背景技術(shù)：
：：0、發(fā)明背景1、生長(zhǎng)抑素是廣泛分布的環(huán)狀多肽激素，其通過(guò)充當(dāng)生長(zhǎng)抑素受體亞型1-5(sst1-5)的激動(dòng)劑來(lái)發(fā)揮其生理功能。基于其氨基酸鏈長(zhǎng)度被稱為生長(zhǎng)抑素-14和生長(zhǎng)抑素-28的、生長(zhǎng)抑素的兩種生物學(xué)活性形式衍生自92個(gè)氨基酸的前體蛋白，并且示出不同的sst選擇性概況(selectivity?profile)。雖然生長(zhǎng)抑素-14對(duì)sst1-4具有較高的結(jié)合親和力，但生長(zhǎng)抑素-28對(duì)sst5具有更大的選擇性。下丘腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中生長(zhǎng)抑素產(chǎn)生的主要部位，并且垂體門靜脈系統(tǒng)(hypophyseal?portal?system)允許直接進(jìn)入垂體腺(pituitarygland)，在垂體腺中，sst1、sst2、sst3和sst5的表達(dá)已被證實(shí)。生長(zhǎng)抑素-14可以作用于包括促生長(zhǎng)激素細(xì)胞和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的不同的垂體細(xì)胞類型，并且調(diào)節(jié)諸如生長(zhǎng)激素(gh)和促腎上腺皮質(zhì)激素(acth)分別的激素的分泌。此外，生長(zhǎng)抑素還在諸如胃腸道和胰島的粘膜的外周區(qū)域中被合成，在那里生長(zhǎng)抑素可以以自分泌和/或旁分泌的方式調(diào)節(jié)局部激素的分泌。2、這五種sst亞型屬于g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)超家族，并且在1992年的獨(dú)立研究中被克隆為生長(zhǎng)抑素依賴性效應(yīng)的介導(dǎo)體(mediator)。sst2、sst2a和sst2b的兩個(gè)剪接變異體(splice?variant)已經(jīng)在包括皮層、海馬體(hippocampus)、紋狀體和下丘腦的鼠腦區(qū)域中被鑒定，并且編碼sst2b的轉(zhuǎn)錄物也已經(jīng)在從人類生長(zhǎng)激素腺瘤中分離的組織中被發(fā)現(xiàn)。sst5還存在于人類的若干表達(dá)同種型中，盡管有兩個(gè)或三個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(transmembranedomain)由于隱藏的剪接位點(diǎn)而被刪除，但這些表達(dá)同種型仍是功能性的。sst的表達(dá)已經(jīng)在多種組織中被證實(shí)與生長(zhǎng)抑素的功能活性一致。對(duì)小鼠中g(shù)pcr表達(dá)的解剖學(xué)描述(anatomical?profiling)強(qiáng)調(diào)了所有sst亞型在包括海馬體、下丘腦和垂體腺的多個(gè)腦區(qū)中的表達(dá)；然而，在外周，sst2看起來(lái)是主要表達(dá)的sst亞型。在健康人類組織中，sst關(guān)于所有亞型在腦中的表達(dá)和選定的亞型在外周器官中的表達(dá)類似地分布，諸如sst1-3在眼睛中，sst1在胃和腎中，sst1-3和sst5在胰腺中，以及sst5在垂體腺中。多項(xiàng)獨(dú)立研究還已經(jīng)確定了sst?mrna和蛋白在若干人類腫瘤中的表達(dá)，所述人類腫瘤包括垂體腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和結(jié)直腸癌。sst減弱激素分泌的能力為在治療上管理增強(qiáng)的腫瘤分泌活性提供了潛在的策略。此外，大量證據(jù)已經(jīng)強(qiáng)調(diào)，sst信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞還具有抗增殖作用。3、sst活性的主要分子機(jī)制是基于它們與g蛋白的gi亞型偶聯(lián)的能力，該偶聯(lián)對(duì)腺苷酸環(huán)化酶具有抑制作用并且從而導(dǎo)致對(duì)camp產(chǎn)生的抑制。此外，sst還具有影響離子通道信號(hào)傳導(dǎo)的能力；sst的激活與k+通道的激活和ca2+通道的抑制有關(guān)。由sst激動(dòng)劑觸發(fā)的這些信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(signalling?cascade)導(dǎo)致胞吐的抑制，這形成了它們對(duì)激素分泌的抑制作用的基礎(chǔ)。sst激活的另一種信號(hào)傳導(dǎo)輸出，特別是腫瘤細(xì)胞上存在的那些受體的信號(hào)傳導(dǎo)輸出，是對(duì)增殖的抑制，這主要是由與諸如shp-1和shp-2的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶的gi依賴性偶聯(lián)所介導(dǎo)的。多種sst已經(jīng)示出減弱生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)并且下調(diào)諸如生長(zhǎng)激素(gh)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(igf-1)的生長(zhǎng)因子的合成，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制血管生成(可能是通過(guò)阻斷一氧化氮合酶活性)，并且激活還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)的凋亡誘導(dǎo)通路，諸如na+/h+交換體的抑制。4、sst激動(dòng)劑在一系列垂體紊亂中具有治療潛力，因?yàn)榇嬖诖罅恐С謘st激動(dòng)劑可以有益于治療垂體腫瘤的假設(shè)的證據(jù)。sst表達(dá)已經(jīng)在垂體腫瘤中被證實(shí)，并且盡管特定sst亞型的上調(diào)和/或下調(diào)看起來(lái)是可變的并且取決于腫瘤亞型和個(gè)體患者，但在大多數(shù)情況下，sstr2和sstr5看起來(lái)是存在的。此外，sst激動(dòng)劑對(duì)健康的和癌性的垂體腺組織兩者(包括生長(zhǎng)激素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤)均具有抗分泌作用?？捎玫纳L(zhǎng)抑素類似物、第一代sst2選擇性激動(dòng)劑奧曲肽(octreotide)和蘭瑞肽(lanreotide)以及第二代多受體激動(dòng)劑帕瑞肽(pasireotide)在治療由垂體腺瘤(pituitary?adenomas)引起的多種紊亂中的效力(efficacy)已經(jīng)被證實(shí)。奧曲肽和蘭瑞肽的長(zhǎng)效釋放(lar)制劑已被成功用于治療肢端肥大癥(acromegaly)，肢端肥大癥的癥狀與垂體腺的gh分泌腺瘤有關(guān)。對(duì)44項(xiàng)臨床研究的薈萃分析(meta-analysis)表明，多達(dá)三分之二的患者在奧曲肽lar治療之后實(shí)現(xiàn)了生化控制，如通過(guò)循環(huán)gh和igf-1水平的標(biāo)準(zhǔn)化(normalisation)所定義的，并且在一半的病例中觀察到腫瘤收縮。對(duì)藥物治療不敏感的或被奧曲肽lar與多受體激動(dòng)劑帕瑞肽(帕瑞肽與奧曲肽相比對(duì)sst5、sst1和sst3具有顯著更高的親和力)控制不充分的肢端肥大癥患者的治療示出積極的結(jié)果，其中與奧曲肽相比具有改善的生化控制并且在對(duì)sst2選擇性激動(dòng)劑治療有抗性的患者中具有效力。5、生長(zhǎng)抑素類似物在治療以acth分泌過(guò)多為特征的庫(kù)興氏病(cushing’s?disease)中是有效的。根據(jù)sstr5在促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤上的主要表達(dá)，對(duì)庫(kù)興氏病患者的帕瑞肽治療在二期試驗(yàn)中導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平的顯著降低和腫瘤收縮。此外，對(duì)庫(kù)興氏病患者的帕瑞肽治療在三期試驗(yàn)中導(dǎo)致尿游離皮質(zhì)醇水平的顯著降低。這與諸如以下的疾病特異性體征和癥狀的顯著改善有關(guān)：血壓降低、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的降低，以及體重指數(shù)、體重和腰圍的降低。此外，帕瑞肽已被示出降低患有納爾遜氏綜合征的患者的血漿acth水平。6、所選擇的病例已經(jīng)報(bào)告了奧曲肽抑制來(lái)自垂體促甲狀腺瘤的促甲狀腺激素(tsh)分泌的能力。奧曲肽效力的程度看起來(lái)取決于sstr2相對(duì)于sstr5的表達(dá)水平。在若干臨床前研究中，sst激動(dòng)劑已經(jīng)示出對(duì)催乳素分泌型催乳素瘤的體外培養(yǎng)物的抗分泌作用，并且促性腺激素釋放型腺瘤的表達(dá)分析表明，靶向sst3而不是sst2的生長(zhǎng)抑素類似物可能比sst2選擇性激動(dòng)劑更有效。7、除了示出與激素分泌過(guò)多相關(guān)的臨床癥狀的垂體腺瘤之外，sst激動(dòng)劑在治療無(wú)功能垂體腺瘤(non-functioning?pituitary?adenomas)中也具有潛在的應(yīng)用。帕瑞肽的施用通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放降低了體外無(wú)功能腺瘤培養(yǎng)物的細(xì)胞活力，并且帕瑞肽lar正在二期研究中被評(píng)價(jià)，以評(píng)估其在治療患有臨床無(wú)功能垂體腺瘤的患者中的效力和安全性。8、因此，選擇性sst激動(dòng)劑具有治療與功能性垂體腺瘤和改變的垂體激素水平有關(guān)的紊亂的潛在效用，所述垂體激素水平諸如gh的水平和相關(guān)的過(guò)量的igf-1(包括但不限于肢端肥大癥以及i型或ii型糖尿病，尤其是其并發(fā)癥，例如血管病、糖尿病增生性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、腎病、神經(jīng)病和黎明現(xiàn)象，以及與胰島素或胰高血糖素釋放有關(guān)的其他代謝紊亂，例如病態(tài)肥胖癥、下丘腦性或高胰島素性肥胖癥(hyperinsulinemicobesity)的治療)，過(guò)多的acth和皮質(zhì)醇(包括但不限于庫(kù)興氏綜合征或庫(kù)興氏病及相關(guān)狀況例如納爾遜氏綜合征的治療)、過(guò)多催乳素相關(guān)的紊亂(包括但不限于高催乳素血癥的治療)、lh/fsh分泌型促性腺激素細(xì)胞垂體腺瘤、tsh分泌型促甲狀腺激素腺瘤(包括但不限于促甲狀腺素瘤及相關(guān)狀況例如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn))和臨床上無(wú)功能垂體腺瘤。9、sst激動(dòng)劑的抗分泌作用和抗增殖作用的治療益處還已經(jīng)在其他類型的癌癥中被證實(shí)，諸如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(net)，其由在廣泛的組織中存在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生并且以過(guò)多激素分泌為特征。在獨(dú)立研究中跨越不同組織來(lái)源的net的sst表達(dá)的評(píng)估表明，sstr2和sstr5是最廣泛表達(dá)的亞型，而sstr1、sstr3和sstr4看起來(lái)在特定組織中更有選擇性地表達(dá)(vitale等人，2018)。然而，可能的是，與胰腺腫瘤類似地，相應(yīng)的sst亞型的表達(dá)在個(gè)體之間將不同。用于net的一線療法是以完全切除為目標(biāo)的外科手術(shù)干預(yù)，然而，在獨(dú)立的臨床前研究和臨床研究中，sst激動(dòng)劑在不可切除的net的治療管理中已經(jīng)顯示出效力。采用第一代sst激動(dòng)劑蘭瑞肽和第二代sst激動(dòng)劑帕瑞肽的治療已經(jīng)示出減輕類癌綜合征(carcinoid?syndrome)的癥狀，所述類癌綜合征是由類癌瘤(carcinoid?tumour)引起的，所述類癌瘤是一種最常發(fā)生在胃腸道中的緩慢生長(zhǎng)的net。此外，帕瑞肽lar單獨(dú)治療或與依維莫司的組合治療示出抗腫瘤活性的證據(jù)，以及用于在甲狀腺髓樣癌和在肺及胸腺來(lái)源的類癌瘤的二期試驗(yàn)中改善無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free?survival)的潛力。除了net，帕瑞肽還在非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療中示出臨床益處，這在肝細(xì)胞癌的二期試驗(yàn)中導(dǎo)致45％的患者的疾病進(jìn)展受到限制，并且在胰腺癌的一期試驗(yàn)中使用與吉西他濱的組合治療獲得68％的疾病控制率。10、因此，單獨(dú)使用的或與其他治療劑組合使用的選擇性sst激動(dòng)劑具有治療腫瘤和相關(guān)紊亂的潛在效用，所述腫瘤和相關(guān)紊亂包括但不限于皮膚癌(例如轉(zhuǎn)移性黑素瘤和默克爾細(xì)胞癌(merkel?cell?carcinoma))、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，包括腺癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌(squamous?cell?cancer))、肝癌(例如肝細(xì)胞癌)、胰腺癌、胃腸癌、前列腺癌(包括對(duì)在選擇性胰腺切除術(shù)(elective?pancreatic?resection)之后的術(shù)后胰瘺發(fā)展(postoperative?pancreatic?fistula?development)的預(yù)防)、胸腺癌(例如胸腺瘤和胸腺癌)和腎上腺源性癌(cancer?of?adrenal?origin)；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；類癌瘤和相關(guān)類癌綜合征。11、大量證據(jù)表明，sst激動(dòng)劑在與葡萄糖穩(wěn)態(tài)的失調(diào)相關(guān)的狀況中將具有治療益處。sst的表達(dá)已經(jīng)在胰腺的內(nèi)分泌細(xì)胞中被證實(shí)，所述內(nèi)分泌細(xì)胞包括胰高血糖素分泌型α細(xì)胞、胰島素分泌型β細(xì)胞和生長(zhǎng)抑素分泌型δ細(xì)胞。sstr1、sstr3和sstr4的表達(dá)在人類胰腺的所有內(nèi)分泌細(xì)胞類型中被證實(shí)，而sstr2在α細(xì)胞和β細(xì)胞中更頻繁地被表達(dá)，并且sstr5主要在β細(xì)胞和δ細(xì)胞中表達(dá)。多項(xiàng)獨(dú)立的臨床前研究已經(jīng)表明，sst5或sst2是有助于胰島素分泌的抑制的主要sstr，并且實(shí)現(xiàn)胰島素的抑制和胰高血糖素分泌之間的最佳平衡的目標(biāo)分子機(jī)制未被完全了解。然而，臨床證據(jù)表明，sstr激動(dòng)劑在治療與升高的胰島素水平和/或降低的血糖水平相關(guān)的狀況中是有效的。12、奧曲肽和蘭瑞肽的lar已經(jīng)被成功地用于治療先天性高胰島素(congenitalhyperinsulinism)(chi)，尤其是在患者對(duì)二氮嗪(diazoxide)無(wú)響應(yīng)的情況下。泛選擇性sst激動(dòng)劑(pan-selective?sst?agonist)帕瑞肽目前也在chi的治療中被評(píng)估。這些制劑的長(zhǎng)效特性允許治療減少到每月一次注射，這也大大有助于改善生活質(zhì)量。sst激動(dòng)劑已經(jīng)示出治療潛力的、導(dǎo)致高胰島素性低血糖的另一種狀況是胃旁路術(shù)后低血糖癥(post-gastric?bypass?hypoglycaemia)，其可以由傾倒綜合征(dumping?syndrome)、胰島細(xì)胞增殖癥(nesidioblastosis)和/或胰島素瘤引起。在獨(dú)立的病例研究中，奧曲肽和帕瑞肽治療能夠控制低血糖。此外，在二期試驗(yàn)中，帕瑞肽能夠顯著降低傾倒綜合征中低血糖的發(fā)生率，傾倒綜合征是胃旁路術(shù)后低血糖癥的主要原因之一。13、因此，選擇性sst激動(dòng)劑具有治療與高胰島素性低血糖相關(guān)的紊亂的潛在效用，所述紊亂包括但不限于先天性高胰島素、胃旁路術(shù)后低血糖癥和可以導(dǎo)致低血糖的狀況，例如傾倒綜合征、胰島細(xì)胞增殖癥和胰島素瘤。14、生長(zhǎng)抑素還在視網(wǎng)膜中起重要作用，因?yàn)樗怯梢暰W(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵神經(jīng)保護(hù)因子之一，并且多種sst在視網(wǎng)膜中表達(dá)，其中sstr1和sstr2是最普遍的。生長(zhǎng)抑素作用的多種機(jī)制有助于其神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)，例如其抑制谷氨酸釋放(glutamate?release)的能力，谷氨酸釋放被認(rèn)為通過(guò)視網(wǎng)膜谷氨酸受體的過(guò)度興奮主要貢獻(xiàn)于神經(jīng)退化，并且被認(rèn)為減弱可以貢獻(xiàn)于缺血性損傷的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌。生長(zhǎng)抑素類似物在不同的眼部狀況中示出效力；經(jīng)過(guò)3年的奧曲肽治療能夠減少玻璃體出血，并且導(dǎo)致患有增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患者的視覺(jué)敏稅度的改善；臨床研究的薈萃分析證實(shí)，奧曲肽在治療不同階段的糖尿病性視網(wǎng)膜病變和甲狀腺眼病中示出效力；并且在用奧曲肽治療之后，在一些囊樣黃斑水腫的病例中視覺(jué)敏稅度得到改善。雖然帕瑞肽尚未在臨床環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試，以評(píng)估其在眼部相關(guān)紊亂中的效力，但臨床前研究已經(jīng)示出，帕瑞肽在視網(wǎng)膜病變中也具有神經(jīng)保護(hù)作用。15、因此，選擇性sst激動(dòng)劑具有治療將受益于神經(jīng)保護(hù)劑的眼部相關(guān)的紊亂的潛在效用，所述紊亂包括但不限于不同類型的糖尿病性視網(wǎng)膜病變(例如早期和增殖性)；黃斑水腫；和甲狀腺眼病。16、存在新的臨床前證據(jù)：sst激動(dòng)劑在治療多囊腎病(pkd)和在其他器官(最常見地，肝)中的pkd相關(guān)的囊腫發(fā)展中可以具有治療益處。由于camp在腎小管上皮細(xì)胞中增加的水平已經(jīng)與pkd進(jìn)程的加速有關(guān)，通過(guò)sst激動(dòng)劑激活gi依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路應(yīng)當(dāng)具有有益的作用。事實(shí)上，在pkd的大鼠模型中，采用奧曲肽和帕瑞肽的組合治療導(dǎo)致腎重量和腎囊腫面積的減少，而帕瑞肽治療與組蛋白去乙?；?抑制劑的組合在相同模型系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)了肝腎囊腫生長(zhǎng)的減少。還存在奧曲肽在治療多囊卵巢綜合征中是有益的證據(jù)。因此，選擇性sst激動(dòng)劑具有治療pkd和在其他器官中的相關(guān)囊腫發(fā)展的潛在效用，包括但不限于多囊肝病和多囊卵巢綜合征。17、臨床前證據(jù)和臨床證據(jù)表明，使用sst激動(dòng)劑的治療導(dǎo)致肝硬化的常見并發(fā)癥，門靜脈高血壓的降低。在肝硬化的大鼠模型中采用塞來(lái)昔布(celecoxib)和奧曲肽的組合治療通過(guò)抑制血管生成造成門靜脈高血壓的降低，并且在將奧曲肽lar治療與在患有門靜脈高血壓的患者中放置經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流器(transjugular?intrahepaticportosystemic?shunt)(tips)進(jìn)行比較的臨床研究中，奧曲肽的施用在降低肝壓力方面與tips放置是類似地有效的。因此，選擇性sst激動(dòng)劑具有治療門靜脈高血壓和可能由門靜脈高血壓引起的狀況(例如腹水)的潛在效用。18、sst激動(dòng)劑在胃腸紊亂的治療中可能具有治療潛力，因?yàn)樗鼈兙哂幸种莆杆岱置?、外分泌和?nèi)分泌的胰腺分泌以及胃腸肽分泌的能力。因此，選擇性sst激動(dòng)劑具有治療胃腸紊亂的潛在效用，包括但不限于治療消化性潰瘍、腸皮瘺和胰瘺、腸易激綜合征和腸激惹疾病(irritable?bowel?syndrome?and?disease)、水瀉綜合征(watery?diarrheasyndrome)、aids相關(guān)的腹瀉、化療引起的腹瀉、急性或慢性的胰腺炎和胃腸道出血。19、一些疼痛紊亂可以適合于用選擇性sst激動(dòng)劑進(jìn)行治療；奧曲肽已經(jīng)被成功地用于緩解癌癥患者的疼痛，對(duì)于癌癥患者，阿片類鎮(zhèn)痛劑不提供足夠的疼痛控制，并且用奧曲肽對(duì)叢集性頭痛的急性治療導(dǎo)致了與安慰劑相比顯著更好的疼痛緩解。因此，選擇性sst激動(dòng)劑在疼痛紊亂的治療中可以是有用的，所述疼痛紊亂包括但不限于頭痛疾患(headachedisorder)(例如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張型頭痛)、神經(jīng)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、灼痛、急性疼痛、燒傷疼痛、非典型面部疼痛、背痛、i型和ii型復(fù)合型局部疼痛綜合征(complexregional?pain?syndrome?i?and?ii)、化療后疼痛、中風(fēng)后疼痛、術(shù)后疼痛和與疼痛相關(guān)的其他狀況。20、本發(fā)明21、本發(fā)明提供了具有作為生長(zhǎng)抑制受體激動(dòng)劑的活性的化合物。更特別地，本發(fā)明提供了相對(duì)于包括2型生長(zhǎng)抑素受體(sst2)的其他生長(zhǎng)抑素受體亞型，對(duì)5型生長(zhǎng)抑素受體(sst5)表現(xiàn)出選擇性的化合物。22、因此，在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式(1)的化合物：23、24、或其鹽，其中：25、w是ch或n；26、x和y是ch2或o，其中x和y中的一個(gè)是ch2，并且x和y中的另一個(gè)是o；27、z是chr7、nr8或o；28、m是1或2；29、n是0至3；30、每個(gè)r1獨(dú)立地選自鹵素、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基，其中c1-c3烷基基團(tuán)和c1-c3烷氧基基團(tuán)任選地被至多6個(gè)氟原子取代；31、q是0至2；32、r2選自h和任選地被至多6個(gè)氟原子取代的c1-c3烷基；33、r3選自任選地被取代的c1-c6烷基、任選地被取代的c3-c6環(huán)烷基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基；34、r4是h或任選地被取代的c1-c3烷基，其中所述c1-c3烷基基團(tuán)任選地連接至r5以形成環(huán)；35、r5選自任選地被取代的c1-c6烷基、任選地被取代的芳基和任選地被取代的雜芳基，其中r5任選地連接至r4以形成環(huán)；36、r6選自任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的o-芳基或任選地被取代的o-雜芳基；37、r7選自h、任選地被取代的c1-c6烷基、conr10r11、oconr10r11、ocor10、ocoor10、coor10或or12；38、r8選自h、conr10r11或coor10；39、r10和r11獨(dú)立地選自h、任選地被取代的c1-c6烷基和任選地被取代的c2-c6烷基，其中c2-c6烷基基團(tuán)中的任何一個(gè)原子被選自n、o和s的雜原子替代，或者其中r10和r11被任選地連接以形成環(huán)；并且40、r12是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基。41、特定的化合物還包括式(1a)的化合物：42、43、或其鹽，其中w、x、y、z、m、n、q、r1、r2、r3、r4、r5和r6是根據(jù)上文所定義的。44、特定的化合物還包括式(1b)的化合物：45、46、或其鹽，其中w、z、m、q、r1和r3是根據(jù)上文所定義的。47、本文的化合物可以被用作5型生長(zhǎng)抑素受體(sst5)的激動(dòng)劑?；衔锟梢员挥糜谒幬锏闹圃臁；衔锘蛩幬锟梢员挥糜谥委煛㈩A(yù)防、改善、控制與生長(zhǎng)抑素受體相關(guān)的紊亂或降低該紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，所述紊亂包括庫(kù)興氏病、庫(kù)興氏綜合征、肢端肥大癥、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括類癌瘤)、促甲狀腺瘤、泌乳素瘤、無(wú)功能垂體腺瘤、納爾遜氏綜合征、先天性高胰島素、胃旁路術(shù)后低血糖癥、傾倒綜合征、高胰島素性肥胖癥、胰島素瘤、多囊腎病、多囊肝病、門靜脈高血壓、腹水、胰腺癌、胰瘺、急性或慢性胰腺炎、肝細(xì)胞癌、腸易激綜合征/腸激惹疾病、頭痛疾患(包括偏頭痛、叢集性頭痛、緊張型頭痛)、胰島細(xì)胞增殖癥、神經(jīng)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、灼痛、急性疼痛、燒傷疼痛(burn?pain)、非典型面部疼痛、背痛、i型和ii型復(fù)合性局部疼痛綜合征、化療后疼痛、中風(fēng)后疼痛、術(shù)后疼痛、i型糖尿病、ii型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、甲狀腺眼病、囊樣黃斑水腫、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、消化性潰瘍、腸皮瘺和胰瘺、水瀉綜合征、aids相關(guān)的腹瀉、化療引起的腹瀉和胃腸道出血。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12