式的貧血，諸如再生障礙性貧血、慢性疾病性貧血和溶血性貧血可能需要輸血。

4、異位骨化(ho)是軟組織中骨骼外骨的病理形成。該過程發(fā)生在具有嚴(yán)重創(chuàng)傷(包括大表面積燒傷、肌肉骨骼損傷、骨科手術(shù)和脊髓損傷)的患者群體中，以及具有被稱為進(jìn)展性骨化性纖維發(fā)育不良(fop)的遺傳疾病的患者群體中。fop由i型骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bmp)受體激活素a受體i型(acvr1)的過度激活突變引起，并且具有fop的患者可以在沒有任何實(shí)質(zhì)性創(chuàng)傷的情況下在肌肉、肌腱、韌帶和其他結(jié)締組織中發(fā)展異位骨病變。這些病理性異位骨形成的臨床后遺癥，無論是在外傷還是基因突變的背景下，包括不愈合的傷口、慢性疼痛和關(guān)節(jié)固化。在fop的情況下，異位骨的形成可以導(dǎo)致在關(guān)節(jié)間發(fā)展的骨橋并漸進(jìn)地限制運(yùn)動(dòng)，并且漸進(jìn)性骨化可能由于胸廓順應(yīng)性喪失而導(dǎo)致死亡。

5、ho的治療選項(xiàng)是有限的，因?yàn)槭中g(shù)切除后骨經(jīng)常復(fù)發(fā)，并且手術(shù)移除額外的骨的嘗試可以導(dǎo)致進(jìn)一步的骨生長。此外，由于其敏感的位置，一些患者可能具有不可切除的ho。手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)可能超過切除的益處，尤其是在面臨復(fù)發(fā)的情況下。需要可以在處于風(fēng)險(xiǎn)的患者中最初發(fā)生ho之前預(yù)防ho和/或減少ho的量、減少ho的復(fù)發(fā)或預(yù)防具有fop的患者中額外的異位骨形成的治療選擇。目前沒有批準(zhǔn)的fop的治療。

6、干燥綜合征是一種全身性自身免疫性疾病，其通過其兩種最常見的癥狀(眼干和口干)來鑒定。其特征還可以在于關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬、唾液腺腫脹、皮疹或皮膚干燥、陰道干燥、持續(xù)性干咳和長期疲勞。干燥綜合征還可以引起器官、諸如腎臟、胃腸系統(tǒng)、血管、肺、肝臟、胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。它是最普遍的自身免疫性病癥之一，其中超過400萬美國人患有該病癥，其中十分之九是女性。與干燥綜合征相關(guān)的干眼可以用免疫抑制劑和類固醇滴眼液治療；然而，由于副作用、諸如眼內(nèi)壓升高和易于感染，類固醇滴眼液不應(yīng)長時(shí)間段使用。

7、彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤(dipg)是一種小兒腦腫瘤，其起源于腦橋，并且占所有小兒腦腫瘤的近似20％。dipg仍然無法治愈，其中中值存活期為10-11個(gè)月。未能鑒定dipg的成功療法可能源于對(duì)該疾病缺乏生物學(xué)理解，因?yàn)橛捎谀[瘤的敏感位置，直到最近才普遍進(jìn)行活檢。作為結(jié)果，許多試驗(yàn)已經(jīng)基于在成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的遺傳改變，最近發(fā)現(xiàn)期在分子上不同于dipg。

8、多發(fā)性骨軟骨瘤(mo)，也稱為遺傳性多發(fā)性外生骨疣，是一種罕見的遺傳病癥，其特征在于發(fā)展被稱為骨軟骨瘤的多發(fā)性良性(非癌性)骨腫瘤，經(jīng)常在腿、手臂、和足趾的生長末端(干骺端)上和扁平骨、諸如臀部和肩胛骨上。骨軟骨瘤的數(shù)量和它們所位于的骨骼在受影響的個(gè)體間差異很大。骨軟骨瘤在出生時(shí)不存在，但近似96％的受影響個(gè)體在其12歲時(shí)發(fā)展多發(fā)性骨軟骨瘤。這些骨軟骨瘤通常繼續(xù)生長，直到青春期后不久，并可能導(dǎo)致骨畸形、骨骼異常、肢體長度差異、身材矮小、疼痛、活動(dòng)范圍減小以及對(duì)神經(jīng)、血管、脊髓和骨軟骨瘤周圍組織的壓力。遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤作為常染色體顯性遺傳病況遺傳，并與exostosin-1(ext1)或exostosin-2(ext2)基因中的突變相關(guān)。目前的治療選項(xiàng)包括“觀察和等待”方法(當(dāng)不存在癥狀時(shí))、手術(shù)移除骨軟骨瘤、矯正截骨術(shù)、生長板阻滯或肢體延長手術(shù)。

9、后囊渾濁(pco)是與白內(nèi)障手術(shù)和眼內(nèi)晶狀體植入后視力下降相關(guān)的最常見并發(fā)癥。在白內(nèi)障手術(shù)期間，眼睛的天然晶狀體被放置在晶狀體囊內(nèi)的人造眼內(nèi)晶狀體替代。當(dāng)晶狀體上皮細(xì)胞向后囊遷移、增殖和分化、在囊的背面生長并使其增厚并變得略微不透明時(shí)，就發(fā)生pco。這減少可以到達(dá)視網(wǎng)膜的光量，并可能導(dǎo)致視力模糊或渾濁或強(qiáng)光和眩光的問題。盡管pco可以使用nd:yag激光囊切開術(shù)治療，但潛在的并發(fā)癥和高昂的治療費(fèi)用強(qiáng)調(diào)了鑒定新的pco療法的重要性。

10、心臟肥大是由心肌細(xì)胞大小的增加和其他心肌組分(諸如細(xì)胞外基質(zhì))的變化導(dǎo)致的心肌的異常增大或增厚。心臟肥大可以是生理性的，響應(yīng)于運(yùn)動(dòng)或懷孕而發(fā)生，或者是病理性的，響應(yīng)于應(yīng)激(例如，血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激)而發(fā)生，諸如高血壓或瓣膜疾病。心臟纖維化的特征還在于，由于心臟成纖維細(xì)胞的不適當(dāng)增殖或心肌中細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積導(dǎo)致的心臟瓣膜異常增厚，這可能導(dǎo)致肌肉更硬、順應(yīng)性降低，并且在進(jìn)展為心力衰竭期間發(fā)生。缺乏減少或逆轉(zhuǎn)心臟纖維化的有效療法，并且現(xiàn)有的心臟肥大療法，諸如腎上腺素能拮抗劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑、諸如血管緊張素-轉(zhuǎn)換酶(ace)抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可能具有上限效果，其特征在于在一些患者中缺乏效力，且甚至消退。

11、需要對(duì)骨疾病、貧血、ho(例如，由fop導(dǎo)致的ho)、干燥綜合征(例如，與干燥綜合征相關(guān)的干眼)、dipg、mo、pco和心臟肥大和/或心臟纖維化的新型和有效的治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、本文描述了激活素受體樣激酶-2(alk2，也稱為激活素a受體i型(acvr1))抗體，諸如alk2中和抗體及其alk2結(jié)合片段?？梢詫⒈疚乃龅腶lk2抗體及其抗原結(jié)合片段配制成藥物組合物用于施用于受試者，諸如人受試者?？梢詫⒈疚乃龅腶lk2抗體或其抗原結(jié)合片段和組合物施用于受試者，諸如人受試者，以治療或預(yù)防骨疾病(例如，涉及骨損傷的疾病或病況，諸如原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥、骨硬化癥、骨折、骨癌或癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨損失、佩吉特氏病、腎性骨營養(yǎng)不良、治療相關(guān)的骨損失、飲食相關(guān)的骨損失、與肥胖治療相關(guān)的骨損失、低重力相關(guān)的骨損失或與不能移動(dòng)相關(guān)的骨損失)、低紅血細(xì)胞水平(例如，低血紅蛋白水平或低紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)，例如，貧血)、異位骨化(ho)、諸如由進(jìn)展性骨化性纖維發(fā)育不良(fop)導(dǎo)致的異位骨化、干燥綜合征(例如，與干燥綜合征相關(guān)的干眼)、彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤(dipg)、多發(fā)性骨軟骨瘤(mo)、后囊渾濁(pco)或心臟肥大和/或心臟纖維化。

2、在下面列舉的段落中描述了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案。

3、e1.分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其包含：(1)輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，其包含：輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成：sgsssnigsnyvs(seq?id?no:1)和sgdx1x2x3x4x5x6x7x8(seq?id?no:2，其中x1是s或n，x2是i或l，x3是p、g或r，x4是s、t或k，x5是f、k或y，x6是f、y或s，x7是a或v，且x8是s、y或h)；輕鏈cdr2，其包含以下氨基酸序列或由其組成：x1x2iyx3x4x5x6rps(seq?id?no:3，其中x1是v或l，x2是v或l，x3是k、r、g或y，x4是n或d，x5是n或s，且x6是h、n、d或k)；和輕鏈cdr3，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成：aswdhsdrfyv(seq?id?no:4)，yvtapwksiw(seq?id?no:5)，ysadaqqmka(seq?id?no:6)，qvyasvhrm(seq?id?no:7)和qtydwshfgw(seq?id?no:8)；和(2)重鏈可變結(jié)構(gòu)域，其包含：重鏈cdr1，其包含以下氨基酸序列或由其組成：gx1tfx2sx3x4x5x6(seq?id?no:9，其中x1是g或f，x2是s或n，x3是y、h、s或a，x4是g或a，x5是v、m或i，且x6是s或h)；重鏈cdr2，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成：wmgx1iipx2fgx3anyaqkfqg(seq?id?no:10，其中x1是g或r，x2是h或d，且x3是i或t)、wvgrikskx1dx2x3ttdyaapvkg(seq?id?no:11，其中x1是a或r，x2是s或g，且x3是g或y)和wvsvissdggstyyadsvkg(seq?id?no:12)；和重鏈cdr3，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成：eigsldi(seq?id?no:13)、dygvafay(seq?id?no:14)、dygglkfdy(seqid?no:15)、gptqaihyfay(seq?id?no:16)和agfilgslgvawmdv(seq?id?no:17)。

4、e2.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x1是s。

5、e3.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x1是n。

6、e4.e1-e3中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seqid?no:2的序列或由其組成，x2是i。

7、e5.e1-e3中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seqid?no:2的序列或由其組成，x2是l。

8、e6.e1-e5中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seqid?no:2的序列或由其組成，且x3是p。

9、e7.e1-e5中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seqid?no:2的序列或由其組成，且x3是g。

10、e8.e1-e5中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seqid?no:2的序列或由其組成，且x3是r。

11、e9.e1-e8中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seqid?no:2的序列或由其組成，且x4是s。

12、e10.e1-e8中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seqid?no:2的序列或由其組成，且x4是t。

13、e11.e1-e8中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seqid?no:2的序列或由其組成，且x4是k。

14、e12.e1-e11中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x5是f。

15、e13.e1-e11中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x5是k。

16、e14.e1-e11中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x5是y。

17、e15.e1-e14中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x6是f。

18、e16.e1-e14中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x6是y。

19、e17.e1-e14中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x6是s。

20、e18.e1-e17中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x7是a。

21、e19.e1-e17中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x7是v。

22、e20.e1-e19中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x8是s。

23、e21.e1-e19中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x8是y。

24、e22.e1-e19中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:2的序列或由其組成，且x7是a或v，且x8是h。

25、e23.e1-e22中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x1是v。

26、e24.e1-e22中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x1是l。

27、e25.e1-e24中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x2是v。

28、e26.e1-e24中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x2是l。

29、e27.e1-e26中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x3是k。

30、e28.e1-e26中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x3是r。

31、e29.e1-e26中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x3是g。

32、e30.e1-e26中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x3是y。

33、e31.e1-e30中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x4是n。

34、e32.e1-e30中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x4是d。

35、e33.e1-e32中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x5是n。

36、e34.e1-e32中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x5是s。

37、e35.e1-e34中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x6是h。

38、e36.e1-e34中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x6是n。

39、e37.e1-e34中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x6是d。

40、e38.e1-e34中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:3的序列或由其組成，且x6是k。

41、e39.e1-e38中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x1是g。

42、e40.e1-e38中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x1是f。

43、e41.e1-e40中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x2是s。

44、e42.e1-e40中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x2是n。

45、e43.e1-e42中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x3是y。

46、e44.e1-e42中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x3是h。

47、e45.e1-e42中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x3是s。

48、e46.e1-e42中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x3是a。

49、e47.e1-e46中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x4是g。

50、e48.e1-e46中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x4是a。

51、e49.e1-e48中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x5是v。

52、e50.e1-e48中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x5是m。

53、e51.e1-e48中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x5是i。

54、e52.e1-e51中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x6是s。

55、e53.e1-e51中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:9的序列或由其組成，且x6是h。

56、e54.e1-e53中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:10的序列或由其組成，且x1是g。

57、e55.e1-e53中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:10的序列或由其組成，且x1是r。

58、e56.e1-e55中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:10的序列或由其組成，且x2是h。

59、e57.e1-e55中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:10的序列或由其組成，且x2是d。

60、e58.e1-e57中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:10的序列或由其組成，且x3是i。

61、e59.e1-e57中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:10的序列或由其組成，且x3是t。

62、e60.e1-e53中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:11的序列或由其組成，且x1是a。

63、e61.e1-e53中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:11的序列或由其組成，且x1是r。

64、e62.e1-e53、e60和e61中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:11的序列或由其組成，且x2是s。

65、e63.e1-e53、e60和e61中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:11的序列或由其組成，且x2是g。

66、e64.e1-e53和e60-e63中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:11的序列或由其組成，且x3是g。

67、e65.e1-e53和e60-e63中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:11的序列或由其組成，且x3是y。

68、e66.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：sgsssnigsnyvs(seq?id?no:1)。

69、e67.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：sgdsipsffas(seq?id?no:18)。

70、e68.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：sgdnigtkyay(seq?id?no:19)。

71、e69.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：sgdnlrkysah(seq?id?no:20)。

72、e70.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：sgdslgsksvh(seq?id?no:21)。

73、e71.e1和e66-e7中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：vliyknnhrps(seq?id?no:24)。

74、e72.e1和e66-e7中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lviyrdsnrps(seq?id?no:25)。

75、e73.e1和e66-e7中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lviygdsdrps(seq?id?no:26)。

76、e74.e1和e66-e7中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lviyydnkrps(seq?id?no:27)。

77、e75.e1和e66-e7中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lviyrdskrps(seq?id?no:28)。

78、e76.e1和e66-e75中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含以下序列或由其組成：aswdhsdrfyv(seq?id?no:4)。

79、e77.e1和e66-e75中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含以下序列或由其組成：yvtapwksiw(seq?id?no:5)。

80、e78.e1和e66-e75中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含以下序列或由其組成：ysadaqqmka(seq?id?no:6)。

81、e79.e1和e66-e75中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含以下序列或由其組成：qvyasvhrm(seq?id?no:7)。

82、e80.e1和e66-e75中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含qtydwshfgw(seq?id?no:8)或由其組成。

83、e81.e1和e66-e80中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：ggtfssygvs(seq?id?no:31)。

84、e82.e1和e66-e80中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：gftfsshams(seq?id?no:32)。

85、e83.e1和e66-e80中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：gftfnssams(seq?id?no:33)。

86、e84.e1和e66-e80中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：ggtfssyaih(seq?id?no:34)。

87、e85.e1和e66-e80中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：gftfssaamh(seq?id?no:35)。

88、e86.e1和e66-e85中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wmggiiphfgianyaqkfqg(seq?id?no:36)。

89、e87.e1和e66-e85中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wvgrikskadsgttdyaapvkg(seq?id?no:37)。

90、e88.e1和e66-e85中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wvgrikskrdgyttdyaapvkg(seq?id?no:38)。

91、e89.e1和e66-e85中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wmgriipdfgtanyaqkfqg(seq?id?no:39)。

92、e90.e1和e66-e85中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wvsvissdggstyyadsvkg(seq?id?no:12)。

93、e91.e1和e66-e90中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：eigsldi(seq?id?no:13)。

94、e92.e1和e66-e90中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：dygvafay(seq?id?no:14)。

95、e93.e1和e66-e90中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：dygglkfdy(seq?id?no:15)。

96、e94.e1和e66-e90中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：gptqaihyfay(seq?id?no:16)。

97、e95.e1和e66-e90中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：agfilgslgvawmdv(seq?id?no:17)。

98、e96.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lviyx1dx2x3rps(seq?id?no:22，其中x1是r、g或y，x2是s或n，且x3是n、d或k)。

99、e97.e96的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:22的序列或由其組成，且x1是r。

100、e98.e96的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:22的序列或由其組成，且x1是g。

101、e99.e96的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:22的序列或由其組成，且x1是y。

102、e100.e96-e99中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:22的序列或由其組成，且x2是s。

103、e101.e96-e99中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:22的序列或由其組成，且x2是n。

104、e102.e96-e101中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:22的序列或由其組成，且x3是n。

105、e103.e96-e101中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:22的序列或由其組成，且x3是d。

106、e104.e96-e101中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:22的序列或由其組成，且x3是k。

107、e105.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lviyrdsx1rps(seq?id?no:23，其中x1是n或k)。

108、e106.e105的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:23的序列或由其組成，且x1是n。

109、e107.e105的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:23的序列或由其組成，且x1是k。

110、e108.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：gftfssx1amx2(seq?id?no:29，其中x1是h或a，且x2是s或h)。

111、e109.e108的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含序列seq?idno:29或由其組成，且x1是h。

112、e110.e108的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含序列seq?idno:29或由其組成，且x1是a。

113、e111.e108-e110中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:29的序列或由其組成，且x2是s。

114、e112.e108-e110中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:29的序列或由其組成，且x2是h。

115、e113.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：gftfx1sx2ams(seq?id?no:30，其中x1是s或n，且x2是h或s)。

116、e114.e113的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含序列seq?idno:30或由其組成，且x1是s。

117、e115.e113的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含序列seq?idno:30或由其組成，且x1是n。

118、e116.e113-e115中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:30的序列或由其組成，且x2是h。

119、e117.e113-e115中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:30的序列或由其組成，且x2是s。

120、e118.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgsssnigsnyvs(seq?id?no:1)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：vliyknnhrps(seq?id?no:24)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：aswdhsdrfyv(seq?id?no:4)。

121、e119.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：ggtfssygvs(seq?id?no:31)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wmggiiphfgianyaqkfqg(seq?id?no:36)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：eigsldi(seq?id?no:13)。

122、e120.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgsssnigsnyvs(seq?id?no:1)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：vliyknnhrps(seq?id?no:24)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：aswdhsdrfyv(seq?id?no:4)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：ggtfssygvs(seq?id?no:31)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wmggiiphfgianyaqkfqg(seq?id?no:36)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：eigsldi(seq?id?no:13)。

123、e121.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：sgsssnigsnyvs(seq?id?no:1)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：vliyknnhrps(seq?id?no:24)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：aswdhsdrfyv(seq?id?no:4)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：ggtfssygvs(seq?id?no:31)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wmggiiphfgianyaqkfqg(seq?id?no:36)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：eigsldi(seq?id?no:13)。

124、e122.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdsipsffas(seq?id?no:18)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyrdsnrps(seq?id?no:25)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：yvtapwksiw(seq?id?no:5)。

125、e123.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfsshams(seq?id?no:32)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvgrikskadsgttdyaapvkg(seq?id?no:37)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：dygvafay(seq?id?no:14)。

126、e124.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdsipsffas(seq?id?no:18)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyrdsnrps(seq?id?no:25)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：yvtapwksiw(seq?id?no:5)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfsshams(seq?id?no:32)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvgrikskadsgttdyaapvkg(seq?id?no:37)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：dygvafay(seq?id?no:14)。

127、e125.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：sgdsipsffas(seq?id?no:18)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：lviyrdsnrps(seq?id?no:25)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：yvtapwksiw(seq?id?no:5)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：gftfsshams(seq?id?no:32)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wvgrikskadsgttdyaapvkg(seq?id?no:37)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：dygvafay(seq?id?no:14)。

128、e126.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdnigtkyay(seq?id?no:19)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviygdsdrps(seq?id?no:26)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：ysadaqqmka(seq?id?no:6)。

129、e127.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfnssams(seq?id?no:33)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvgrikskrdgyttdyaapvkg(seq?id?no:38)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：dygglkfdy(seq?id?no:15)。

130、e128.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdnigtkyay(seq?id?no:19)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviygdsdrps(seq?id?no:26)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：ysadaqqmka(seq?id?no:6)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfnssams(seq?id?no:33)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvgrikskrdgyttdyaapvkg(seq?id?no:38)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：dygglkfdy(seq?id?no:15)。

131、e129.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：sgdnigtkyay(seq?id?no:19)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：lviygdsdrps(seq?id?no:26)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：ysadaqqmka(seq?id?no:6)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：gftfnssams(seq?id?no:33)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wvgrikskrdgyttdyaapvkg(seq?id?no:38)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：dygglkfdy(seq?id?no:15)。

132、e130.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdnlrkysah(seq?id?no:20)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyydnkrps(seq?id?no:27)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：qvyasvhrm(seq?id?no:7)。

133、e131.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：ggtfssyaih(seq?id?no:34)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wmgriipdfgtanyaqkfqg(seq?id?no:39)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：gptqaihyfay(seq?id?no:16)。

134、e132.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdnlrkysah(seq?id?no:20)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyydnkrps(seq?id?no:27)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：qvyasvhrm(seq?id?no:7)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：ggtfssyaih(seq?id?no:34)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wmgriipdfgtanyaqkfqg(seq?id?no:39)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：gptqaihyfay(seq?idno:16)。

135、e133.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：sgdnlrkysah(seq?id?no:20)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：lviyydnkrps(seq?id?no:27)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：qvyasvhrm(seq?id?no:7)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：ggtfssyaih(seq?id?no:34)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wmgriipdfgtanyaqkfqg(seq?id?no:39)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：gptqaihyfay(seq?id?no:16)。

136、e134.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdslgsksvh(seq?id?no:21)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyrdskrps(seq?id?no:28)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：qtydwshfgw(seq?id?no:8)。

137、e135.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfssaamh(seq?id?no:35)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvsvissdggstyyadsvkg(seq?id?no:12)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：agfilgslgvawmdv(seq?id?no:17)。

138、e136.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdslgsksvh(seq?id?no:21)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyrdskrps(seq?id?no:28)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：qtydwshfgw(seq?id?no:8)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfssaamh(seq?id?no:35)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvsvissdggstyyadsvkg(seq?id?no:12)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：agfilgslgvawmdv(seqid?no:17)。

139、e137.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：sgdslgsksvh(seq?id?no:21)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：lviyrdskrps(seq?id?no:28)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：qtydwshfgw(seq?id?no:8)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：gftfssaamh(seq?id?no:35)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wvsvissdggstyyadsvkg(seq?id?no:12)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：agfilgslgvawmdv(seq?id?no:17)。

140、e138.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:67的序列的氨基酸1至331具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:67的序列的氨基酸1至331具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:67的序列的氨基酸1至331具有至少98％序列同一性。

141、e139.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:68的序列的氨基酸1至332具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:68的序列的氨基酸1至332具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:68的序列的氨基酸1至332具有至少98％序列同一性。

142、e140.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:69的序列的氨基酸1至333具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:69的序列的氨基酸1至333具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:69的序列的氨基酸1至333具有至少98％序列同一性。

143、e141.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:70的序列的氨基酸1至332具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:70的序列的氨基酸1至332具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:70的序列的氨基酸1至332具有至少98％序列同一性。

144、e142.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:71的序列的氨基酸1至337具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:71的序列的氨基酸1至337具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:71的序列的氨基酸1至337具有至少98％序列同一性。

145、e143.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:67的序列的氨基酸1至433或由其組成。

146、e144.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:68的序列的氨基酸1至434或由其組成。

147、e145.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:69的序列的氨基酸1至435或由其組成。

148、e146.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:70的序列的氨基酸1至434或由其組成。

149、e147.e1的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:71的序列的氨基酸1至439或由其組成。

150、e148.分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其包含：(1)輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，其包含：輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)1，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成：rasqgisgnwlt(seq?id?no:40)、sgdx1x2rx3x4x5x6h(seq?id?no:64，其中x1是n或a，x2是i或l，x3是k或y，x4是k或y，x5是y或i，且x6是v或a)和sgsssnigqnyvs(seq?id?no:58)；輕鏈cdr2，其包含以下氨基酸序列或由其組成：lx1iyx2x3x4x5x6x7s(seq?id?no:65，其中x1是v或l，x2是d、r或y，x3是a、d或n，x4是s或n，x5是k或n，x6是l或r，且x7是q或p)；和輕鏈cdr3，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成：hqsyrgpm(seq?id?no:42)、ssagrdny(seq?id?no:48)、qsygpgsv(seq?id?no:54)和sswdllsksr(seq?id?no:60)；和(2)重鏈可變結(jié)構(gòu)域，其包含：重鏈cdr1，其包含以下氨基酸序列或由其組成：gx1tfx2x3x4x5x6x7(seq?id?no:66，其中x1是f或g，x2是g或s，x3是r、s、d或t，x4是f、s、y或h，x5是v或a，且x6是m或i，且x7是h或s)；重鏈cdr2，其包含選自以下氨基酸序列或由其組成：wvsx1ix2yx3x4sx5tyyadsvkg(seq?id?no:76，其中x1是v或s，x2是g、h或f，x3是s或d，x4是g或s，且x5是s、e或n)和wmgliqprfgtanyaqkfqr(seq?id?no:62)；和重鏈cdr3，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成：epgyyypsgyyrgpgywmdv(seq?id?no:45)、dryffdv(seq?id?no:51)、pksyasgpfay(seq?id?no:57)和dyyggmay(seq?id?no:63)。

151、e149.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x1是n。

152、e150.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x1是a。

153、e151.e148-e150中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x2是i。

154、e152.e148-e150中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x2是l。

155、e153.e148-e152中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x3是k。

156、e154.e148-e152中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x3是y。

157、e155.e148-e154中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x4是k。

158、e156.e148-e154中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x4是y。

159、e157.e148-e156中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x5是y。

160、e158.e148-e156中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x5是i。

161、e159.e148-e158中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x6是v。

162、e160.e148-e158中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含seq?id?no:64的序列或由其組成，且x6是a。

163、e161.e148-e160中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x1是v。

164、e162.e148-e160中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x1是l。

165、e163.e148-e162中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x2是d。

166、e164.e148-e162中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x2是r。

167、e165.e148-e162中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x2是y。

168、e166.e148-e165中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x3是a。

169、e167.e148-e165中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x3是d。

170、e168.e148-e165中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x3是n。

171、e169.e148-e168中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x4是s。

172、e170.e148-e168中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x4是n。

173、e171.e148-e170中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x5是k。

174、e172.e148-e170中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x5是n。

175、e173.e148-e172中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x6是l。

176、e174.e148-e172中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x6是r。

177、e175.e148-e174中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x7是q。

178、e176.e148-e174中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含seq?id?no:65的序列或由其組成，且x7是p。

179、e177.e148-e176中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x1是f。

180、e178.e148-e176中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x1是g。

181、e179.e148-e178中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x2是g。

182、e180.e148-e178中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x2是s。

183、e181.e148-e180中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x3是r。

184、e182.e148-e180中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x3是s。

185、e183.e148-e180中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x3是d。

186、e184.e148-e180中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x3是t。

187、e185.e148-e184中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x4是f。

188、e186.e148-e184中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x4是s。

189、e187.e148-e184中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x4是y。

190、e188.e148-e184中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x4是h。

191、e189.e148-e188中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x5是v。

192、e190.e148-e188中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x5是v或a。

193、e191.e148-e190中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x6是m。

194、e192.e148-e190中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x6是i。

195、e193.e148-e192中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x7是h。

196、e194.e148-e192中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含seq?id?no:66的序列或由其組成，且x7是s。

197、e195.e148-e194中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x1是v。

198、e196.e148-e194中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x1是s。

199、e197.e148-e196中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x2是g。

200、e198.e148-e196中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x2是h。

201、e199.e148-e196中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x2是f。

202、e200.e148-e199中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x3是s。

203、e201.e148-e199中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x3是d。

204、e202.e148-e201中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x4是g。

205、e203.e148-e201中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x4是s。

206、e204.e148-e203中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x5是s。

207、e205.e148-e203中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x5是e。

208、e206.e148-e203中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含seq?id?no:76的序列或由其組成，且x5是n。

209、e207.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：rasqgisgnwlt(seq?id?no:40)。

210、e208.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：sgdnirkkyvh(seq?id?no:46)。

211、e209.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：sgdalryyiah(seq?id?no:52)。

212、e210.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下序列或由其組成：sgsssnigqnyvs(seq?id?no:58)。

213、e211.e148和e207-e210中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lliydasnlqs(seq?id?no:41)。

214、e212.e148和e207-e210中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lviyrdsnrps(seq?id?no:47)。

215、e213.e148和e207-e210中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lviyynnnrps(seq?id?no:53)。

216、e214.e148和e207-e210中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr2包含以下序列或由其組成：lliydnskrps(seq?id?no:59)。

217、e215.e148和e207-e214中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含以下序列或由其組成：hqsyrgpm(seq?id?no:42)。

218、e216.e148和e207-e214中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含以下序列或由其組成：ssagrdny(seq?id?no:48)。

219、e217.e148和e207-e214中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含以下序列或由其組成：qsygpgsv(seq?id?no:54)。

220、e218.e148和e207-e214中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr3包含以下序列或由其組成：sswdllsksr(seq?id?no:60)。

221、e219.e148和e207-e218中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：gftfgrfvmh(seq?id?no:43)。

222、e220.e148和e207-e218中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：gftfsssamh(seq?id?no:49)。

223、e221.e148和e207-e218中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：gftfsdyamh(seq?id?no:55)。

224、e222.e148和e207-e218中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下序列或由其組成：ggtfsthais(seq?id?no:61)。

225、e223.e148和e207-e222中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wvsvigysgsstyyadsvkg(seq?id?no:44)。

226、e224.e148和e207-e222中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wvsvihydssetyyadsvkg(seq?id?no:50)。

227、e225.e148和e207-e222中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wvssifysgsntyyadsvkg(seq?id?no:56)。

228、e226.e148和e207-e222中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr2包含以下序列或由其組成：wmgliqprfgtanyaqkfqr(seq?id?no:62)。

229、e227.e148和e207-e226中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：epgyyypsgyyrgpgywmdv(seq?id?no:45)。

230、e228.e148和e207-e226中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：dryffdv(seq?id?no:51)。

231、e229.e148和e207-e226中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：pksyasgpfay(seq?id?no:57)。

232、e230.e148和e207-e226中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr3包含以下序列或由其組成：dyyggmay(seq?id?no:63)。

233、e231.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：rasqgisgnwlt(seq?id?no:40)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lliydasnlqs(seq?id?no:41)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：hqsyrgpm(seq?id?no:42)。

234、e232.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfgrfvmh(seq?id?no:43)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvsvigysgsstyyadsvkg(seq?id?no:44)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：epgyyypsgyyrgpgywmdv(seq?id?no:45)。

235、e233.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：rasqgisgnwlt(seq?id?no:40)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lliydasnlqs(seq?id?no:41)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：hqsyrgpm(seq?id?no:42)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfgrfvmh(seq?id?no:43)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvsvigysgsstyyadsvkg(seq?id?no:44)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：epgyyypsgyyrgpgywmdv(seq?id?no:45)。

236、e234.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：rasqgisgnwlt(seq?id?no:40)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：lliydasnlqs(seq?id?no:41)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：hqsyrgpm(seq?idno:42)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：gftfgrfvmh(seq?id?no:43)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wvsvigysgsstyyadsvkg(seq?id?no:44)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：epgyyypsgyyrgpgywmdv(seq?id?no:45)。

237、e235.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdnirkkyvh(seq?id?no:46)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyrdsnrps(seq?id?no:47)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：ssagrdny(seq?id?no:48)。

238、e236.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfsssamh(seq?id?no:49)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvsvihydssetyyadsvkg(seq?id?no:50)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：dryffdv(seq?id?no:51)。

239、e237.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdnirkkyvh(seq?id?no:46)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyrdsnrps(seq?id?no:47)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：ssagrdny(seq?id?no:48)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfsssamh(seq?id?no:49)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvsvihydssetyyadsvkg(seq?id?no:50)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：dryffdv(seq?id?no:51)。

240、e238.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：sgdnirkkyvh(seq?id?no:46)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：lviyrdsnrps(seq?id?no:47)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：ssagrdny(seq?id?no:48)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：gftfsssamh(seq?id?no:49)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wvsvihydssetyyadsvkg(seq?id?no:50)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：dryffdv(seq?id?no:51)。

241、e239.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdalryyiah(seq?id?no:52)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyynnnrps(seq?id?no:53)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：qsygpgsv(seq?id?no:54)。

242、e240.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfsdyamh(seq?id?no:55)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvssifysgsntyyadsvkg(seq?id?no:56)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：pksyasgpfay(seq?id?no:57)。

243、e241.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgdalryyiah(seq?id?no:52)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lviyynnnrps(seq?id?no:53)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：qsygpgsv(seq?id?no:54)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：gftfsdyamh(seq?id?no:55)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wvssifysgsntyyadsvkg(seq?id?no:56)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：pksyasgpfay(seq?idno:57)。

244、e242.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：sgdalryyiah(seq?id?no:52)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：lviyynnnrps(seq?id?no:53)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：qsygpgsv(seq?id?no:54)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：gftfsdyamh(seq?id?no:55)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wvssifysgsntyyadsvkg(seq?id?no:56)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：pksyasgpfay(seq?id?no:57)。

245、e243.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgsssnigqnyvs(seq?id?no:58)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lliydnskrps(seq?id?no:59)；且所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：sswdllsksr(seq?id?no:60)。

246、e244.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：ggtfsthais(seq?id?no:61)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wmgliqprfgtanyaqkfqr(seq?id?no:62)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：dyyggmay(seq?id?no:63)。

247、e245.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：sgsssnigqnyvs(seq?id?no:58)；所述輕鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：lliydnskrps(seq?id?no:59)；所述輕鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：sswdllsksr(seq?id?no:60)；所述重鏈cdr1包含以下氨基酸序列或由其組成：ggtfsthais(seq?id?no:61)；所述重鏈cdr2包含以下氨基酸序列或由其組成：wmgliqprfgtanyaqkfqr(seq?id?no:62)；且所述重鏈cdr3包含以下氨基酸序列或由其組成：dyyggmay(seq?id?no:63)。

248、e246.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述輕鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：sgsssnigqnyvs(seq?id?no:58)；所述輕鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：lliydnskrps(seq?id?no:59)；所述輕鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：sswdllsksr(seq?idno:60)；所述重鏈cdr1由以下氨基酸序列組成：ggtfsthais(seq?id?no:61)；所述重鏈cdr2由以下氨基酸序列組成：wmgliqprfgtanyaqkfqr(seq?id?no:62)；且所述重鏈cdr3由以下氨基酸序列組成：dyyggmay(seq?id?no:63)。

249、e247.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:72的序列的氨基酸1至344具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:72的序列的氨基酸1至344具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:72的序列的氨基酸1至344具有至少98％序列同一性。

250、e248.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:73的序列的氨基酸1至327具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:73的序列的氨基酸1至327具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:73的序列的氨基酸1至327具有至少98％序列同一性。

251、e249.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:74的序列的氨基酸1至331具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:74的序列的氨基酸1至331具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:74的序列的氨基酸1至331具有至少98％序列同一性。

252、e250.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中除了輕鏈cdr1、cdr2和cdr3以及重鏈cdr1、cdr2和cdr3以外，所述抗體與seq?id?no:75的序列的氨基酸1至332具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性，或與seq?id?no:75的序列的氨基酸1至332具有至少95％序列同一性，或與seq?id?no:75的序列的氨基酸1至332具有至少98％序列同一性。

253、e251.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:72的序列的氨基酸1至446或由其組成。

254、e252.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:73的序列的氨基酸1至429或由其組成。

255、e253.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:74的序列的氨基酸1至433或由其組成。

256、e254.e148的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體包含seq?id?no:75的序列的氨基酸1至434或由其組成。

257、e255.e1-e254中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體是單克隆抗體。

258、e256.e1-e255中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體是人源化抗體。

259、e257.e1-e256中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述alk2結(jié)合片段是fab。

260、e258.e1-e256中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述alk2結(jié)合片段是fab'。

261、e259.e1-e256中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述alk2結(jié)合片段是f(ab')2。

262、e260.e1-e256中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述alk2結(jié)合片段是fv。

263、e261.e1-e260中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體以不超過14nm的kd值結(jié)合人alk2。

264、e262.e1-e261中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體以不超過5nm的kd值結(jié)合人alk2。

265、e263.e1-e262中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體以不超過1nm的kd值結(jié)合人alk2。

266、e264.e1-e263中任一項(xiàng)的分離的抗體或其alk2結(jié)合片段，其中所述抗體以不超過0.5nm的kd值結(jié)合人alk2。

267、e265.核酸分子，其包含編碼e1-e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段的核苷酸序列。

268、e266.表達(dá)載體，其包含e265的核酸分子。

269、e267.細(xì)胞，其包含e266的表達(dá)載體。

270、e268.藥物組合物，其含有e1-e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子或e266的表達(dá)載體以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

271、e269.e268的藥物組合物，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段為治療有效量。

272、e270.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來增加所述受試者中的骨礦物質(zhì)密度的方法。

273、e271.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來降低所述受試者中的骨再吸收(例如，骨損失)的方法。

274、e272.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來增加所述受試者中的骨形成的方法。

275、e273.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來增加所述受試者中的骨強(qiáng)度的方法。

276、e274.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來降低所述受試者中的骨折的風(fēng)險(xiǎn)的方法。

277、e275.e270-e274中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥、骨硬化癥、骨折、骨癌或癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨損失、佩吉特氏病、腎性骨營養(yǎng)不良、治療相關(guān)的骨損失、飲食相關(guān)的骨損失、與肥胖治療相關(guān)的骨損失、低重力相關(guān)的骨損失或與不能移動(dòng)相關(guān)的骨損失或處于發(fā)展其的風(fēng)險(xiǎn)中。

278、e276.e275的方法，其中所述受試者具有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或處于發(fā)展原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)中。

279、e277.e275的方法，其中所述受試者具有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或處于發(fā)展繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)中。

280、e278.e275的方法，其中所述受試者具有骨質(zhì)減少癥或處于發(fā)展骨質(zhì)減少癥的風(fēng)險(xiǎn)中。

281、e279.通過向具有骨疾病或處于發(fā)展骨疾病的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

282、e280.e279的方法，其中所述骨疾病是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥、骨硬化癥、骨折、骨癌或癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨損失、佩吉特氏病、腎性骨營養(yǎng)不良、治療相關(guān)的骨損失、飲食相關(guān)的骨損失、與肥胖治療相關(guān)的骨損失、低重力相關(guān)的骨損失或與不能移動(dòng)相關(guān)的骨損失。

283、e281.e280的方法，其中所述骨疾病是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

284、e282.e280的方法，其中所述骨疾病是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

285、e283.e280的方法，其中所述骨疾病是骨質(zhì)減少癥。

286、e284.通過向具有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或處于發(fā)展原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

287、e285.通過向具有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或處于發(fā)展繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

288、e286.通過向具有骨質(zhì)減少癥或處于發(fā)展骨質(zhì)減少癥的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

289、e287.通過向具有骨折或處于發(fā)展骨折的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

290、e288.通過向具有骨癌或癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨損失或處于發(fā)展骨癌或癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨損失的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

291、e289.通過向具有佩吉特氏病或處于發(fā)展佩吉特氏病的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

292、e290.通過向具有腎性骨營養(yǎng)不良或處于發(fā)展腎性骨營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

293、e291.通過向具有治療相關(guān)的骨損失或處于發(fā)展治療相關(guān)的骨損失的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

294、e292.通過向具有飲食相關(guān)的骨損失或處于發(fā)展飲食相關(guān)的骨損失的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

295、e293.通過向具有低重力相關(guān)的骨損失或處于發(fā)展低重力相關(guān)的骨損失的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

296、e294.通過向具有與不能移動(dòng)相關(guān)的骨損失或處于發(fā)展與不能移動(dòng)相關(guān)的骨損失的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

297、e295.e275、e276、e280、e281和e284中任一項(xiàng)的方法，所述原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥或激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥。

298、e296.e275、e278、e280、e282和e285中任一項(xiàng)的方法，其中所述繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是固定誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。

299、e297.e275、e280和e288中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。

300、e298.e275、e280和e291中任一項(xiàng)的方法，其中所述治療是fgf-21治療、glp-1治療、癌癥療法或肥胖癥或2型糖尿病的治療。

301、e299.e275、e280和e292中任一項(xiàng)的方法，其中所述飲食相關(guān)的骨損失是佝僂病。

302、e300.e270-e299中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者處于骨折的風(fēng)險(xiǎn)中。

303、e301.e270-e300中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法增加受試者中的骨形成。

304、e302.e270-e301中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少受試者中的骨再吸收(例如，骨損失)。

305、e303.e270-e302中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法增加成骨細(xì)胞活性或成骨細(xì)胞生成。

306、e304.e270-e303中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少破骨細(xì)胞活性或減少破骨細(xì)胞生成。

307、e305.e270-e304中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

308、e306.e270-e305中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法增加骨礦物質(zhì)密度。

309、e307.e270-e306中任一項(xiàng)的方法，其中所述骨是皮質(zhì)骨。

310、e308.e270-e306中任一項(xiàng)的方法，其中所述骨是松質(zhì)骨。

311、e309.e270-e308中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物之前評(píng)估所述受試者的骨礦物質(zhì)密度(例如，使用標(biāo)準(zhǔn)測試評(píng)估骨礦物質(zhì)密度，諸如雙能x-射線吸收測定法)。

312、e310.e270-e309中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物之后評(píng)估所述受試者的骨礦物質(zhì)密度(例如，使用標(biāo)準(zhǔn)測試評(píng)估骨礦物質(zhì)密度，諸如雙能x-射線吸收測定法)。

313、e311.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來增加所述受試者中的紅血液細(xì)胞水平的方法。

314、e312.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來增加所述受試者中的血紅蛋白水平(例如，血清血紅蛋白水平)的方法。

315、e313.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來增加所述受試者中的紅血液細(xì)胞計(jì)數(shù)的方法。

316、e314.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來促進(jìn)或增加所述受試者中的紅血液細(xì)胞形成的方法。

317、e315.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來降低所述受試者中的鐵調(diào)素水平(例如，血清鐵調(diào)素濃度)的方法。

318、e316.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來增加所述受試者中的鐵水平(例如，血清鐵水平)的方法。

319、e317.e311-e316中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有貧血或失血或處于發(fā)展貧血或失血的風(fēng)險(xiǎn)中。

320、e318.e317的方法，其中所述貧血或失血與以下相關(guān)：癌癥、癌癥治療、腎病或衰竭(例如慢性腎病或急性腎病或衰竭)、骨髓增生異常綜合征、地中海貧血、營養(yǎng)缺乏、對(duì)藥物的不良反應(yīng)、炎性或自身免疫性疾病、脾腫大、卟啉癥、血管炎、溶血、骨髓缺損、骨髓移植、糖尿病、肝病(例如急性肝病或慢性肝病)、出血(例如急性或慢性出血)、感染、血紅蛋白病、吸毒(drug?use)、酒精濫用、高齡、丘斯二氏綜合征、費(fèi)爾蒂綜合征、移植物抗宿主病、造血干細(xì)胞移植、骨髓纖維化、全血細(xì)胞減少癥、純紅細(xì)胞再生障礙、過敏性紫癜、舒瓦克曼綜合征(例如舒戴二氏綜合征)、輸血禁忌證、手術(shù)、創(chuàng)傷、傷口、潰瘍、泌尿道出血、消化道出血、頻繁獻(xiàn)血或月經(jīng)出血過多。

321、e319.通過向具有貧血或處于發(fā)展貧血的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

322、e320.e319的方法，其中在一些實(shí)施方案中，所述貧血與以下相關(guān)：癌癥、癌癥治療、腎病或衰竭(例如慢性腎病或急性腎病或衰竭)、骨髓增生異常綜合征、地中海貧血、營養(yǎng)缺乏、對(duì)藥物的不良反應(yīng)、炎性或自身免疫性疾病、脾腫大、卟啉癥、血管炎、溶血、骨髓缺損、骨髓移植、糖尿病、肝病(例如急性肝病或慢性肝病)、出血(例如急性或慢性出血)、感染、血紅蛋白病、吸毒、酒精濫用、高齡、丘斯二氏綜合征、費(fèi)爾蒂綜合征、移植物抗宿主病、造血干細(xì)胞移植、骨髓纖維化、全血細(xì)胞減少癥、純紅細(xì)胞再生障礙、過敏性紫癜、舒瓦克曼綜合征(例如舒戴二氏綜合征)、輸血禁忌證、手術(shù)、創(chuàng)傷、傷口、潰瘍、泌尿道出血、消化道出血、頻繁獻(xiàn)血或月經(jīng)出血過多。

323、e321.e317-e320的方法，其中所述貧血是再生障礙性貧血、缺鐵性貧血、維生素缺乏性貧血、炎癥性貧血(也稱為慢性病性貧血，例如由炎性疾病或病況、諸如感染(例如慢性感染，諸如hiv/aids或結(jié)核病)、自身免疫性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或狼瘡)、癌癥(例如癌癥或癌癥治療)、炎性腸病(例如克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎)和慢性腎病引起的貧血)、與骨髓疾病相關(guān)的貧血、溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、小紅細(xì)胞性貧血、低色素性貧血、鐵粒幼細(xì)胞性貧血、戴布二氏貧血、范可尼貧血或難治性貧血伴胚細(xì)胞增多。

324、e322.e321的方法，其中所述貧血是irida。

325、e323.e322的方法，其中所述貧血是炎癥性貧血。

326、e324.e311-e323中任一項(xiàng)的方法，其中所述貧血與升高的鐵調(diào)素水平相關(guān)。

327、e325.e311-e324中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者并未良好響應(yīng)于用促紅細(xì)胞生成素(epo)的治療，或易受epo的不利效應(yīng)影響。

328、e326.e311-e325中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法增加紅血細(xì)胞形成、紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容或血紅蛋白水平。

329、e327.e311-e326中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法預(yù)防或降低升高的鐵調(diào)素水平。

330、e328.e311-e327中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法增加鐵水平。

331、e329.e311-e328中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少受試者對(duì)于輸血的需要。

332、e330.e311-e329中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物之前評(píng)估所述受試者的紅血細(xì)胞水平、血紅蛋白水平、紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵調(diào)素水平或鐵水平(例如，使用標(biāo)準(zhǔn)測試、諸如血液測試評(píng)估血細(xì)胞水平、血紅蛋白水平、紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵調(diào)素水平或鐵水平)。

333、e331.e311-e330中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物之后評(píng)估所述受試者的紅血細(xì)胞水平、血紅蛋白水平、紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵調(diào)素水平或鐵水平(例如，使用標(biāo)準(zhǔn)測試、諸如血液測試評(píng)估血細(xì)胞水平、血紅蛋白水平、紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵調(diào)素水平或鐵水平)。

334、e332.通過向有此需要的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來預(yù)防或減少所述受試者中的異位骨化的方法。

335、e333.e332的方法，其中所述受試者具有進(jìn)展性骨化性纖維發(fā)育不良(fop)。

336、e334.e333的方法，其中所述fop是遺傳性fop或散發(fā)性fop。

337、e335.通過向具有fop或處于發(fā)展fop的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

338、e336.e335的方法，其中所述fop是遺傳性fop或散發(fā)性fop。

339、e337.e332-e336中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減緩或抑制fop的進(jìn)展。

340、e338.e332-e337中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法延遲fop的發(fā)作(例如，延遲異位骨化的發(fā)作)。

341、e339.e332-e338中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法預(yù)防異位骨化(例如，預(yù)防處于發(fā)展異位骨化的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中的異位骨化，或預(yù)防手術(shù)切除異位骨后異位骨化的復(fù)發(fā))。

342、e340.e332-e339中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少異位骨化(例如，減少受試者中的異位骨化的量，減少受試者中的異位骨化的發(fā)生，或減少手術(shù)切除異位骨后異位骨化的復(fù)發(fā))。

343、e341.e332-e340中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少異位骨的形成。

344、e342.e332-e341中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少異位骨的復(fù)發(fā)(例如，在手術(shù)切除后)。

345、e343.e332-e342中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物之前評(píng)估所述受試者中的異位骨化(例如異位骨的量或位置)(例如，使用標(biāo)準(zhǔn)測試、諸如放射照片(例如，x射線)、ct(計(jì)算機(jī)斷層掃描)和/或mri(磁共振成像)評(píng)估異位骨化)。

346、e344.e332-e343中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物之后評(píng)估所述受試者中的異位骨化(例如異位骨的量或位置)(例如，使用標(biāo)準(zhǔn)測試、諸如放射照片(例如，x射線)、ct(計(jì)算機(jī)斷層掃描)和/或mri(磁共振成像)評(píng)估異位骨化)。

347、e345.e332-e344中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物之前確定所述受試者是否攜帶alk2(acvr1)中的激活突變。

348、e346.通過向具有干燥綜合征的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療所述受試者的方法。

349、e347.e346的方法，其中所述方法減輕或改善干燥綜合征的癥狀。

350、e348.e347的方法，其中所述癥狀是干眼、口干、眼睛刺激、淚腺的纖維化、淚腺的炎癥、視力模糊、全身炎癥、關(guān)節(jié)疼痛或疲勞。

351、e349.e348的方法，其中所述癥狀是干眼。

352、e350.通過向具有干燥綜合征的受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物來治療或減少具有干燥綜合征的受試者中的干眼(治療與干燥綜合征相關(guān)的干眼)的方法。

353、e351.e346-e350中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法增加淚液的產(chǎn)生(例如，增加淚液體積產(chǎn)生)。

354、e352.e346-e351中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少眼睛刺激。

355、e353.e346-e352中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法改善視力(例如，增加視敏度)。

356、e354.e346-e353中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少淚腺的纖維化。

357、e355.e346-e354中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少淚腺的炎癥。

358、e356.e346-e355中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法增加唾液或唾液流的產(chǎn)生。

359、e357.e346-e356中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少全身炎癥。

360、e358.e346-e357中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少關(guān)節(jié)疼痛。

361、e359.e346-e358中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少疲勞。

362、e360.治療具有多發(fā)性骨軟骨瘤(mo)的受試者的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

363、e361.預(yù)防或減少具有mo的受試者中的骨軟骨瘤的形成(例如，預(yù)防尚未發(fā)展骨軟骨瘤的具有mo的受試者中的骨軟骨瘤的形成或減少或預(yù)防已經(jīng)發(fā)展一種或多種骨軟骨瘤的具有mo的受試者中的骨軟骨瘤的形成)的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

364、e362.減小具有mo的受試者中的骨軟骨瘤的大小的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

365、e363.減緩或抑制具有mo的受試者中的骨軟骨瘤的生長的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

366、e364.減少具有mo的受試者中的骨軟骨瘤的數(shù)目的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

367、e365.e360-e364中任一項(xiàng)的方法，其中所述骨軟骨瘤在長骨上形成。

368、e366.e360-e364中任一項(xiàng)的方法，其中所述骨軟骨瘤在扁平骨上形成。

369、e367.e360-e366中任一項(xiàng)的方法，其中所述骨軟骨瘤在骨的生長末端(干骺端)上形成。

370、e368.治療具有彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤(dipg)的受試者的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

371、e369.e368的方法，其中所述方法增加所述受試者的存活時(shí)間(例如，延長壽命)。

372、e370.e368或e369的方法，其中所述方法減少腫瘤生長。

373、e371.e368-e370中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減小腫瘤體積。

374、e372.e368-e371中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少腫瘤轉(zhuǎn)移。

375、e373.e368-e372中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物之前確定所述受試者是否攜帶alk2(acvr1)中的突變。

376、e374.減少或預(yù)防有此需要的受試者中發(fā)展后囊渾濁(pco)的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

377、e375.治療具有pco或處于發(fā)展pco的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

378、e376.e374或e375的方法，其中所述受試者已經(jīng)經(jīng)歷或即將經(jīng)歷白內(nèi)障手術(shù)(例如，所述受試者計(jì)劃在6個(gè)月、5個(gè)月、4個(gè)月、3個(gè)月、2個(gè)月、1個(gè)月、2周、1周或更短時(shí)間內(nèi)經(jīng)歷白內(nèi)障手術(shù))。

379、e377.e374-e376中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法改善視敏度。

380、e378.e374-e377中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法降低光敏感度或眩光。

381、e379.e374-e378中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少或抑制纖維化(例如，后囊上或附近的纖維化，例如植入的晶狀體附近的纖維化)。

382、e380.e374-e379中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少或抑制眼睛中的炎癥。

383、e381.治療具有心臟肥大或處于發(fā)展心臟肥大的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

384、e382.減緩或預(yù)防心臟肥大的發(fā)展的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

385、e383.e381或e382的方法，其中所述受試者被鑒定為具有高血壓或瓣膜病。

386、e384.治療具有心臟纖維化或處于發(fā)展心臟纖維化的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

387、e385.減緩或預(yù)防心臟纖維化的發(fā)展的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的e1至e264中任一項(xiàng)的抗體或其alk2結(jié)合片段、e265的核酸分子、e266的表達(dá)載體或e268或e269的藥物組合物。

388、e386.e384或e385的方法，其中所述受試者被鑒定為具有高血壓、糖尿病肥厚性心肌病或特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病，或其中所述受試者已經(jīng)具有心肌梗塞。

389、e387.e381-e386中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法減少或逆轉(zhuǎn)心臟纖維化。

390、e388.e381-e387中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法改善心臟肥大或心臟纖維化的一種或多種癥狀。

391、e389.e388的方法，其中所述心臟肥大或心臟纖維化的癥狀是運(yùn)動(dòng)能力降低，射血體積降低，左心室舒張末壓增加，肺毛細(xì)血管楔壓增加，心輸出量減少，心臟指數(shù)降低，肺動(dòng)脈壓增加，左心室收縮末期和舒張末期尺寸增加，左右心室壁應(yīng)力增加，壁張力和/或壁厚度增加，心肌收縮力降低，心肌細(xì)胞區(qū)增加，或心肌中細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加。

392、e390.e270-e310中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物以足以增加骨礦物質(zhì)密度、減少骨再吸收(例如，減少骨損失)、降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)、增加骨強(qiáng)度、降低骨再吸收的速率(例如，降低骨損失的速率)、增加骨形成、增加骨形成的速率、降低破骨細(xì)胞活性、增加成骨細(xì)胞活性或治療骨疾病的量施用。

393、e391.e311-e331中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物以足以增加紅血細(xì)胞水平、增加血紅蛋白水平、增加紅血細(xì)胞形成、增加紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)、增加血細(xì)胞比容、減少輸血需要、增加鐵水平、減少缺鐵、降低升高的鐵調(diào)素水平或治療貧血的量施用。

394、e392.e332-e345中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物以足以治療fop、減緩或停止fop的進(jìn)展、延遲fop的發(fā)作、預(yù)防異位骨化、減少異位骨化、預(yù)防或減少異位骨形成或預(yù)防或減少異位骨的復(fù)發(fā)的量施用。

395、e393.e346-e359中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物以足以治療干燥綜合征、治療或減少與干燥綜合征相關(guān)的干眼、減少或改善干燥綜合征的癥狀、增加淚液的產(chǎn)生、減少眼睛刺激、改善視力、減少淚腺的纖維化、減少淚腺的炎癥或增加唾液或唾液流的產(chǎn)生的量施用。

396、e394.e360-e367中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物以足以治療mo、預(yù)防骨軟骨瘤的形成、減少骨軟骨瘤的形成、減小骨軟骨瘤的大小、減少骨軟骨瘤的生長或減少骨軟骨瘤的數(shù)量的量施用。

397、e395.e368-e373中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物以足以治療dipg、增加存活時(shí)間(例如，延長壽命)、減少腫瘤生長、減小腫瘤體積或減少腫瘤轉(zhuǎn)移的量施用。

398、e396.e374-e380中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物以足以治療pco、預(yù)防pco的發(fā)展、改善視敏度、降低光敏感度或眩光、減少或抑制纖維化或減少或抑制眼睛中的炎癥的量施用。

399、e397.e381-e3889中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體或其alk2結(jié)合片段、核酸分子、表達(dá)載體或藥物組合物以足以治療心臟肥大、治療心臟纖維化、減緩或預(yù)防心臟肥大的發(fā)展、減緩或預(yù)防心臟纖維化的發(fā)展或改善心臟纖維化的癥狀的量施用。

400、定義

401、如本文所用，術(shù)語“約”是指在所描述的值之上或之下10％以內(nèi)的值。

402、如本文所用，“施用”是指通過任何有效途徑向受試者提供或給予治療劑(例如，本文所述的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段))。示例性施用途徑在下文中描述。

403、術(shù)語“抗體”以最廣泛的含義使用，并且具體涵蓋完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩個(gè)完整抗體形成的多特異性抗體(例如雙特異性抗體)和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出期望的生物活性。

404、“抗體片段”包括完整抗體的一部分，優(yōu)選完整抗體的抗原結(jié)合區(qū)或可變區(qū)。抗體片段的實(shí)例包括fab、fab'、f(ab')2和fv片段；雙體；線性抗體(zapata等人protein?eng.8(10):1057-1062(1995))；單鏈抗體分子；和由抗體片段形成的多特異性抗體。

405、如本文所用，術(shù)語“單克隆抗體”是指從基本上同質(zhì)的抗體群體中獲得的抗體，即群體中包括的個(gè)體抗體除了可能以少量存在的可能天然發(fā)生的突變以外是相同的。單克隆抗體是高度特異性的，針對(duì)單個(gè)抗原位點(diǎn)。

406、如本文所用的術(shù)語“單克隆抗體”具體包括“嵌合”抗體(其中重鏈和/或輕鏈的一部分與源自特定物種或?qū)儆谔囟贵w類別或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，而鏈的剩余部分與源自另一物種或?qū)儆诹硪豢贵w類別或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源)，以及此類抗體的片段，只要它們表現(xiàn)出期望的生物活性(美國專利號(hào)4,816,567；morrison等人,proc.natl.acad.sci.usa,81:6851-6855(1984))。

407、非人(例如，鼠)抗體的“人源化”形式是嵌合抗體、抗體鏈或其片段(諸如fv、fab、fab'、f(ab')2或抗體的其他抗原結(jié)合亞序列)，其含有源自非人抗體的最小序列。對(duì)于大部分，人源化抗體是人抗體(受體抗體)，其中來自受體的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)的殘基被具有期望的特異性、親和力和能力的來自非人物種(供體抗體)(諸如小鼠、大鼠或兔)的cdr的殘基替代。在一些情況下，人抗體的fv框架區(qū)(fr)殘基被相應(yīng)的非人殘基替代。此外，人源化抗體可以包括既不在受體抗體中也不在輸入的cdr或框架序列中發(fā)現(xiàn)的殘基。

408、如本文所用，術(shù)語“骨礦物質(zhì)密度(bmd)”、“骨密度”和“骨量”是指骨組織中骨礦物質(zhì)(例如鈣)的量的量度。bmd可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的良好確立的臨床技術(shù)(例如，通過單一-1或雙能光子或x射線吸收測定法(dexa))來測量。bmd的概念涉及每體積骨的礦物質(zhì)量，盡管臨床上其通過代理根據(jù)成像后每平方厘米骨表面的光密度來測量。bmd測量值在臨床醫(yī)學(xué)中用作骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)的間接指標(biāo)。在一些實(shí)施方案中，bmd測試結(jié)果作為t-評(píng)分提供，其中t-評(píng)分代表與健康的30歲成人的理想或峰值骨礦物質(zhì)密度相比的受試者的bmd。0的評(píng)分指示bmd等于健康年輕成人的正常參考值。測量的受試者bmd和健康年輕成人的參考值之間的差異以標(biāo)準(zhǔn)偏差單位(sd)測量。因此，在+1sd和-1sd之間的t-評(píng)分可以指示正常bmd，在-1sd和-2.5sd之間的t-評(píng)分可以指示低骨量(例如，骨質(zhì)減少癥)，且低于-2.5sd的t-評(píng)分可以指示骨質(zhì)疏松癥或嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥。在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)施用于有此需要的受試者，其中所述患者具有低骨量(例如，t-評(píng)分在-1sd和-2.5sd之間)。在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)施用于有此需要的受試者，其中所述患者具有骨質(zhì)疏松癥(例如，t-評(píng)分小于-2.5sd)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)的施用通過增加受試者的bmd(例如，增加受試者的t-評(píng)分)來治療受試者。

409、如本文所用，術(shù)語“骨強(qiáng)度”是指除骨礦物質(zhì)密度之外，還通過骨質(zhì)量確定的骨的量度。骨質(zhì)量受骨幾何形狀、微結(jié)構(gòu)和構(gòu)成組織的特性影響。骨強(qiáng)度可以用于評(píng)價(jià)骨的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

410、如本文所用，術(shù)語“骨疾病”是指特征在于骨損傷(例如骨礦物質(zhì)密度減少、骨強(qiáng)度減少和/或骨損失)的病況。此類疾病或病況可能由成骨細(xì)胞和/或破骨細(xì)胞活性中的失衡(例如骨再吸收增加或骨形成減少)引起。骨疾病包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥、骨硬化癥、骨折、骨癌或癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨損失(例如與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨損失)、佩吉特氏病、腎性骨營養(yǎng)不良、治療相關(guān)的骨損失、飲食相關(guān)的骨損失、與肥胖治療相關(guān)的骨損失、低重力相關(guān)的骨損失和與不能移動(dòng)相關(guān)的骨損失。

411、如本文所用，術(shù)語“骨重塑”或“骨代謝”是指通過用新合成的蛋白質(zhì)基質(zhì)包替代舊骨的離散部分來維持骨強(qiáng)度和離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程。骨被破骨細(xì)胞吸收，并且在稱為骨化的過程中通過成骨細(xì)胞沉積。骨細(xì)胞活性在該過程中起關(guān)鍵作用。導(dǎo)致骨量減少的病況可以由再吸收的增加或骨化的減少引起。在健康的個(gè)體中，在兒童期期間，骨形成超過再吸收。隨著老化過程發(fā)生，再吸收超過形成。由于與更年期相關(guān)的雌激素缺乏，骨再吸收率在絕經(jīng)后老年女性中通常也高得多。

412、如本文所用，術(shù)語“骨再吸收”或“骨分解代謝活性”是指破骨細(xì)胞分解骨中的組織并且釋放礦物質(zhì)、導(dǎo)致礦物質(zhì)(例如，鈣)從骨組織轉(zhuǎn)移至血液的過程。骨再吸收速率的增加與衰老(包括絕經(jīng)后婦女)相關(guān)。高骨再吸收速率或超過骨化速率的骨再吸收速率，與骨骼病癥(諸如骨礦物質(zhì)密度減少，包括骨質(zhì)減少癥和骨質(zhì)疏松癥)相關(guān)，并導(dǎo)致骨損失。在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)施用于有此需要的受試者以減少受試者中的骨再吸收(例如，受試者中的骨再吸收速率))。

413、如本文所用，術(shù)語“骨形成”、“骨化”、“骨生成”或“骨合成代謝活性”是指通過成骨細(xì)胞形成新骨組織的過程。在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)施用于有此需要的受試者以增加骨形成(例如，增加受試者中的骨形成或成骨的速率)。

414、如本文所用，術(shù)語“細(xì)胞類型”是指共享基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)上可分離的表型的一組細(xì)胞。例如，共同細(xì)胞類型的細(xì)胞可能共享相似的結(jié)構(gòu)和/或功能特征，諸如相似的基因激活模式和抗原呈遞概況。共同細(xì)胞類型的細(xì)胞可以包括從共同組織(例如，上皮組織、神經(jīng)組織、結(jié)締組織、骨組織或肌肉組織)分離的那些和/或從共同器官、組織系統(tǒng)、血管或生物體中的其他結(jié)構(gòu)和/或區(qū)域分離的那些。

415、如本文所用，術(shù)語“保守突變”、“保守取代”和“保守氨基酸取代”是指一個(gè)或多個(gè)氨基酸被取代為一個(gè)或多個(gè)表現(xiàn)出相似物理化學(xué)特性(諸如極性、靜電電荷和空間體積)的不同氨基酸。下表1中對(duì)二十種天然存在的氨基酸中的每一種總結(jié)了這些特性。

416、表1：天然存在的氨基酸的代表性物理化特性

417、

418、從該表應(yīng)理解，保守氨基酸家族包括(i)g、a、v、l和i；(ii)d和e；(iii)c、s和t；(iv)h、k和r；(v)n和q；和(vi)f、y和w。因此，保守的突變或取代是用一個(gè)氨基酸取代同一氨基酸家族的成員(例如，ser取代thr或lys取代arg)。

419、如本文所用，術(shù)語“分離的抗體”是指基本上不含具有不同抗原特異性的其他抗體的抗體(例如，結(jié)合alk2的分離的抗體，其基本上不含污染物，例如不結(jié)合alk2的抗體)。此外，“分離的”抗體是已從其自然環(huán)境的組分鑒定和分離和/或回收的抗體。其自然環(huán)境的污染物組分是可能干擾所述抗體的診斷或治療用途的物質(zhì)，并且可能包括酶、激素和其他蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)溶質(zhì)。

420、如本文所用，術(shù)語“增加”和“減少”是指相對(duì)于參考分別導(dǎo)致度量更大或更小量的功能、表達(dá)或活性的調(diào)節(jié)。例如，在本文描述的方法中施用本發(fā)明的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)之后，在受試者中的如本文所述的度量(例如，紅血細(xì)胞水平、骨礦物質(zhì)密度、淚液產(chǎn)生、存活時(shí)間)的標(biāo)志物的量相對(duì)于施用前的標(biāo)志物的量或相對(duì)于未治療的受試者增加，或受試者中的如本文所述的度量(例如，異位骨化、或骨軟骨瘤大小、數(shù)量或形成)的標(biāo)志物的量相對(duì)于施用前的標(biāo)志物的量或相對(duì)于未治療的受試者減少。通常，度量在施用后的時(shí)間進(jìn)行測量，在所述時(shí)間施用已達(dá)到所述效應(yīng)，例如在治療方案已開始后至少一周、一個(gè)月、3個(gè)月或6個(gè)月。

421、如本文所用，術(shù)語“增加紅血細(xì)胞水平”和“促進(jìn)紅血細(xì)胞形成”是指臨床上可觀察到的度量，諸如血細(xì)胞比容、紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白測量值的增加，并且關(guān)于此類變化通過其發(fā)生的機(jī)制預(yù)期是中性的。如本文所用，術(shù)語“低紅血細(xì)胞水平”是指低于對(duì)于受試者的年齡和性別視為正常的值范圍的紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容和/或血紅蛋白測量值。在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)施用于受試者(例如，具有貧血癥的受試者)以增加紅血細(xì)胞水平(例如，增加血紅蛋白水平或紅血細(xì)胞計(jì)數(shù))。

422、如本文所用，術(shù)語“紅血細(xì)胞形成”和“紅血細(xì)胞產(chǎn)生”是指紅血球的生成，諸如其中紅血細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生的紅細(xì)胞生成的過程。

423、如本文所用，術(shù)語“貧血”是指血紅蛋白或紅血細(xì)胞中導(dǎo)致血液中的氧水平減少的任何異常。貧血可以與紅細(xì)胞和/或血紅蛋白的異常產(chǎn)生、加工或性能相關(guān)。術(shù)語貧血指相對(duì)于正常血液水平，血液中的紅血細(xì)胞數(shù)目和/或血紅蛋白水平中的任何減少。

424、如本文所用，術(shù)語“炎癥性貧血”是指一種類型的貧血，其由炎性細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)，并且其特征在于盡管鐵儲(chǔ)存充足但鐵血不足，這主要是由于鐵調(diào)素升高。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bmp)通過經(jīng)由alk2激活smad信號(hào)傳導(dǎo)通路來上調(diào)鐵調(diào)素。炎癥性貧血也稱為慢性病性的貧血。引起炎癥性貧血的慢性病況包括感染(例如，慢性感染，諸如hiv/aids或結(jié)核病)、自身免疫性疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或狼瘡)、癌癥(例如，癌癥或癌癥治療)、炎性腸病(例如，克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎)和慢性腎病。

425、如本文所用，術(shù)語“鐵難治性缺鐵性貧血”和“irida”是指缺鐵性貧血的遺傳形式。irida的主要特征包括終生貧血(血紅蛋白6-9g/dl)；非常低的紅血細(xì)胞大小(小細(xì)胞)，其中平均血球體積(mcv)為45-65fl；血液中的鐵水平非常低(轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<5％)；口服鐵吸收異常–對(duì)口服鐵補(bǔ)充劑無應(yīng)答或“口服鐵挑戰(zhàn)”失?。昏F利用異常–對(duì)腸胃外鐵(靜脈內(nèi)注射的鐵)的緩慢、不完全和短暫的應(yīng)答；和其他具有常染色體隱性遺傳模式的受影響家族成員。irida的診斷可以通過測量血液中的鐵調(diào)素水平來證實(shí)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)tmprss6中的突變與irida相關(guān)。

426、如本文所用，術(shù)語“異位骨化”、“異位骨形成(heterotopic?bone?formation)”和“異位骨形成(ectopic?bone?formation)”是指骨在非骨骼組織、諸如肌肉、肌腱和其他軟組織中的異常生長?！爱愇还恰笔侵冈诜枪趋澜M織中形成的骨。在具有fop的患者中可能發(fā)生異位骨化。

427、如本文所用，術(shù)語“進(jìn)展性骨化性纖維發(fā)育不良”和“fop”是指其中骨骼肌和結(jié)締組織、諸如肌腱和韌帶逐漸被骨骼替代(骨化)的病癥。該病況導(dǎo)致骨骼外的骨骼形成(外骨骼或異位骨骼)，其限制運(yùn)動(dòng)。該過程通常在兒童早期變得明顯，從頸部和肩部開始，并且沿身體向下移動(dòng)并且到四肢。具有fop的人天生具有異常的大腳趾(趾外翻)，這可能有助于進(jìn)行診斷。創(chuàng)傷、諸如跌倒或侵入性醫(yī)療程序或病毒性疾病可能觸發(fā)肌肉腫脹和炎癥(肌炎)的發(fā)作。這些突然發(fā)作持續(xù)數(shù)天至數(shù)月，并且經(jīng)常導(dǎo)致受傷區(qū)域中的永久性骨骼生長。fop由acvr1基因的突變引起，并且以常染色體顯性方式遺傳。

428、如本文所用，術(shù)語“纖維化”是指纖維結(jié)締組織的過度形成的病理過程。纖維化的特征在于成纖維細(xì)胞積累和膠原蛋白沉積超過任何特定組織中的正常沉積。響應(yīng)炎癥或組織損害，附近的成纖維細(xì)胞可以遷移到傷口內(nèi)，增殖并產(chǎn)生大量的膠原細(xì)胞外基質(zhì)。當(dāng)纖維化響應(yīng)損害而發(fā)生時(shí)，術(shù)語“疤痕”可以作為同義詞使用。纖維化可以發(fā)生在身體的許多組織中，包括例如肺、皮膚、肝、腎、心臟、眼、淚腺、腱、軟骨、胰腺組織、子宮組織、神經(jīng)組織、睪丸、卵巢、腎上腺、動(dòng)脈、靜脈、結(jié)腸、小腸和大腸、膽道和腸道。

429、如本文所用，術(shù)語“心臟肥大”是指由其中成體心肌細(xì)胞通過肥大生長對(duì)應(yīng)激作出應(yīng)答的過程導(dǎo)致的心肌的異常增大或增厚。這種生長的特征在于細(xì)胞大小增加而沒有細(xì)胞分裂，在細(xì)胞內(nèi)組裝額外的肌節(jié)以使力生成最大化，以及胎兒心臟基因程序的激活。心臟肥大經(jīng)常與發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且已發(fā)現(xiàn)其與心臟間質(zhì)中的纖維組織沉積伴有細(xì)胞外基質(zhì)支架的改變(例如，心臟纖維化)相關(guān)。

430、如本文所用，術(shù)語“心臟纖維化”，也稱為心肌纖維化，是指心肌纖維化，并且其特征在于壁變硬、收縮性降低和整體心臟性能受損。心臟肌成纖維細(xì)胞通過結(jié)締組織(例如細(xì)胞外基質(zhì))在間質(zhì)空間的過度沉積來介導(dǎo)纖維化。心臟纖維化經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)與心臟肥大相關(guān)。

431、如本文所用，術(shù)語“干眼”是指當(dāng)眼睛不能產(chǎn)生足夠的淚液(例如，淚液產(chǎn)生或淚液體積減少)或當(dāng)淚液蒸發(fā)太快時(shí)發(fā)生的慢性病況。干眼可伴有眼部不適和視功能異常。

432、如本文所用的術(shù)語“干燥綜合征”是指特征在于口干、流淚減少和其他粘膜干燥的全身性炎性病癥。眼睛和嘴巴干燥是這種綜合征的最常見的癥狀。

433、如本文所用，“與干燥綜合征相關(guān)的干眼”是指與原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)的干眼和與繼發(fā)性干燥綜合征相關(guān)的干眼。與干燥綜合征相關(guān)的干眼通常被歸類為淚液分泌減少的干眼。

434、如本文所用，術(shù)語“多發(fā)性骨軟骨瘤”或“mo”是指與骨上、例如長骨末端或扁平骨上的骨軟骨瘤形成相關(guān)的病況或疾病。具有mo的受試者經(jīng)常在exostosin基因(例如ext1或ext2)中攜帶功能喪失突變。mo也稱為多發(fā)性遺傳性外生骨疣、bessel-hagen病、骨干續(xù)連癥、多發(fā)性軟骨性外生骨疣、多發(fā)性先天性外生骨疣和遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤。

435、如本文所用，術(shù)語“骨軟骨瘤”是指在兒童期或青春期期間發(fā)展的良性(非癌性)腫瘤。它是通常在生長板附近的骨骼表面上形成的軟骨和骨骼的異常過度生長。骨軟骨瘤最經(jīng)常形成于腿部和手臂的長骨上以及扁平骨、諸如骨盆和肩胛骨(肩胛骨)上。

436、如本文所用，術(shù)語“彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤”是指高度侵襲性且難以治療的腦腫瘤，其起源于腦橋，，并且占所有小兒腦腫瘤的近似20％。具有彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤(dipg)的兒童的中值總體存活期為9-11個(gè)月，其中一年和兩年存活率分別為近似30％和不到10％。已發(fā)現(xiàn)dipg在分子上不同于成人神經(jīng)膠質(zhì)瘤，并且經(jīng)常在編碼組蛋白變體的基因中含有突變。在dipg中也已經(jīng)觀察到alk2(acvr1)中的突變。

437、如本文所用，術(shù)語“后囊渾濁”是指在20％至40％的患者中發(fā)生的白內(nèi)障手術(shù)最常見的術(shù)后并發(fā)癥。在后囊渾濁(pco)中，由于晶狀體上皮細(xì)胞的遷移、增殖和分化，后囊經(jīng)歷二次渾濁。pco可以引起明顯的視覺癥狀，尤其是當(dāng)它涉及中央視軸時(shí)，并且可以通過后囊(例如，晶狀體植入物后面)上纖維化(例如，疤痕組織)的形成來鑒定。pco的癥狀包括視力逐漸下降、視力模糊、對(duì)陽光敏感、觀察到燈光周圍的眩光或光暈。

438、相對(duì)于參考多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”被定義為在比對(duì)序列并引入空位(如果必需)以在比較長度內(nèi)實(shí)現(xiàn)最大百分比序列同一性并且不考慮任何保守取代作為序列同一性的一部分后，候選序列中與參考多肽序列中的氨基酸殘基相同的氨基酸殘基的百分比。為了確定百分比氨基酸序列同一性的目的的比對(duì)可以以本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)的各種方式，例如，使用公開獲得的計(jì)算機(jī)軟件諸如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)軟件來實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，本氨基酸序列同一性為至少80％、90％、95％、98％或99％。

439、如本文所用，術(shù)語“親和力”或“結(jié)合親和力”是指兩個(gè)分子之間的結(jié)合相互作用的強(qiáng)度。通常，結(jié)合親和力是指分子和其結(jié)合配偶體(諸如alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)和alk2蛋白)之間的非共價(jià)相互作用的總和的強(qiáng)度。除非另有說明，否則結(jié)合親和力是指內(nèi)在結(jié)合親和力，其反映結(jié)合對(duì)的成員之間的1:1相互作用。兩個(gè)分子之間的結(jié)合親和力通常通過解離常數(shù)(kd)或親和常數(shù)(ka)來描述。兩個(gè)對(duì)彼此具有低結(jié)合親和力的分子通常緩慢結(jié)合，傾向于容易解離，并且表現(xiàn)出大的kd。兩個(gè)對(duì)彼此具有高親和力的分子通常容易結(jié)合，傾向于保持更長的結(jié)合，并且表現(xiàn)出小的kd?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中眾所周知的方法和技術(shù)，例如表面等離振子共振，確定兩個(gè)相互作用分子的kd。kd計(jì)算為koff/kon的比率。

440、如本文所用，術(shù)語抗體或其alk2結(jié)合片段(例如，fab、fab'、f(ab')2或fv片段)的“特異性結(jié)合”是與靶分子的結(jié)合，其可測量地不同于與非靶分子的分子的結(jié)合。如本文所用，特異性結(jié)合是指對(duì)結(jié)合特定抗原相比于背景(“非特異性”)結(jié)合的偏好大于95％。“基本上特異性”結(jié)合是指對(duì)結(jié)合特定抗原相比于背景的偏好大于約80％?？梢允褂酶鞣N方法測量結(jié)合，所述方法包括但不限于western印跡、免疫印跡、酶聯(lián)免疫吸附測定(“elisa”)、放射免疫測定(“ria”)、免疫沉淀、表面等離振子共振、生物層干涉測量、化學(xué)發(fā)光、熒光偏振、磷光、免疫組織化學(xué)分析、基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間(“maldi-tof”)質(zhì)譜、微細(xì)胞計(jì)數(shù)、微陣列、顯微鏡、熒光激活細(xì)胞分選(“facs”)和流式細(xì)胞術(shù)。在某些實(shí)施方案中，特異性結(jié)合靶標(biāo)(例如，alk2)的抗體具有不超過0.1nm、0.15nm、0.2nm、0.3nm、0.5nm、0.7nm、1.0nm、2.0nm、4.0nm、5.0nm、7.0nm、10.0nm、14.0nm或15.0nm的解離常數(shù)(kd)。

441、如本文所用，術(shù)語“多肽”描述單一聚合物，其中單體是通過酰胺鍵共價(jià)綴合在一起的氨基酸殘基。多肽旨在涵蓋天然存在的、重組的或合成產(chǎn)生的任何氨基酸序列。

442、如本文所用，術(shù)語本文所述的組合物或alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)的“有效量”、“治療有效量”和“足夠量”是指當(dāng)施用于受試者時(shí)足以實(shí)現(xiàn)有益的或期望的結(jié)果、包括臨床結(jié)果的量，且因此，“有效量”或其同義詞取決于其應(yīng)用的背景。例如，在治療具有疾病、諸如骨疾病(例如，骨質(zhì)疏松癥，或涉及骨損傷的病況，例如，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥、骨硬化癥、骨折、骨癌或癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨損失、佩吉特氏病、腎性骨營養(yǎng)不良、治療相關(guān)的骨損失、飲食相關(guān)的骨損失、與肥胖治療相關(guān)的骨損失、低重力相關(guān)的骨損失或與不能移動(dòng)相關(guān)的骨損失)、涉及低紅血細(xì)胞水平的疾病或病況(例如，貧血或失血)、異位骨化(例如，由fop導(dǎo)致的異位骨化)、干燥綜合征(例如，與干燥綜合征相關(guān)的干眼)、dipg、mo、pco或心臟肥大和/或纖維化或處于發(fā)展所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)中的患者的背景下，其為所述組合物或alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)足以與在不施用所述組合物或alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)的情況下獲得的應(yīng)答相比實(shí)現(xiàn)治療應(yīng)答的量。將對(duì)這種量應(yīng)答的本文所述的給定組合物的量將取決于各種因素(諸如給定的藥劑、藥物制劑、施用途徑、疾病或病癥的類型、受試者的身份(例如年齡、性別、重量)或所治療的宿主等)而變化，但仍可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法常規(guī)確定。可以調(diào)整劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。

443、如本文所用，“局部”或“局部施用”意指在機(jī)體的特定部位施用，旨在實(shí)現(xiàn)局部效應(yīng)而不是全身效應(yīng)。局部施用的實(shí)例是表皮、吸入、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、陰道內(nèi)、玻璃體內(nèi)、宮內(nèi)、病灶內(nèi)施用、淋巴結(jié)施用、腫瘤內(nèi)施用和對(duì)受試者的粘膜施用，其中所述施用旨在具有局部效應(yīng)而非全身效應(yīng)。

444、如本文所用，術(shù)語“藥物組合物”是指含有治療劑任選地與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體的組合的混合物，其待施用于受試者以預(yù)防、治療或控制影響或可能影響受試者的特定疾病或病況。藥物組合物可以呈用于口服施用的片劑或膠囊形式，或者呈用于靜脈內(nèi)或皮下施用的水性形式。

445、如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”是指藥物組合物中的賦形劑或稀釋劑。藥學(xué)上可接受的載體必須與制劑的其他成分相容并且適合與受試者的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏應(yīng)答和與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的其他問題并發(fā)癥。在本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑必須為本發(fā)明的alk2抗體或其抗原結(jié)合片段(例如，alk2結(jié)合片段)提供足夠的藥物穩(wěn)定性。載體或賦形劑的性質(zhì)隨著施用模式而不同。例如，對(duì)于靜脈內(nèi)施用，通常使用水溶液載體；對(duì)于口服施用，優(yōu)選固體載體。

446、如本文所用，術(shù)語“樣品”是指分離自受試者的樣本(例如，血液、血液組分(例如，血清或血漿)、尿液、唾液、羊水、腦脊液、組織(例如，神經(jīng)組織、胎盤組織或真皮組織)、胰液、絨毛膜絨毛樣品和細(xì)胞(例如，血細(xì)胞或骨細(xì)胞))。

447、如本文所用，關(guān)于疾病或病況的“治療(treatment)”和“治療(treating)”是指用于獲得有益的或期望的結(jié)果、例如臨床結(jié)果的方法。有益的或期望的結(jié)果可包括但不限于減輕或改善一種或多種癥狀或病況；減少疾病或病況的程度；穩(wěn)定(即，沒有惡化)疾病、病癥或病況的狀態(tài)；預(yù)防疾病或病況的傳播；延遲或減緩疾病或病況的進(jìn)展；改善或緩解疾病或病況；和緩解(無論是部分還是全部)，無論是可檢測的還是不可檢測的?！案纳啤被颉皽p輕”疾病或病況意味著與在沒有治療的情況下的程度或時(shí)間進(jìn)程相比，疾病、病癥或病況的程度和/或不期望的臨床表現(xiàn)減輕和/或進(jìn)展的時(shí)間進(jìn)程減慢或延長?！爸委煛边€可以意指與未接受治療的預(yù)期存活期相比延長存活期。需要治療的那些包括已經(jīng)具有該病況或病癥的那些，以及易于具有該病況或病癥的那些或者其中該病況或病癥要被預(yù)防的那些。

448、如本文所用，術(shù)語“受試者”和“患者”是指哺乳動(dòng)物，例如人。哺乳動(dòng)物包括但不限于人和家養(yǎng)和農(nóng)場動(dòng)物，諸如猴(例如食蟹猴)、小鼠、狗、貓、馬和牛等。待根據(jù)本文所述的方法治療的受試者是已經(jīng)被診斷為具有骨疾病(例如，涉及骨損傷的疾病或病況，例如，骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥、骨硬化癥、骨折、骨癌或癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨損失、佩吉特氏病、腎性骨營養(yǎng)不良、治療相關(guān)的骨損失、飲食相關(guān)的骨損失、與肥胖治療相關(guān)的骨損失、低重力相關(guān)的骨損失或與不能移動(dòng)相關(guān)的骨損失)、涉及低紅血細(xì)胞水平的疾病(例如，貧血或失血)、異位骨化(例如，由fop導(dǎo)致的異位骨化)、干燥綜合征(例如，與干燥綜合征相關(guān)的干眼)、dipg、mo、pco或心臟肥大和/或纖維化的受試者，或處于發(fā)展這些病況的受試者。診斷可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法或技術(shù)進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，待根據(jù)本公開進(jìn)行治療的受試者可能已經(jīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)測試，或者可能已經(jīng)在未經(jīng)檢查的情況下被鑒定為由于存在與所述疾病或病況相關(guān)的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素而處于風(fēng)險(xiǎn)中的受試者。

449、附圖描述

450、圖1a-1b是顯示用smad1熒光素酶報(bào)告子對(duì)c2c12細(xì)胞進(jìn)行的抗alk2?fab的bmp6抑制劑量響應(yīng)曲線的一系列圖。graphpad?prism中三參數(shù)和四參數(shù)曲線擬合的50％抑制值(ic50)顯示在每個(gè)圖的旁邊。圖1a是來自生成的前四種fab的劑量響應(yīng)曲線的圖。圖1b是來自從快速合并物成熟生成的五個(gè)第二輪fab的劑量響應(yīng)曲線的圖。

451、圖2是顯示用alk2抗體治療對(duì)irida的小鼠模型中的血紅蛋白水平的影響的圖。用alk2抗體治療預(yù)防與tmprss6缺陷相關(guān)的血紅蛋白減少(*＝p<0.05；**＝p<0.01)。

452、圖3a-3c是一系列圖，其顯示用alk2抗體治療對(duì)irida的小鼠模型中的血紅蛋白水平、鐵調(diào)素濃度和鐵水平的影響。用alk2抗體治療逆轉(zhuǎn)與tmprss6缺陷相關(guān)的血紅蛋白減少(*＝p<0.05；**＝p<0.01，圖3a)，與tmprss6缺陷相關(guān)的血清鐵調(diào)素增加(**＝p<0.01，圖3b)，以及與tmprss6缺陷相關(guān)的血清鐵減少(*＝p<0.05；**＝p<0.01)。

453、圖4是顯示用alk2抗體治療對(duì)骨質(zhì)疏松癥的小鼠模型中的骨礦物質(zhì)密度的影響的圖。用alk2抗體治療增加與睪丸切除術(shù)相關(guān)的骨礦物質(zhì)密度(減少骨損失)(*＝p<0.05；****＝p<0.0001)。

454、圖5顯示抗體1的氨基酸序列(seq?id?no:67)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。

455、圖6顯示抗體2的氨基酸序列(seq?id?no:68)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。

456、圖7顯示抗體3的氨基酸序列(seq?id?no:69)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。

457、圖8顯示抗體4的氨基酸序列(seq?id?no:70)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。

458、圖9顯示抗體5的氨基酸序列(seq?id?no:71)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。

459、圖10顯示抗體6的氨基酸序列(seq?id?no:72)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。

460、圖11顯示抗體7的氨基酸序列(seq?id?no:73)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。

461、圖12顯示抗體8的氨基酸序列(seq?id?no:74)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。

462、圖13顯示抗體9的氨基酸序列(seq?id?no:75)，其中突出顯示輕鏈和重鏈cdr1、cdr2和cdr3結(jié)構(gòu)域并提供氨基酸位置。還提供了可變輕鏈、恒定輕鏈、可變重鏈、ch1結(jié)構(gòu)域、ecori接頭、flag標(biāo)簽、標(biāo)簽接頭和六個(gè)氨基酸組氨酸標(biāo)簽的開始和結(jié)束氨基酸。